用于施用高浓度一氧化碳的方法

用于施用高浓度一氧化碳的方法
【专利摘要】公开了用于施用包含高浓度(尤其是大于2000ppm的浓度)一氧化氮的治疗气体的方法。可以例如小于每秒166微克一氧化氮的一定给药速率施加治疗气体。还公开了用于将包含一氧化氮的治疗气体施用至患者的方法，其中从便携式装置施用一氧化氮药剂，所述便携式装置包括输送系统和小型气缸。还描述了用于间歇性施用一氧化氮脉冲的方法。
【专利说明】用于施用高浓度一氧化碳的方法

【技术领域】
[0001] 本发明的实施方式大体上涉及用于一氧化氮输送的方法和装置的领域。

【背景技术】
[0002] -氧化氮（NO)是在吸入后起作用以扩张肺中血管并降低肺部高血压的气体。因 此，将一氧化氮作为吸入性呼吸气体中的治疗气体提供给具有肺部高血压的患者。
[0003]目前的一氧化氮输送方法一般要求向患者输送低浓度的一氧化氮，因为高NO输 送浓度与各种毒性反应相关联。因此，结果是，一氧化氮输送系统要求使用具有低NO浓度 的气缸，或者如果使用高浓度气缸，要求在施用至患者之前稀释N0。如果使用具有低NO浓 度的气缸，那么气缸需要具有较大容量以容纳足量的N0,使得无需频繁更换气缸。此类大气 缸降低了一氧化氮输送系统的可携带性而且使其不那么适合家用。
[0004] 因此，需要提供使便于家用的便携式一氧化氮输送系统成为可能的替代一氧化氮 输送方法。


【发明内容】

[0005] 本发明的一个方面提供用于将一氧化氮输送至患者的方法，所述方法包含以大 于2000ppm的输送浓度施用一氧化氮药剂。可以例如小于每秒200微克一氧化氮（μg NO/sec)的一定给药速率施用一氧化氮药剂。在各种实施方式中，给药速率可小于或等于 200μgN0/sec>175ugN0/sec>166ugN0/sec>150ugN0/sec>125ugN0/sec>100ug N0/sec>95ugN0/sec>90ugN0/sec>85ugN0/sec>83ugN0/sec>80ugN0/sec>75ug N0/sec、70ygN0/sec、65ygN0/sec、60ygN0/sec、55ygNO/sec或 50μgN0/sec。
[0006] 根据这个方面的一或多个实施方式，在吸气期间施用一氧化氮药剂。
[0007] 在某些实施方式中，一氧化氮作为〃脉冲〃或〃丸剂〃施用。其它实施方式的条 件是连续施用一氧化氮。
[0008] -些实施方式的条件是每η次呼吸施用一次一氧化氮，其中η大于或等于1。根据 一或多个实施方式，η为1以使得每次呼吸都施用药剂。在其它实施方式中，η大于1以使 得间歇性施用药剂。间歇性施用也可包括随机地或当待在给定呼吸中施用的药剂少于可由 一氧化氮输送装置输送的阈值量时跳过呼吸。
[0009] 在一或多个实施方式中，输送浓度在2000ppm至20000ppm的范围内。在一些实施 方式中，输送浓度在2200ppm至5000ppm的范围内。
[0010] 根据一或多个实施方式，齐Ll量在0· 001mg/kg/hr至4. 5mg/kg/hr的范围内。
[0011] 在一或多个实施方式中，一氧化氮以未稀释的形式施用，以使得输送浓度与储存 浓度相同。
[0012] 一氧化氮施用可为本文中描述的各种疾病（例如，肺部高血压）治疗的一部分。在 一些实施方式中，肺部高血压是肺动脉高血压（PAH)或与慢性阻塞性肺部疾病（COPD)相关 联。
[0013] 本发明的另一方面涉及一种用于将包含一氧化氮的治疗气体施用至患者的方法， 所述方法包含从装置施用一氧化氮药剂，所述装置包含输送系统和气缸，所述气缸的一氧 化氮浓度大于2000ppm，其中以未稀释的形式从气缸施用一氧化氮。
[0014] 在这个方面的一或多个实施方式中，每η次呼吸施用一次一氧化氮，其中η大于或 等于1。在一些实施方式中，η为1以使得每次呼吸都施用药剂。在其它实施方式中，η大 于1以使得间歇性施用药剂。
[0015] 在某些实施方式中，药剂的输送浓度在约2000ppm至约IOOOOppm的范围内。在一 些实施方式中，输送浓度在2200ppm至5000ppm的范围内。在特定实施方式中，输送浓度在 4600ppm至5000ppm的范围内。
[0016] 供应一氧化氮的气缸可为〃小型气缸"。在一或多个实施方式中，气缸具有0.OlL 至IL范围内的容量。根据一些实施方式，气缸容量在0. 05L至0. 5L的范围内。
[0017] 根据这个方面的一或多个实施方式，剂量在0· 001mg/kg/hr至4. 5mg/kg/hr的范 围内。
[0018] 本发明的另一方面关于一种用于在一氧化氮施用期间降低患者鼻部刺激的方法。 在各种实施方式中，一氧化氮给药速率不会超过一定速率以降低鼻部刺激的发生率。给药 速率可为本文中描述的任何给药速率，例如小于或等于200ygN0/sec、166ygN0/sec、 100μgNO/sec或 83μgN0/sec。
[0019] 本发明的又一方面提供一种用于治疗肺部高血压的方法，所述方法包含将包含一 氧化氮药剂的治疗气体从一装置施用至患者，所述装置包含输送系统和气缸，其中所述药 剂具有大于2000ppm的输送浓度。在一或多个实施方式中，每η次呼吸施用一次一氧化氮， 其中η大于或等于1。
[0020] 在这个方面的一些实施方式中，齐Ll量在0· 001mg/kg/hr至4. 5mg/kg/hr的范围内。
[0021] 根据一或多个实施方式，一氧化氮以未稀释的形式施用，以使得输送浓度与储存 浓度相同。
[0022] 以上内容已相当概括地概述本发明的某些特征和技术优势。所属领域的技术人员 应了解，公开的特定实施方式可易于用作在本发明的范围内修改或设计其它结构或工艺的 基础。所属领域的技术人员也应认识到，此类等效构造不能脱离所附权利要求书中阐述的 本发明的精神和范围。

【专利附图】

【附图说明】
[0023] 为了可详细地理解本发明的上述特征，可通过参考实施方式来作出上文简要地概 括的本发明的更特定描述，所述实施方式中的一些实施方式在附图中加以图示。然而，应注 意，附图仅图示本发明的典型实施方式且因此不应被视为限制本发明的范围，因为本发明 可准许其它同等有效的实施方式。
[0024] 图1图示可根据本发明的一或多个实施方式使用的一氧化氮输送系统。

【具体实施方式】
[0025] 通常从气缸供应一氧化氮（NO)，所述气缸的载气（例如，氮气）中含有高达约 IOOOppmN0。本发明的实施方式使用载气中的N0,NO具有2000ppm或更多（例如，高达 5000ppm或甚至30000ppm)的浓度，其中来自气源的气体的容量以使用恒定浓度、脉冲或其 它将NO输送至患者的方法输送NO药剂，并且以ppnumL/呼吸、mg/呼吸、mg/kg/小时或任 何其它药剂测量方式测量所述体积。载气可为氮气。本发明的实施方式还包括连续NO输 送。
[0026] 另外，已意外发现NO的鼻部耐受度与输送的NO的浓度无关，但与剂量和给药速率 相关。在本申请案之前，高浓度的一氧化氮被视为是有毒的，尤其是浓度高于IOOOppm的一 氧化氮。职业安全与卫生管理局（OSHA)已认识到一氧化氮的潜在毒性并已设立25ppm的 容许暴露极限（PEL)。然而，本发明出乎意料地描述一种安全施用浓度高于2000ppm的一氧 化氮的方法。当NO给药速率小于或等于约166μgΝΟ/sec时尤其如此。
[0027] 在描述本发明的若干示范性实施方式之前，应理解本发明不受限于以下描述中阐 述的构造或工艺步骤的细节。本发明能够实现其它实施方式并能够以各种方式实践或实 施。
[0028] 如本文中所使用，〃气缸浓度〃指代治疗气体源（通常为气体储存气缸）中一氧 化氮的浓度。气缸浓度通常以百万分率（ppm)表示,其中气缸中的剩余气体包含载气（例 如，氮气）。
[0029] 〃输送浓度〃指代即将输送至患者之前（即，进入呼吸面罩、离开鼻导管等）输送 管中一氧化氮的浓度。输送浓度并非一定指代肺泡（即，肺脏）浓度，因为输送浓度可能在 患者的气管或肺脏中被稀释。〃肺泡浓度〃指代肺泡或肺脏中一氧化氮的浓度。
[0030] 根据某些实施方式，由于通过患者输送管的患者端进入的其它气体的存在，包含 一氧化氮的治疗气体可在患者输送管中经受稀释。
[0031] 在一些实施方式中，〃气缸出口浓度〃定义为紧接着离开气体储存气缸并进入患 者输送管之后，但在患者输送管中发生任何稀释之前治疗气体中一氧化氮的浓度。在其它 实施方式中，"阀门出口浓度〃定义为紧接着离开控制阀之后，但在患者输送管中发生任何 稀释之前治疗气体中一氧化氮的浓度。
[0032] 本发明的一个方面涉及用于将一氧化氮输送至患者的方法，所述方法包含施用具 有大于2000ppm的输送浓度的一氧化氮药剂。在某些实施方式中，输送浓度在2000ppm至 30000ppm的范围内。根据一或多个实施方式，输送浓度在2000ppm至5000ppm的范围内。 在其它实施方式中，输送浓度大于2200ppm。一些实施方式的条件是输送浓度在2200ppm至 IOOOOppm的范围内。在某些实施方式中，输送浓度在2200ppm至5000ppm的范围内。在特 定实施方式中，输送浓度在2200ppm至2600ppm的范围内。在另一实施方式中，输送浓度在 4000ppm至6000ppm的范围内。根据另一实施方式，输送浓度在4600ppm至5000ppm的范围 内。在一些实施方式中，输送浓度为约2440ppm或约4880ppm。
[0033] 根据一或多个实施方式，气缸出口浓度大于2000ppm。在某些实施方式中，气缸出 口浓度在2000ppm至30000ppm的范围内。根据一或多个实施方式，气缸出口浓度在2000ppm 至5000ppm的范围内。在其它实施方式中，气缸出口浓度大于2200ppm。一些实施方式的条 件是气缸出口浓度在2200ppm至IOOOOppm的范围内。在某些实施方式中，气缸出口浓度在 2200ppm至5000ppm的范围内。在一特定实施方式中，气缸出口浓度在2200ppm至2600ppm 的范围内。在另一实施方式中，气缸出口浓度在4000ppm至6000ppm的范围内。根据另一 实施方式，气缸出口浓度在4600ppm至5000ppm的范围内。在一些实施方式中，气缸出口浓 度为约2440ppm或约4880ppm。
[0034] 在一或多个实施方式中，一氧化氮药剂具有大于2000ppm的阀门出口浓度。在某 些实施方式中，阀门出口浓度在2000ppm至30000ppm的范围内。根据一或多个实施方式， 阀门出口浓度在2000ppm至5000ppm的范围内。在其它实施方式中，阀门出口浓度大于 2200ppm。一些实施方式的条件是阀门出口浓度在2200ppm至IOOOOppm的范围内。在某些 实施方式中，阀门出口浓度在2200ppm至5000ppm的范围内。在一特定实施方式中，阀门出 口浓度在2200ppm至2600ppm的范围内。在另一实施方式中，阀门出口浓度在4000ppm至 6000ppm的范围内。根据另一实施方式，阀门出口浓度在4600ppm至5000ppm的范围内。在 一些实施方式中，阀门出口浓度为约2440ppm或约4880ppm。
[0035] 本文中描述的任何方法可限制一氧化氮的给药速率以帮助减少不良反应（例如， 鼻部刺激）。如将在以下实例中更详细的说明，意外地发现鼻部耐受度取决于给药速率，而 非一氧化氮浓度。因此，利用特定给药速率可增加一氧化氮施用的安全性。在各种实施方式 中，一氧化氮给药速率可小于或等于以下速率中的任何一个：200ygN0/sec、175ygNO/ sec>166ugN0/sec>150ugN0/sec>125ugN0/sec>100ugN0/sec>95ugN0/sec>90ug N0/sec>85ugN0/sec>83ugN0/sec>80ugN0/sec>75ugN0/sec>70ugN0/sec>65ug N0/sec、60μgN0/sec、55μgNO/sec或50μgN0/sec。一氧化氮给药速率与治疗气体中 一氧化氮的浓度和治疗气体的流量成比例。例如，以2L/min流动具有800ppm的一氧化氮 浓度的治疗气体将提供33μgNO/sec的给药速率。较高一氧化氮浓度将要求治疗气体流 量低于鼻部刺激的阈值。如果输送至患者的一氧化氮浓度大于2000ppm，那么治疗气体流量 需要小于lL/min以提供小于166μgNO/sec的给药速率。因此，在一些实施方式中，输送 至患者的治疗气体的流量小于或等于以下值：2L/min、l. 5L/min、l. 25L/min、lL/min、0. 9L/ min、0.8L/min、0.7L/min、0. 6L/min、0. 5L/min、0. 45L/min、0. 4L/min、0. 35L/min、0. 3L/ min、0. 25L/min、0. 2L/min、0. 15L/min、0.lL/min或 0· 05L/min。在一特定实施方式中，输送 浓度为约4880ppm且给药速率为小于或等于约0. 4L/min。在另一特定实施方式中，输送浓 度为约2440ppm且给药速率为小于或等于约0· 8L/min。
[0036] 输送至患者的一氧化氮的量将取决于很多因素。例如，可开不同剂量的一氧化氮 处方给在各种条件下接受一氧化氮治疗的患者。已报告用于治疗肺动脉高血压（PAH)、慢性 阻塞性肺部疾病（COPD)、慢性血栓栓塞性肺高血压（CTE)、特发性肺纤维化（IPF)或肺部高 血压（PH)或将一氧化氮用作抗菌剂的剂量可在0. 〇〇lmg/kg/hr至4. 5mg/kg/hr的范围内。 因此，在某些实施方式中，一氧化氮的剂量在0. 〇〇lmg/kg/hr至4. 5mg/kg/hr的范围内。在 其它实施方式中，一氧化氮的剂量在〇. 〇〇lmg/kg/hr至0. 5mg/kg/hr的范围内。
[0037] 而且，一氧化氮的剂量可取决于患者的理想体重。理想体重与患者的肺脏大小相 关且将通常以患者的重量和性别为根据。因此，具有不同肺脏大小的患者可被施用不同量 的一氧化氮（以mg/kg/hr或mg/kg/呼吸为单位）。
[0038] 根据一或多个实施方式，仅在患者呼吸循环的一部分期间输送一氧化氮。在所述 实施方式中，以脉冲取代含一氧化氮气体的连续流输送一氧化氮。"脉冲"（也被称为〃丸 剂"或"栓剂"或"针剂"）指代气体的单次突然脉动或发射。可在患者呼吸循环的各个 部分期间施用所述脉冲。在某些实施方式中，在吸气的前半部分期间施用脉冲。
[0039] 在其它实施方式中，一氧化氮被连续地输送至患者。
[0040] 图1图示用于实施一氧化氮施用方法的某些实施方式的示范性一氧化氮输送系 统100。气体储存气缸103含有包含一氧化氮的治疗气体，其中气缸浓度大于2000ppm。气 体储存气缸103与患者输送管113液体连通，患者输送管113将治疗气体从气体储存气缸 103载送到患者呼吸面罩111。控制阀105通过患者输送管113调节治疗气体的流量。中 央处理单元（CPU) 107与控制阀105连通，且CPU107发送并接收来自控制阀105的信号以 打开和关闭控制阀105。为输送治疗气体脉冲，CPU107打开控制阀105以允许治疗气体通 过患者输送管113流至患者呼吸面罩111。控制阀105仅打开某一时间段，且时间段的长 度将决定治疗气体脉冲的量。例如，当控制阀105打开较长时间段时，脉冲中治疗气体的量 增加。在某些实施方式中，一个脉冲与下一个脉冲的脉冲大小可不尽相同，以使得即使在给 定的时间间隔期间患者的呼吸频率可能变化，在所述间隔内施用的治疗气体的总量是恒定 的。
[0041] 可在每次呼吸施用或可间歇性地施用包含一氧化氮的气体的脉冲。因此，根据一 或多个实施方式，每η次呼吸施用一次一氧化氮，其中η大于或等于1。在一些实施方式中， η为1，因此每次呼吸将脉冲施用至患者一次。根据其它实施方式，η大于1，因此提供药剂 的间歇性施用。例如，当η为2时，每隔一次呼吸施用药剂。当施用为间歇性的时，η不一 定为整数，因此允许许多可能的给药方案。例如，当η为1. 5时，每3次呼吸施用2次药剂。
[0042]CPU107可与用户输入装置115连通。所述用户输入装置115可接收来自用户的 所需设置，例如以mg/kg/hr或mg/kg/呼吸为单位的患者处方、患者年龄、身高、性别、体重 等等。
[0043]CPU107也可与流量传感器（未图示）连通，所述流量传感器可通过控制阀105测 量治疗气体的流量。CPU107可与存储器117耦接且可能为容易获得的存储器（例如，随机 存取存储器（RAM)、只读存储器（ROM)、快闪存储器、光盘、软盘、硬盘或任何其他形式的本 地或远程存储）中的一或多个。支持电路（未图示）可与CPU107耦接以用常规方式支持 CPU107。这些电路包括高速缓存、电源、时钟电路、输入/输出电路、子系统等等。
[0044] 存储器117可储存用于计算气体脉冲的所需容量的一组机器可执行指令及脉冲 方案以获得特定的患者处方。例如，如果已知患者的呼吸频率和气缸浓度，那么CPU107可 计算每次呼吸或每组呼吸需要施用多少容量的治疗气体以提供所需用量的一氧化氮。存储 器117也可记载每次脉冲期间控制阀105打开的时间，以使得此后的计算可考虑之前已施 用多少一氧化氮。
[0045] 当仅在患者的呼吸循环的一部分期间输送气体脉冲时，系统进一步包含患者触发 传感器（未图示）。患者触发传感器可为任何适合的压力传感器。当患者在吸入期间吸气 时，患者输送管113中产生较小的负压。患者触发传感器检测所述压降并提供患者开始吸 气的信号至CPU107。CPU107然后可发送信号至控制阀105以使得可打开控制阀105以 输送治疗气体脉冲。
[0046] 相似地，当患者呼气时，患者输送管113中存在正压，且患者触发传感器可检测正 压并提供指示呼气开始的信号至CPU107。因此，当使用患者触发传感器时，除患者呼吸频 率之外，系统还可确定吸气与呼气时间。
[0047] 由于治疗气体的脉冲含有高浓度的一氧化氮，脉冲可具有相对较小容量的治疗气 体且还具有与具有较低一氧化氮浓度的较高容量脉冲相同的一氧化氮量。因此，在某些实 施方式中，一氧化氮药剂为小容量脉冲。
[0048] 根据一或多个实施方式，脉量在0.OOlmL至20mL的范围内。脉量可高达80mL。示 范性脉量包括约 〇5ml、约 0·ImU约 0· 15mL、约 0· 2mL、约 0· 25mL、约 0· 3mL、约 0· 35mL、约 0. 4mL、约 0. 45mL、约 0. 5mL、约 0. 55mL、约 0. 6mL、约 0. 65mL、约 0. 7mL、约 0. 75mL、约 0. 8mL、 约 0. 85mL、约 0. 9mL、约 0. 95mL及约lmL。
[0049] 某些实施方式的条件是一氧化氮在施用至患者之前未经稀释。如图1中图示，治 疗气体可在输送之前不稀释的情况下输送至患者呼吸面罩111。因此，在点109处测量的输 送浓度与气体储存气缸103中的气缸浓度相同或相似或实质上相似。提及输送浓度与气缸 浓度为相同浓度意味着没有使用惰性气体来稀释储存浓度，且输送浓度处于与储存浓度相 同的数量级。
[0050] 施用高浓度一氧化氮允许使用较小气体储存气缸103作为一氧化氮源。例如，对 于处方为〇· 〇29mg/kg/hr至0· 114mg/kg/hr的70kg的患者来说，将一般仅需每24小时至 96小时更换一次具有约4880ppm-氧化氮且具有约0. 16L容量的气缸。相反地，同一患者 将需要每4小时至16小时更换一次具有约800pm浓度的0.16L气缸。
[0051] 因此，本发明的另一方面关于从便携式装置施用一氧化氮药剂，所述装置包含输 送系统和小型气缸。如本文中所使用，〃小型气缸〃为具有与用于输送一氧化氮的典型气 缸相比更小的容量和/或更轻的重量的气体储存气缸。在某些实施方式中，小型气缸为具 有小于2L或小于IL的容量的储存气缸。在其它实施方式中，小型气缸具有小于0. 5L的容 量。根据其它实施方式，小型气缸具有小于〇. 2L的容量。
[0052] 根据一或多个实施方式，小型气缸具有0.OlL至IL范围内的容量。在某些实施方 式中，小型气缸具有〇. 05L至0. 5L范围内的容量。在其它实施方式中，小型气缸具有0.IL 至0. 3L范围内的容量。在一特定实施方式中，小型气缸具有0. 15L至0. 2L范围内的容量。
[0053] 在一或多个实施方式中，小型气缸中一氧化氮的浓度大于2000ppm。在某些实施方 式中，小型气缸浓度在2000ppm至IOOOOppm的范围内。根据一或多个实施方式，小型气缸 浓度在2000ppm至5000ppm的范围内。在其他实施方式中，小型气缸浓度大于2200ppm。一 些实施方式的条件是小型气缸浓度在2200ppm至IOOOOppm的范围内。其它实施方式的条 件是小型气缸浓度在2000ppm至5000ppm的范围内。在一特定实施方式中，小型气缸浓度 在2200ppm至2600ppm的范围内。在另一实施方式中，小型气缸浓度在4000ppm至6000ppm 的范围内。在一特定实施方式中，小型气缸浓度在4600ppm至5000ppm的范围内。
[0054] 具有小型气缸的便携式装置也可用于提供治疗气体脉冲。因此，根据一或多个实 施方式，便携式装置每η次呼吸施用一次一氧化氮，其中η大于或等于1。在一些实施方式 中，η为1，因此每次呼吸将脉冲施用至患者一次。根据其它实施方式，η大于1，因此提供药 剂的间歇性施用。
[0055] 本发明的另一方面提供一种用于治疗肺部高血压的方法，所述方法包含施用治疗 气体，所述治疗气体包含具有大于2000ppm的输送浓度的一氧化氮药剂。治疗气体可从便 携式装置施用至患者，所述装置包含输送系统和小型气缸。由于具有上述用于输送一氧化 氮的方法，用于治疗肺部高血压的治疗气体的输送浓度、气缸出口浓度、阀门出口浓度或气 缸浓度可在任何指定范围内。
[0056] 为治疗肺部高血压，每η次呼吸施用一次一氧化氮，其中η大于或等于1。在某些 实施方式中，η为1。在其它实施方式中，η大于1，因此提供间歇性给药。使用治疗气体的 脉冲施用比连续施用更有效地治疗一些病情。例如，慢性阻塞性肺部疾病（COPD)使用脉冲 施用而得到更有效地治疗，而一氧化氮的连续施用实际上可能恶化coro的症状。
[0057] 用于治疗肺部高血压的一氧化氮的剂量可在0· 001mg/kg/hr至4.5mg/kg/hr的范 围内。如上文所述，已报告用于治疗肺动脉高血压（PAH)、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)^g 性血栓栓塞性肺高血压（CTE)、特发性肺纤维化（IPF)或肺部高血压（PH)或将一氧化氮用 作抗菌剂的剂量可在〇. 〇〇lmg/kg/hr至4.5mg/kg/hr的范围内。因此，在某些实施方式中， 一氧化氮的剂量在〇. 〇〇lmg/kg/hr至4.5mg/kg/hr的范围内。在其它实施方式中，一氧化 氮的剂量在〇. 〇〇lmg/kg/hr至0. 5mg/kg/hr的范围内。在某些实施方式中，用于治疗肺部 高血压的小型气缸具有小于IL的容量。在其它实施方式中，小型气缸具有小于0. 5L的容 量。根据其它实施方式，小型气缸具有小于〇. 2L的容量。
[0058] 根据一或多个实施方式，小型气缸具有0.OlL至IL范围内的容量。在某些实施方 式中，小型气缸具有〇. 05L至0. 5L范围内的容量。在其它实施方式中，小型气缸具有0.IL 至0. 3L范围内的容量。在一特定实施方式中，小型气缸具有0. 15L至0. 2L范围内的容量。
[0059] 在用于治疗肺部高血压的方法的一或多个实施方式中，在施用至患者之前，治疗 气体未经稀释。在所述实施方式中，输送浓度与气缸浓度相同或相似。
[0060] 实例
[0061]实例1 : 一氧化氮给药的鼻部耐受度
[0062] 对健康的受试者完成关于一氧化氮脉量的多次给药、单盲、无效剂对照的耐受性 研究。研究目的为确定通过脉冲系统输送的吸入一氧化氮的安全给药极限，其中气缸浓 度为100ppm、400ppm和800ppm，气体容量在4mL/呼吸至60mL/呼吸范围内且给药速率在 17ygNO/sec至166ygNO/sec范围内。研究的又一目的为确定包括不良反应（AE)、生命 体征和实验室参数的安全性概况。
[0063] 方法：
[0064] 以随机单盲方式将六个受试者分配为一队列（5个使用NO、1个使用无效剂）。所 有受试者接受72小时的连续吸入。如表1中所展示，评估总共22个队列，其中，NO剂量的 范围在100ppm、400ppm或800ppm的输送浓度和矩阵设计中变化的容量（每次呼吸4mL至 60mL)下为125nmol/呼吸至1500nmol/呼吸。评估生命体征和安全性实验室。在72小时 内在所选时间点收集用于确定静脉血中高铁血红蛋白（MetHb)的血液样本。
[0065] 表1:小组分配矩阵
[0066]

【权利要求】
1. 一种用于治疗肺部高血压的包含一氧化氮（NO)的气体，其中将以大于或等于 2000ppm NO的输送浓度与小于或等于约每秒166 ii g NO的输送速率输送所述气体。
2. 如权利要求1所述的气体，其中所述输送浓度在2000ppm至20000ppm的范围内。 3?如权利要求1或2所述的气体，其中所述输送浓度在2200ppm至5000ppm的范围内。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的气体，其中将以0. OOlmg NO/kg/hr至4. 5mg NO/ kg/hr的剂量输送所述气体。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的气体，其中将在每次呼吸时输送所述气体。
6. 如权利要求1至4中任一项所述的气体，其中将间歇性地输送所述气体。
7. 如权利要求1到6中任一项所述的气体，其中所述气体是未稀释形式的，以使得所述 输送浓度与储存浓度相同。
8. 如权利要求1到7中任一项所述的气体，其中所述输送速率小于或等于约每秒 100 U g NO。
9. 如权利要求1到8中任一项所述的气体，其中所述输送速率小于或等于约每秒83 y g NO。
10. 用于治疗肺动脉高血压（PAH)的如权利要求1至9中任一项所述的气体。
11. 用于治疗与慢性阻塞性肺部疾病（C0PD)相关联的肺部高血压的如权利要求1至9 中任一项所述的气体。
12. 如权利要求1至11中任一项所述的气体，其中由包含控制阀的一氧化氮输送装置 输送所述气体，所述控制阀将输送速率维持为小于或等于约每秒166 yg NO。
13. -种用于以小于或等于约每秒166 y g NO的输送速率输送如权利要求1至12中任 一项所述气体的一氧化氮输送装置。
【文档编号】A61P11/00GK104411317SQ201380019833
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年3月15日
【发明者】布拉姆·戈尔茨坦, 道格拉斯·斯图尔特·格林 申请人:Ino治疗有限责任公司