治疗赛多孢子菌属感染的方法
【专利摘要】本发明提供一种治疗动物中的赛多孢子菌属(Scedosporium spp.)感染的方法，所述方法包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用到被感染的动物的步骤。
【专利说明】治疗赛多孢子菌属感染的方法
[0001] 优先权要求
[0002] 本申请要求于2012年5月30日提交的澳大利亚临时专利申请第2012902243号 的优先权，其公开内容通过引用被包括在本文中。 发明领域
[0003] 本发明涉及一种治疗动物、特别地人类中的赛多孢子菌属（Scedosporium spp.) 感染的方法。方法包括使用某些取代的硝基苯乙烯化合物。
[0004] 发明背景
[0005] 赛多孢子菌（Scedosporium)属由两种医学上重要的物种组成：尖端赛 多孢子菌（Scedosporium apiospermum)(以及其有性型或性状态波氏假阿利什菌 (Pseudallescheria boydii))和多育赛多抱子菌（Scedosporium prolificans)(原名 膨胀赛多孢子菌（S. inflatum))。尖端赛多孢子菌（S. apsiopermum)/波氏假阿利什菌 (P. boydii)和多育赛多孢子菌是存在于土壤、污水、以及污染水中的普遍存在的丝状真菌。 赛多孢子菌病代表由赛多孢子菌属试剂引起的广谱的临床疾病。这些真菌可以是先前损坏 的肺支气管树（如在旧的肺结核病例、囊胞性纤维症、或任何病原学的支气管扩张肺中）的 入侵者（colonizer)。由这些有机体引起的感染可以被局部化、延伸到周围组织中（深度延 伸）、或散播（血源性地）到远隔器官。由这些真菌引起的疾病的范围是广泛的，这在从呼 吸道的短暂入侵到异常气道的腐生损害、过敏性支气管肺反应、侵入性局部疾病、以及偶而 散播性疾病的范围中。这些感染包括：皮肤以及软组织感染，伴随着延伸到肌腱、韧带、以及 骨（足分支菌病）；脓毒性关节炎；骨髓炎；淋巴皮肤综合症；肺炎；心内膜炎；腹膜炎；脑 膜脑炎；脑膜炎；脑脓肿；腮腺炎；甲状腺脓肿；耳真菌病；窦炎；角膜炎；脉络膜视网膜炎； 以及眼内炎。疾病的散播形式最常见于免疫低下的患者；然而，甚至在具有免疫能力的个人 中，已经报道过散播性疾病的病例。
[0006] 赛多孢子菌属渐增地被认为是免疫低下的患者中有抗性的威胁生命的感染的原 因。赛多孢子菌属还引起广谱的状况，包括足分支菌病、腐生损害以及气道的侵入、窦肺感 染、肺外局部化感染、以及散播性感染。侵入性赛多孢子菌感染还与在接近溺死的事故之后 的中枢神经感染有关。最常见的感染位点是肺、鼻窦、骨、关节、眼、以及脑。尖端赛多孢子 菌和多育赛多孢子菌是此属中两种主要的医学上重要的物种。波氏假阿利什菌，即尖端赛 多孢子菌（S. apiospermum)的有性型通过闭囊壳的存在被确认。分子分类学的最近的进展 已经推进对赛多孢子菌（Scedosporium)属的理解并且已经证明比迄今为止确认的更广泛 的范围的物种。对赛多孢子菌属的发病学的研宄和对赛多孢子菌属的免疫应答的研宄强调 先天的宿主防御在保护以免受这些有机体中的重要性。由患者和动物中的尖端赛多孢子菌 和波氏假阿利什菌引起的感染可以对抗真菌的三唑应答。相比之下，由多育赛多孢子菌引 起的感染很少对单独的医学疗法应答。对于由多育赛多孢子菌引起的感染，手术和免疫抑 制的逆转可能是唯一有效的治疗选择。
[0007] WO 02/102789公开对某个范围的微生物具有抗微生物活性的大量的取代的硝基 苯乙烯化合物，其公开内容通过引用并入本文。现在，本发明人已经惊人地发现这些取代的 硝基苯乙烯化合物中的某些对赛多孢子菌属具有优良的活性。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明提供治疗动物中的赛多孢子菌属感染的方法，所述方法包括将有效量的式 I的化合物或其药学上可接受的盐施用到被感染的动物的步骤。
【权利要求】
1. 本发明提供一种治疗动物中的赛多孢子菌属（Scedosporium spp.)感染的方法，所 述方法包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用到被感染的动物的步骤，
其中 X和Y是相同的或不同的，并且各自是选自由〇、N、以及S组成的组的杂原子； ^是双键或单键，这取决于所述杂原子X和Y ; 札到R5是相同的或不同的并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代 烯基、齒代炔基、齒代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、齒代烷氧基、齒代烯氧 基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨 基、^烧基氣基、條基氣基、块基氣基、芳基氣基、^芳基氣基、节基氣基、^节基氣基、醜基、 烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰胺基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基次磺酰氧 基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、齒代杂环基、烷基次磺酰基、芳基次磺酰基、烷氧羰基、芳 氧幾基、疏基、烧基硫代、芳基硫代、醜基硫代或含憐化合物；并且 1?6和R 7是相同的或不同的，并且选自氛、烧基、條基、块基、芳基、齒素、齒代烧基、齒代 烯基、齒代炔基、齒代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、齒代烷氧基、齒代烯氧 基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨 基、^烧基氣基、條基氣基、块基氣基、芳基氣基、^芳基氣基、节基氣基、^节基氣基、醜基、 烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰胺基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基次磺酰氧 基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、齒代杂环基、烷基次磺酰基、芳基次磺酰基、烷氧羰基、芳 氧羰基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、酰基硫代或含磷化合物，或当存在双键时&和R 7中的一 个不存在。
2. 如权利要求1所述的方法，其中X和Y两者皆是0。
3. 如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R JP R 2是相同的或不同的并且选自 氢、轻基、卤素或任选取代的Cp6烧基。
4. 如权利要求1到3中任一项所述的方法，其中R 3到R5是相同的或不同的并且选自 氛、轻基、齒素、硝基、Cp6烧氧基或任选取代的C i_6烧基。
5. 如权利要求1到4中任一项所述的方法，其中X、Y、^、R6以及R 7如权利要求1中所 定义；&和R 2是相同的或不同的并且选自氢、羟基、Cl、Br、以及C η烷基；并且R 3到R 5是 相同的或不同的并且选自氢、羟基、Cl、Br、硝基、CV4烷氧基或C η烷基。
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是3,4-亚甲二氧基-β-甲基-β-硝基 苯乙烯。
7. 如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是3，4_亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯。
8. 如权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述化合物与选自由以下组成的组的 至少一种其他活性物组合施用：两性霉素 Β、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、特比萘 芬以及其他烯丙胺类、灰黄霉素、苯甲酸、环吡酮、5-氟胞嘧啶、十一烯酸、结晶紫、托萘酯、 制霉菌素、克霉唑以及其他咪唑类、阿莫罗芬、以及卡泊芬净以及其他棘白菌素类。
9. 如权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述动物是人类。
10. 如权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述感染由多育赛多孢子菌 (S.prolificans)或尖端赛多抱子菌（S.apiospermum)引起。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述感染由多育赛多孢子菌引起。
【文档编号】A61K31/36GK104519882SQ201380029050
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年5月13日 优先权日:2012年5月30日
【发明者】朱莉·菲利普斯, 塔尼亚·索雷尔, 莎伦·陈 申请人:拜欧戴姆有限公司