吉西他滨衍生物的组合物及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吉西他滨衍生物的组合物及用途，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，是一种抗肿瘤化合物。1996年美 国FDA批准了美国礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准 作为治疗非小细胞肺癌药。现代研宄表明盐酸吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类 抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替 代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。吉西他滨的结 构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，所述组合物包括如通式（I)所示的吉 西他滨衍生物或其药学上可接受的盐：
其中 R1为乙基、甲基、丙基或环丙基； 馬为卤素； 馬为C ^C8的烷基或式（II)化合物取代基：
2. 根据权利要求1所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，所述式（II)化合物 中， X为S或O ; R1选自氣、沉、卤素、烷基、烷氧基、條基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； R2选自氢、氘、卤素、CN、-(CR 8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C( =Y)R5、-(CR8R9) mNR7S (O) 2R5、-(CR8R9) mOR5、-(CR8R9) mS (O) 2R5、-(CR8R9) mS (O) 2NR5R6、-C (OR5) R6R8、-C ( = Y) R5、-C ( = Y) OR5、-C ( = Y) NR5R6、-C ( = Y) NR7OR5、-C ( = 0) NR7S (0) 2R5、-C ( = 0) NR7 (CR8R9) mNR5R6、-NR 7C( = Y)R6、-NR7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5'-NR 7S (O)2NR5R6'-SR5 基、C2_2Q杂环基、C 6_2Q芳基或C^ci杂芳基； (R3) k表示其所在吗啉环上的氢被〇至k个R3取代，各个R3相同或彼此不同，各自独立 地选自氢U素、Cp6烷基，或任意两个R 3通过单键、C H亚烷基或被一个或多个杂原子 取代的Cp6亚烷基连接在一起，所述杂原子为0、N或S ; A 为 N 或 CR4a; D 为 N 或 CR4b; E为N或CR4d;G为N或CR %A、D、E和G不同时为N ;R4、R4a、R4b、1?4<1和R 46各自独立 地为氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR 5、-SR5、-C(O) R5、-NR5C (O)R6、-N (C(0) R6)2、-NR5C (O)NR5R6、-NR7S(O)2R' -C ( = 0) OR5或-C ( = 0) NR 5R6， 或者R4或R4d，与R46,以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元 或6元杂环，此5元或6元杂环的环原子中至少有两个选自0、N、或S的杂原子，此5元 或6元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；R5、R5、R6、R7和R7各自独立地为氢、CH2 烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_12碳环基、C2_2Q杂环基、C6_2Q芳基或C 杂芳基，或R5、R6以 及与它们所连接的氮一起形成可任选地被选自下列的一个或多个基团取代的杂环：氧 代、-(CH2)m0R7、-NK7R7、-CF3、卤素、-S02R7、-C( = 0)R7、-NR7C( =Y)R7、-NR7S(0)2R7、-C(= Y)NR7R7、Ch2烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_12碳环基、A2C2_2。杂环基、C6_2。芳基和CH。杂芳 基；R8为氣、沉、1?素、-CN、羟基、烷氧基、环烷氧基、Ci_12烷基、C2_12條基、C2_12炔基、C3_12 环烷基、C6_12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；（CR8R9)m表示0~m个（CR8R9)相 连，其中各个R8以及各个R9相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷 氧基、Cp12烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_12环烷基、C6_12芳基、3-12元杂环烷基或5-12 元杂芳基；或R8、R9、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的(：3_12碳 环或C2_2(l杂环；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂芳 基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(= Y)R5、-C( =Y)OR5、-C( =Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C( =Y) R5、-Nk7C( =Y)OR6、-NR7C( =Y)NR5R6、- (CR8R9)mNR7S02R5、=NR7、OR5、-OC( =Y)R5、-OC(= Y)OR5、OC( =Y)NR5R6、-OS(O)2 (OR5)、-OP( =Y) (OR5) (OR6)、-OP(OR5) (OR6)、-SR5、-S(O) R5、-S(0) 2R5、-S(0) 2NR5R6、-S(0) (OR5)、-S(0)2 (OR5)、-SC( =Y)R5、-SC( =Y) 0R5、SC( =Y) NR5R6、Ch2烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_12碳环基、C2_2。杂环基、C6_2。芳基或Ci_2。杂芳基； Y为 0、S、或NR7; m和k独立地为0、1、2、3、4、5或6。
3. 根据权利要求2所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R1为烷基时，所述 的烷基为Cp6烷基，当R1为烷基时，所述的C^烷基为Ci_3烷基，当R4、R4a、R4b、俨和R46各 自独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I;和/或，当R4、R4a、R4b、R4t^PR46各自独立 地为烷基时，所述的烷基为(：1_ 6烷基；和/或，当1?4、1^、1^、1?4<1和1?46各自独立地为烷氧基 时，所述的烷氧基为Cp6烷氧基。
4. 根据权利要求3所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R5、R5'、R6、R7和R7' 各自独立地为Cp12烷基时，所述的Ci_12烷基为C^烷基；当R5、R5'、R6、R7和R7'各自独立地 为Cp6烷基或C6_2(|芳基时，所述的CH烷基为CH烷基，所述的C6_2(|芳基为C6_1(|芳基；当R5、 俨、1?6、1?7和1?7'各自独立地为(： 1_4烷基或(：6_1(|芳基时，所述的(：1_ 4烷基为叔丁基或甲基，所述 的C6_1(l芳基为苯基；当R5、R5'、R6、R7和R7'各自独立地为烷基时，所述的烷基的取代基为羟 基；当R5、R5'、R6、R7和R7'各自独立地为烷基时，所述的烷基为（S) -a-羟乙基，（R) -a-羟 乙基，羟甲基或者a-羟基异丙基；当R2SCi_12烷基时，所述的Cw2烷基为CH烷基，当R2 为Cp6烷基时，所述的Ci_6烷基为Ci_3烷基。
5. 根据权利要求4所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R2为C:_12烷 基时，所述的(^_12烷基的取代基为C2_2(|杂环基或-NR7C( =Y)R5,当妒为Ci_12烷基，所述 的(^_12烷基的取代基为C2_2(|杂环基时，所述C2_2(|杂环基被选自下列的一个或多个基团 取代：卤素、-CN、-CF3、-N02、氧代、R5、-C( =Y)R5、-C( =Y)0R5、-C( =Y)NR5R6、-(CR8R9) nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C( =Y)R5、-NR7C( =Y)OR6、-NR7C( =Y)NR5R6、-(CR8R9) mNR7S02R5、=NR7、OR5、-OC( =Y)R5、-OC( =Y)OR5、-OC( =Y)NR5R6、-OS(O) 2 (OR5)、-OP(=Y) (OR5) (OR6)、-OP(OR5) (OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O) 2R5、-S(O) 2NR5R6、-S(O) (OR5)、-S(O) 2 (OR5)、-SC( =Y)R5、-SC( =Y)OR5、-SC( =Y)NR5R6、Ch2烷基、C2_8烯基、C2_8 炔基、(：3_12碳环基、C2_2(l杂环基、C6_2(l芳基或CHtl杂芳基。
6. 根据权利要求5所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当1?2为CH2烷基，所 述的(^_12烷基的取代基为C2_2(|杂环基，所述C2_2(|杂环基被Ci_12烷基取代时，所述的C^烧 基为CV6烷基，当R2为Ci_12烷基，所述的C。。烷基的取代基为C2_2(|杂环基，所述C2_2(|杂环 基被Cp6烷基取代时，所述的CH烷基为CH烷基，当R2为CH2烷基，所述的C:_12烷基的取 代基为C2_2(l杂环基，所述C2_2(!杂环基被CK2;)^基取代时，该CK2;)^基被羟基取代。
7. 根据权利要求6所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R2为Ci_12烷基， 所述的(^_12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2_2(|杂环基被Ci_12烷基取代时，该C:_12烷 基被羟基取代后形成羟乙基或a-羟基异丙基，当妒为Ci_12烷基，所述的Ci_12烷基的取代 基为C2_2(l杂环基时，所述的C2_2(|杂环基为C2_8饱和杂环基，其中杂原子为N、0或S;和/或， 当R2为C2_2Q杂环基时，所述C2_2Q杂环基被C( =Y)OR5取代，其中杂原子为N、0或S，当R2 为(^_12烷基，所述的C。。烷基的取代基为C2_2(!杂环基时，所述的C2_2(!杂环基为C4_5饱和杂 环基；所述1?3为(: 4-(:6的烷基，1?3为正戊基或异戊基。
8. 根据权利要求1所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，吉西他滨衍生物药 学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲酸盐或柠檬酸 盐。
9. 一种根据权利要求1至8任意一项所述的吉西他滨衍生物的组合物在制备治疗胃癌 或鼻咽癌的药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了一种吉西他滨衍生物的组合物，该组合物包括通式(I)所示的吉西他滨衍生物：其中R1为乙基、甲基、丙基或环丙基；R2为卤素；R3为C1-C8的烷基或式(II)化合物取代基：本发明还提供一种吉西他滨衍生物的组合物的用途，该组合物稳定性好，疗效高，且毒性低，可有效的配合化疗，提高治疗效果。
【IPC分类】A61P11-02, A61P35-00, A61P1-00, C12R1-32, A61K31-7068, C12P19-26
【公开号】CN104706651
【申请号】CN201510078242
【发明人】毛凯
【申请人】新昌县大成生物科技有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年2月13日