环烷烃衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供疼痛治疗和/或预防药物或者钠通道相关疾病治疗和/或预防药物。本发明提供下式(I)表示的化合物或其可药用盐:Ar1和Ar2:杂芳基或芳基；R1、R2和R3:氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或者C3-C7环烷基或者氰基；R4和R5:氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者C1-C6烷氧基；n:1-3的整数；和所述杂芳基或者所述芳基任选具有一个或者两个独立选自如下的基团：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基和二-C1-C3烷基氨基，并且当所述杂芳基或者所述芳基具有两个这样的基团时，这两个基团彼此或者不同。[式1]
【专利说明】环烷烃衍生物
[0001]发明背景。
发明领域
[0002]本发明涉及用作药物，特别是具有止痛作用的新的环烷烃衍生物，其可药用盐或其水合物。本发明进一步涉及一种用于通过施用本发明新的环烷烃衍生物治疗和/或预防疼痛的方法。本发明还涉及用于治疗和/或预防钠通道相关疾病危象的所述化合物、其可药用盐或其水合物。此外，本发明涉及一种用于通过施用本发明新的环烷烃衍生物治疗和/或预防钠通道相关疾病的方法。
[0003]相关领域的描述
各种疼痛，包括急性疼痛，例如炎性疼痛和伤害性疼痛；慢性顽固性疼痛例如神经性疼痛，肌原性疼痛和纤维肌痛；和可能源于心理性因素的幻肢痛已称为病理性疼痛。由于在许多病例中疼痛显著地降低了病患的生活质量，因此由疼痛造成的社会损失是不可估量的。
[0004]当前，非留体镇痛药、非麻醉性镇痛药，麻醉性镇痛药，抗癫痫药物和抗抑郁药物被用作疼痛的治疗药物。虽然已经建立了治疗大多数炎性疼痛和伤害性疼痛的方法，但是治疗非留体抗炎药无效并且对麻醉性镇痛药具有抗性的慢性疼痛例如神经性疼痛只有有限的有效治疗药。
[0005]普瑞巴林(Pregabalin)等目前常用作神经性疼痛的治疗药，但是据报道根据疼痛糖尿病性神经病患者的自评，普瑞巴林治疗有效率大约50%(非专利文献I)，因此，不能说总是达到患者对治疗满意。
[0006]电压门控型钠通道(Navs)是离子通道，每一种离子通道均包含具有四个结构域的α亚单位和辅助性β亚单位，目前已经报道了至少九个亚型，这些亚型分别具有不同的表达分布和生理作用从而调节生物学功能。
[0007]钠通道是神经系统活动的关键，药物例如局麻药利多卡因、抗心律失常的美西律和抗癫痫的carmazepine为已知的钠通道抑制剂。然而,这些药物对Nav各亚型具有低的选择性。如表1所示，由于这些不同亚型的钠通道在肌肉、心肌细胞、和中枢神经系统表达，因此当这些药物全身给药时产生副作用问题。
[0008][表 I]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用盐: [式I]
其中 Ar1和Ar2各自独立表示杂芳基或芳基、 R1 > R2和R3各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基或氰基， R4和R5各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基，和η代表1到3的整数，和 其中所述杂芳基或者所述芳基任选具有一个或两个独立选自如下的取代基:卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基和二 -C1-C3烷基氨基，并且当所述杂芳基或者所述芳基具有两个这样的基团时，这两个基团彼此相同或者不同并且本发明进一步涉及下述。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中在式(I)中， Ar1和Ar2各自独立表示杂芳基， R\R2和R3各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或者C3-C7环烷基， R4和R5各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基， 并且所述杂芳基上的取代基是一个或者两个选自如下的基团:卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C3烷基氨基和二 -C1-C3烷基氣基。
3.根据权利要求1或者2的化合物或其可药用盐，其中所述杂芳基是5-或者6-元含氮芳族杂环基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物或其可药用盐，其中Ar1是任选具有取代基的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基或者咪唑基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其中Ar1是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基或者咪唑基，任选具有一个或者两个选自如下的基团作为取代基:氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物或其可药用盐，其中Ar2是任选具有取代基的噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基或者异噻唑基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物或其可药用盐，其中Ar2是任选具有氯原子、氟原子或者甲基作为取代基的噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基或者异噻唑基。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐，其中R1、!?2和R3各自独立表示氢原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基或者氰基。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物或其可药用盐，其中R4和R5各自独立表示氢原子、氟原子或者甲基。
10.根据权利要求1化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是 .. 2，5-二氟-4-{[(IS'210-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，5-二氟-4_{[(1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-Ν_(1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺； 3-氯-4_{[(1S*，2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； .2，5-二氟-4-{[(IS'210-2-(1-甲基-1H-批唑 _5_ 基)环己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4_{[(1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，5_ 二氟-4-{[(lS，2R)-2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，5-二氟-4_{[(1S*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}_2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，3-二氟-4-{[(IS'2R*)-2-(1-甲基-1H-批唑 _5_ 基)环己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(IS'2R*)-5，5-二氟-2-(1-甲基-1H-批唑_5_ 基)环己基]氧基}_2，5_ 二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[(1S*，210-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-4_{[(1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-3-甲基-4-{[(IS' 2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)环己基]氧基}_N_ (嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*，210-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}_2_氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*, 2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*，210-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}_2_氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，6-二氟-4-{[(15*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(IS, 2R)-5，5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}_2，5_ 二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS,2R) -2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} _2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[(15，21?)-2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)环己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-4_{[(1S，2R) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4- {[ (1S*，2R*) -5，5- 二氟-2- (1H-吡唑 _4_ 基)环己基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[ (1S*，2R*) -4，4- 二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[ (1S*，2R*) -5 ，5- 二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-甲基-4- {[ (1S*，2R*) -2- (1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[ (1S*，2R*) -2- (1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS,2R) -5, 5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}_2_ 氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-甲基-4_{[(1S，2R)-2_(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[ (IS, 2R) -2- (1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-4- {[ (IS*，2R*) -5，5- 二氟-2- (1H-吡唑-4-基)环己基]氧基} -2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或 2，6-二氟-4-{[(15，2R)-2_(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
11.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是 2-氟-4- {[ (1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2，5-二氟-4_{[(1S*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*，2R*)-2-(l-乙基-1H-吡唑 _5_ 基)环戊基]氧基}_2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(15*，2辟)-5，5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2，5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4_{[(1S*，2R*)-2-(l-甲基-1H-吡唑_5_基)环己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2，6-二氟-4-{[(15*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(15，2幻-5，5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基} _2，5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS,2R) -2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} _2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[(15，21?)-2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)环己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-4_{[(1S，2R) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[ (1S*，2R*) -5，5- 二氟-2- (1H-吡唑 _4_ 基)环己基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-甲基-4- {[ (1S*，2R*) -2- (1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[ (1S*，2R*) -2- (1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(lS, 2R) -5, 5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}_2_ 氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-甲基-4_{[(1S，2R)-2_(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或 2，6-二氟-4-{[(15，2R)-2_(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是 2-氟-4- {[ (1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*，2R*)-2-(l-乙基-1H-吡唑_5_ 基)环戊基]氧基}_2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4_{[(1S*，2R*)-2-(l-甲基-1H-吡唑_5_基)环己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2，6-二氟-4-{[(15*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS,2R) -2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基} _2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[(15，21?)-2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)环己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-4_{[(1S，2R) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-{[ (1S*，2R*) -5，5- 二氟-2- (1H-吡唑 _4_ 基)环己基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 4-{[(lS, 2R) -5, 5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}_2_ 氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或 .2，6-二氟-4-{[(15，2R)-2_(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
13.药物组合物，包含权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
14.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防疼痛。
15.根据权利要求13药物组合物，用于治疗和/或预防选自如下的疾病或者症状:急性疼痛；慢性疼痛；由于软组织或者外周组织受伤引起的疼痛；疱疹后神经痛；中枢性疼痛；神经性疼痛；偏头痛；与骨关节炎或风湿性关节炎有关的疼痛；擦伤；与扭伤或创伤有关的疼痛；脊椎痛；脊髓或脑干受伤引起的疼痛；下腰痛；坐骨神经痛；牙痛；肌筋膜痛综合征；外阴切开术疼痛；痛风性疼痛；心脏疼痛；肌肉疼痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛；腹痛；痛经；产前阵痛或者与子宫内膜异位有关的疼痛；驱体痛；与神经或神经根损伤相关的疼痛；与截肢相关的疼痛；三叉神经痛；与神经瘤或脉管炎相关的疼痛；由糖尿病性神经病引起的疼痛或者糖尿病外周神经性疼痛；化疗引起的神经性疼痛；非典型三叉神经痛；神经性下腰痛；三叉神经痛；枕神经痛；髓节或肋间神经痛；与111￥相关的神经痛；与八105相关的神经痛；痛觉过敏；热灼伤疼痛；原发性疼痛；由化疗引起的疼痛；枕神经痛；心因性疼痛；与胆石相关的疼痛；与癌症相关的神经痛或非神经痛；幻肢痛；功能性腹部疼痛；头痛；急性或慢性紧张性头痛；窦性头痛；丛集性头痛；颞下颂关节痛；上颂骨窦性疼痛；由僵直性脊椎关节炎引起的疼痛；手术后疼痛；疤痕疼痛；慢性非神经性疼痛；纤维肌痛；肌萎缩性侧索硬化；癫痫(尤其是部分癫痫、成人癫痫部分发作和癫痫患者的部分发作)；和广泛性焦虑症和不宁腿综合征。
16.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛。
17.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防钠通道相关疾病。
18.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐用于制备药物组合物的用途。
19.根据权利要求18的用途，其中的药物组合物是用于治疗和/或预防疼痛的药物组合物。
20.根据权利要求18的用途，其中的药物组合物是用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛的药物组合物。
21.根据权利要求18的用途，其中的药物组合物是用于治疗和/或预防钠通道相关疾病的药物组合物。
22.施用于哺乳动物用于治疗和/或预防疼痛的制剂，包含药理学有效剂量的根据权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐。
23.根据权利要求22的制剂，其中所述疼痛是由糖尿病性神经病引起的疼痛。
24.根据权利要求23的制剂，其中所述哺乳动物是人类。
25.钠通道抑制剂，包含药理学有效剂量的根据权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐。
26.根据权利要求25的钠通道抑制剂，其中所述钠通道抑制剂用于施用于哺乳动物。
27.根据权利要求26的钠通道抑制剂，其中所述哺乳动物是人类。
28.一种用于治疗和/或预防疼痛的方法，包含施用根据权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐。
29.一种用于治疗和/或预防选自下述疾病或者症状的方法，包含施用根据权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐: 急性疼痛；慢性疼痛；由于软组织或者外周组织受伤引起的疼痛；疱疹后神经痛；中枢性疼痛；神经性疼痛；偏头痛；与骨关节炎或风湿性关节炎有关的疼痛；擦伤；与扭伤或创伤有关的疼痛；脊椎痛；脊髓或脑干受伤引起的疼痛；下腰痛；坐骨神经痛；牙痛；肌筋膜痛综合征；外阴切开术疼痛；痛风性疼痛；心脏疼痛；肌肉疼痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛；腹痛；痛经；产前阵痛或者与子宫内膜异位有关的疼痛；驱体痛；与神经或神经根损伤相关的疼痛；与截肢相关的疼痛；三叉神经痛；与神经瘤或脉管炎相关的疼痛；由糖尿病性神经病引起的疼痛或者糖尿病外周神经性疼痛；化疗引起的神经性疼痛；非典型三叉神经痛；神经性下腰痛；三叉神经痛；枕神经痛；髓节或肋间神经痛；与HIV相关的神经痛；与AIDS相关的神经痛；痛觉过敏；热灼伤疼痛；原发性疼痛；由化疗引起的疼痛；枕神经痛；心因性疼痛；与胆石相关的疼痛；与癌症相关的神经痛或非神经痛；幻肢痛；功能性腹部疼痛；头痛；急性或慢性紧张性头痛；窦性头痛；丛集性头痛；颞下颂关节痛；上颂骨窦性疼痛；由僵直性脊椎关节炎引起的疼痛；手术后疼痛；疤痕疼痛；慢性非神经性疼痛；纤维肌痛；肌萎缩性侧索硬化；癫痫(尤其是部分癫痫、成人癫痫部分发作和癫痫患者的部分发作)；和广泛性焦虑症和不宁腿综合征。
30.一种用于治 疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛的方法，包括施用根据权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐。
31.一种用于治疗和/或预防钠通道相关疾病的方法，包括施用根据权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐。
【文档编号】A61P25/06GK104185629SQ201380017715
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2012年2月9日
【发明者】筱塚刚, 小林宏行, 铃木沙也加, 田中教介, 木本裕子, 土门友纪 申请人:第一三共株式会社