专利名称：抗病毒药物替诺福韦酯中间体氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法
技术领域：
本发明属于抗病毒化学药物领域，具体涉及一种抗乙肝和HIV病毒药物替诺福韦酯的中间体的制备方法。
背景技术：
替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐)，化学名为(R) - [ [2- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯富马酸盐，是美国Gilead kiences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂， 是一可口服的开环核苷酸单膦酸酯的前药，结构式如下
权利要求
1.抗病毒药物替诺福韦酯侧链氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)在(T35°C环境温度和催化剂存在的条件下，将甲酸甲酯和氯气发生反应，得到氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物；所述催化剂和甲酸甲酯的投料摩尔比为0.00广0.05 1 ；所述催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰；2)于5(T110°C温度条件下和催化剂存在的条件下，将氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物与氯气发生反应，减压精馏出产品，得到氯甲酸氯甲酯；所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物总量与催化剂的摩尔比为1 0.00广0.05;所述的催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰；3)在-2(Γ100 温度下，于溶剂中，将氯甲酸氯甲酯在有机碱或缚酸剂的作用下与异丙醇反应，过滤，再经洗涤、干燥、减压精馏得到氯甲基异丙基碳酸酯；所述氯甲酸氯甲酯和有机碱的投料摩尔比为1 广3;所述有机碱或缚酸剂结构为R1R2R3I吡啶或其衍生物、咪唑或其衍生物、或者含有咪唑基团、吡啶基团或R1I^2N-基团的聚合物中的至少任意一种，其中R1,R2，R3为相同或不相同的 CrCS饱和烃基或芳香基团；所述的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、C1 C9饱和烷烃或RCOOCH(CH3)2结构的酯，其中R为CfC12饱和烃基或芳香基团以及其相关卤代衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中所述催化剂为偶氮二异丁腈；所述温度范围为25 35°C ；所述催化剂和甲酸甲酯的投料摩尔比为0.001-0. 05 1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述催化剂为偶氮二异丁腈；所述温度范围为6(T10(TC ；所述氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯的混合物总量与催化剂的投料摩尔比为1 0. 001-0. 05。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所述温度为-1(T50 °C之间；所述溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷或RC00CH(CH3)2结构的酯的至少任意一种；所述氯甲酸氯甲酯和碱的投料摩尔比为1 广1.5。
全文摘要
抗病毒药物替诺福韦酯中间体氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法，属于抗病毒化学药物领域，本发明从原料甲酸甲酯出发，“一锅法”合成氯甲酸氯甲酯，再经酯化反应制备氯甲基异丙基碳酸酯，该合成工艺操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，非常适合工业化生产。
文档编号C07C69/96GK102399149SQ20111026296
公开日2012年4月4日 申请日期2011年9月7日 优先权日2011年9月7日
发明者张众笑, 张才山, 张扬, 李明成, 李辉宁, 魏开举 申请人:扬州三友合成化工有限公司