核糖核苷酸还原酶抑制剂和使用方法
【专利摘要】本发明提供了通过与RRM2结合并且干扰RRM1/RRM2全酶活性来抑制核糖核苷酸还原酶(RR)的新型化合物以及合成这些新型化合物的方法。所述化合物可以用于抑制RR活性以及治疗与RRM2表达有关的各种病状，例如像某些癌症类型、线粒体疾病或变性疾病。
【专利说明】核糖核苷酸还原酶抑制剂和使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2012年2月I日提交的美国申请N0.13/364，263的权益，该美国申请的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
[0003]政府利益
[0004]本发明是在政府支持下在由美国国立卫生研究院(Nat1nal Institutes ofHealth)授予的拨款号CA127541下进行的。政府拥有本发明的某些权利。
[0005]发明背景
[0006]核糖核苷酸二磷酸还原酶(RR)是脱氧核糖核苷酸合成通路中的一种普遍存在于人类、细菌、酵母以及其它生物体中的受高度调节的酶(Jordan 1998)。RR负责使核糖核苷酸二磷酸重新转化成2’ -脱氧核糖核苷酸二磷酸，这一过程对于DNA合成和修复来说是必不可少的(Thelander 1986 ；Jordan 1998 ；Liu 2006)。RR直接牵涉到肿瘤生长、转移以及药物抗性(Yen 1994 ；Zhou 1995 ；Nocentini 1996 ；Fan 1998 ；Zhou 1998)。
[0007]转移性癌细胞的增殖需要过量的dNTP进行DNA合成。因此，RR活性的增强是必需的，这是因为它帮助提供供原发和转移性癌细胞中的DNA复制使用的额外dNTP。由于这种在DNA合成中的关键作用，因此RR代表了癌症疗法的一个重要的靶标。然而，在用于癌症治疗的RR抑制剂的研发方面几乎没有进展。当前处于临床使用中的三种RR抑制剂(羟基脲、3-氨基吡啶-2 -甲醛缩氨基硫脲(3-AP)以及GTI2040)各自具有显著的缺点。因此，在本领域中需要用于靶向和治疗基于RR的癌症的更有效的组合物和方法。
[0008]发明概述
[0009]在某些实施方案中，提供了一组新型化合物，包括C0H4、C0H20和C0H29以及其各种化学衍生物。还提供了包含这些化合物的组合物和药物制剂。
[0010]在某些实施方案中，提供了用于抑制细胞中的RR活性的方法，所述方法是通过使所述细胞与本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括C0H4、C0H20和 / 或 C0H29。
[0011]在某些实施方案中，提供了用于抑制表达RRM2的细胞生长或增殖的方法，所述方法是通过使所述细胞与治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括C0H4、C0H20和/或C0H29。
[0012]在某些实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物来实现的，所述化合物包括C0H4、C0H20和/或C0H29。在某些实施方案中，所述癌症可以特征在于RRM2过表达，并且在某些实施方案中，所述癌症可以对使用羟基脲进行的治疗具有抗性。
[0013]在某些实施方案中，提供了用于抑制表达RRM2的干细胞增殖的方法，所述方法是通过使所述干细胞与治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括C0H4、C0H20和/或C0H29。
[0014]在某些实施方案中，提供了一种具有下式的化合物:
【权利要求】
1.一种合成具有以下结构的化合物的方法:
所述方法包括以下步骤: (a)使藜芦醚转化成1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮； (b)使1-(3，4- 二甲氧基苯基)-2-苯基乙酮转化成4- (3，4- 二甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-胺； (c)使4-(3，4- 二甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-胺转化成N- (4- (3，4- 二甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-基)-3，4- 二甲氧基苯甲酰胺；以及(d)使N-(4- (3，4- 二甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-基)-3，4- 二甲氧基苯甲酰胺转化成
2.如权利要求1所述的方法，其中经由以下途径进行合成:
3.一种具有下式的化合物:
其中， R是取代或未取代的芳基， RpRyRyRpRpR6以及R7独立地是氢、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的烷基；以及 R8、R9、R1(i以及R11独立地是羟基保护基，其中R8和R9任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基，并且Rltl和R11任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中 R是未取代的芳基， H R3、R4、R5、R6以及R7独立地是氢、未取代的芳基或未取代的烷基。
5.如权利要求3或4中任一项所述的化合物，其中R8和R9任选地连接在一起形成缩醛保护基并且Rltl和R11任选地连接在一起形成缩醛保护基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述缩醛是二苯亚甲基缩醛。
7.如权利要求3至6中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式:
8.如权利要求3、4或7中任一项所述的化合物，其中R8、R9>R10以及R11是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代的甲娃烷基。
9.如权利要求3、4或7中任一项所述的化合物，其中R8、R9>R10以及R11独立地是活化亚乙基保护基、苯甲基醚保护基、基于硅的碳酸酯保护基或环状缩醛保护基。
10.如权利要求3、4、7或8中任一项所述的化合物，其中: R8、R9、R1(I以及R11是甲基苯甲基、对甲氧苯甲基、烯丙基、三苯甲基、对甲氧基苯基、四氢批喃基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、2_甲氧基-2-丙氧基、2，2, 2- 二氣乙氧基甲基、2_甲氧基乙氧基甲基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基硫甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲娃烷基、二异丙基甲娃烷基、二苯甲娃烷基、叔丁基二甲基甲娃烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、
η是O或1 ; R12是氢、-OH、-OR16或取代或未取代的烷基，其中R16是取代或未取代的烷基； R13、R14以及R15是取代或未取代的烷基。
11.一种组合物,所述组合物包含如权利要求3至10中任一项所述的化合物和甲苯、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
12.—种组合物，所述组合物包含如权利要求3至11中任一项所述的化合物和羟基脱保护剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述醇脱保护剂是三溴化硼、芳基甲醚、四丁基氟化铵、氢气/Pd/C、Zn/酸或氨。
14.一种合成具有以下结构的化合物的方法:
所述方法包括使羟基脱保护剂与具有下式的化合物接触:
其中， R是取代或未取代的芳基，RpRyRyRpRpR6以及R7独立地是氢、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的烷基；以及 R8、R9、R1(i以及R11独立地是羟基保护基，其中R8和R9任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基，并且Rltl和R11任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述脱保护剂是三溴化硼、芳基甲醚、四丁基氟化铵、氢气/Pd/C、Zn/酸或氨。
【文档编号】A61K31/426GK104136423SQ201380010582
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年2月1日 优先权日:2012年2月1日
【发明者】D·霍内, C·林肯 申请人:希望之城