两性螯合剂用于预防接触性过敏的用途
【专利摘要】本发明涉及至少一种两性螯合剂用于预防接触性过敏的用途，所述两性螯合剂包含基于铝和乙二胺四乙酸或其三钠盐的络合物，其通式为[Al(Y)Bn]c’Dc，其中B是OH-、BO2-或H+，Y是可以质子化四次从而形成乙二胺四乙酸的四羧酸酯，n是等于0、1、2或3的整数，D是抗衡离子，优选Na+，c是等于0、1、2或3的整数，和c’是具有与c相同的绝对值的相对数。本发明还涉及其一部分包含所述两性螯合剂的设备。
【专利说明】两性螯合剂用于预防接触性过敏的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及用于预防接触性过敏的产品的领域。
[0002] 发明背景
[0003] 接触性过敏，尤其是接触由橡胶制成的物体或设备引起的过敏，在过去几年中极 大增加。尽管它们通常是温和的，但某些情况的症状可能具有严重后果。实际上，过敏可以 为两种类型：
[0004] -急性荨麻瘆、鼻炎、结膜炎、哮喘和过敏风险（休克和/或窒息状态）；
[0005] -迟发性过敏性接触性皮炎（湿瘆）。
[0006] 接触性过敏通过反复接触致敏物质产生。
[0007] 对橡胶，尤其是乳胶，更尤其是天然乳胶过敏，影响1% -5%的人群。它尤其影响 暴露于反复接触橡胶的个人，例如在医疗部门工作的个人。因此，5% -22%的医疗人员、护 士、医生、外科医生、物理治疗师、足病医生发生橡胶过敏。经历了多次操作的患者也容易发 生乳胶过敏，就像在实验室或美发沙龙工作使用橡胶手套的个人，使用涉及避孕套的避孕 方法的个人，和在橡胶工厂工作的个人。
[0008] 橡胶过敏代表引起麻醉期间过敏性休克的第二常见原因。自从1980年代末，天然 橡胶（LN)过敏已经被公认为一个公共健康问题。
[0009] 天然橡胶或乳胶是由一层水溶性蛋白覆盖的聚异戊二烯球形液滴的水性乳液。它 可以是合成或天然来源。在天然形式中，它来自于橡胶树（Hevea brasiliensis)的汁液。 它在日常生活的物体中广泛存在。由乳胶制成或包含乳胶因此能够引起过敏反应的物体的 实例可提及家用手套、轮胎、气球、奶嘴、呼吸管、脚蹼、泳镜、浴帽、粘合剂、网球拍握把、避 孕套、医用材料：弹性绷带、带橡胶密封圈的注射器、导管、undersheet、灌注管、牙科护理口 罩和检查手套或手术手套等。
[0010] 预防接触性过敏的最好方法是避免使用和/或接触含有致敏物质的物体。因此， 为了预防橡胶过敏，建议不要使用由橡胶制成的物体。
[0011] 替代产品的存在，尤其是由聚氨酯、聚乙烯、腈等制成的产品，使替代由橡胶制成 的物体或设备变为可能，但是它们被证明贵得多，且对于指套、手套和避孕套，它们影响接 触敏感性。因此确实需要一种可以预防接触性过敏和尤其是对橡胶过敏的产品。
[0012] 令人惊讶且出乎意料地，本发明人发现一种特定的两性螯合剂可以预防接触性过 敏。
[0013] 发明简沐
[0014] 总体上，本发明涉及至少一种两性螯合剂用于预防接触性过敏的用途，所述两性 螯合剂包含基于铝和乙二胺四乙酸或其三钠盐的络合物，其通式为[Al (Y)Bn]e'D。，其中B是 OH'BCV或H+，Y是可以质子化四次从而形成乙二胺四乙酸的四羧酸醋，η是等于0、1、2或 3的整数，D是抗衡离子，优选Na+，c是等于0、1、2或3的整数，和c'是具有与c相同的绝 对值的相对数。
[0015] 根据另一个方面，本发明涉及包含由致敏材料，尤其是由乳胶制成的部分、意欲与 皮肤或黏膜接触的设备，该设备由包含至少一种上述两性螯合剂的层覆盖。
[0016] 根据另一个主题，本发明涉及包含至少一种上述两性螯合剂和至少一种赋形剂的 组合物用于预防接触性过敏的用途。
[0017] 发明详沐
[0018] 本发明涉及至少一种两性螯合剂用于预防接触性过敏，尤其是对橡胶过敏的用 途，所述两性螯合剂包含基于铝和乙二胺四乙酸或其三钠盐的络合物，其通式为[Al (Y) BJ e'D。，其中B是OH'BCV或H+，Y是可以质子化四次从而形成乙二胺四乙酸的四羧酸醋，η是 等于0、1、2或3的整数，D是抗衡离子，优选Na+，c是等于0、1、2或3的整数，和c'是具有 与c相同的绝对值的相对数。
[0019] 在本发明中，术语"接触性过敏"是指皮肤和/或黏膜反复接触致敏物质而引起的 所有过敏。容易与皮肤和/或黏膜接触的物体或设备中存在的引起接触性过敏的过敏原的 实例可提及乳胶蛋白、重金属例如41、八 8工(1、0、取、附、？13、51'和1^、二硫化四甲基秋兰姆、 2-巯基苯并噻唑、氨基甲酸苄酯、双酚、丙烯酸乙酯、环氧树脂506环氧树脂、甲醛、蛋白类 过敏原（例如抑制蛋白、原肌球蛋白、LTP(脂质转移蛋白）、PR-10bet vl样蛋白、Polcacin、 β小白蛋白、2s白蛋白、β膨胀素、多聚半乳糖醛酸酶、Ag5(抗原5)、白蛋白、酪蛋白、载脂 蛋白、第5组草过敏原、Ils球蛋白、7s豌豆球蛋白样球蛋白、第4组草过敏原、木瓜蛋白酶 样半胱氨酸蛋白酶、磷脂酶A1、丝氨酸蛋白酶抑制剂、透明质酸酶、1类几丁质酶、类甜蛋白 等）及其混合物。
[0020] 本发明尤其适用于预防对橡胶的过敏，尤其是对天然橡胶的过敏。在本发明中，术 语"对橡胶过敏"意欲指由衍生自橡胶树的天然橡胶中存在的蛋白质引起的过敏，也指在橡 胶中存在的其他致敏物质引起的过敏。此类致敏蛋白的实例可提及橡胶蛋白、原橡胶蛋白、 抑制蛋白、橡胶延长因子、内切-1，3-β -葡萄糖苷酶等。橡胶中存在的非蛋白质致敏物质 的其他实例是硫化剂（秋兰姆、二硫代氨基甲酸酯、苯并噻唑、胍和硫脲）、抗氧化剂或抗臭 氧剂（衍生自PPD-对苯二胺-和喹啉）、酚（对苯二酚）、亚磷酸盐等、或其他添加剂，例如 葡萄糖酸氯己定、双十烷基二甲基氯化铵盐、异噻唑啉酮、甲醛、各种金属等。
[0021] 这种接触性过敏本身通过接触性皮炎、接触性荨麻瘆、湿瘆、鼻炎、结膜炎、哮喘和 过敏性休克来表现。
[0022] 在本发明上下文中，术语"接触性过敏"或"对橡胶过敏"不区分过敏和其表现。
[0023] 根据本发明所使用的通式[Al (Y)Bn]e'D。的两性螯合剂优选通过铝离子Al 3+、 配体Y和选自OF、BOf或H+的稳定剂的准化学计量组合（virtually stoichiometric combination)形成。因此，其pH保持中性，其最小酸pK值在6-10范围内，其最大基础pK 值在5-8范围内，且其最大基础ρΚ低于最小酸ρΚ。
[0024] 根据一个具体的实施方案，所述基于铝和Y的络合物用弱碱例如选自甘氨酸、组 氨酸、精氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸，缬氨酸、色氨 酸、丝氨酸、谷氨酰胺、胱氨酸和它们的混合物的氨基酸来稳定。甘氨酸完全适合。
[0025] 根据本发明，所述两性螯合剂的使用通过将其接触皮肤和/或黏膜来进行。
[0026] 使用根据本发明的两性螯合剂的效力采用基于以下理论的形态学分析来测试： Langerhan细胞是在包含Birbeck颗粒的表皮中发现的树突状细胞。它们通常存在于淋巴 结中和皮肤中的表皮棘层水平处。这些特异性摄取抗原的细胞在当皮肤接触过敏原时被 激活。这提供敏化过程开始的第一个迹象。免疫标记方法，尤其是针对Langerhan细胞的 CDla表面受体的免疫标记方法，使得测量它们的数量以及观察它们从表皮到真皮的迀移变 为可能。如果抗原被阻止，例如没有被表皮Langerhan细胞摄取，本发明的预防组合物是有 效的。因此所述细胞不会迀移到真皮。因此，根据本发明所述的组合物的效力通过每厘米 表皮非迀移Langerhan细胞数测量。将由本发明所述的组合物覆盖的皮肤区域接触致敏剂 (尤其是天然橡胶的致敏蛋白，如橡胶蛋白）后没有观察到这些细胞数的明显迀移。
[0027] 本发明也涉及包含由可能含有过敏原的材料制成的部分、意欲与皮肤或黏膜接触 的设备，该设备由包含至少一种两性螯合剂的层覆盖，所述两性螯合剂包含基于铝和乙二 胺四乙酸或其三钠盐的络合物，其通式为[Al (Y)Bn]e'D。，其中B是ΟΓ、BCV或H+，Y是可以 质子化四次从而形成乙二胺四乙酸的四羧酸酯，η是等于〇、1、2或3的整数，D是抗衡离子， 优选Na+，c是等于0、1、2或3的整数，c'是具有与c相同的绝对值的相对数。
[0028] 本发明尤其适用于由橡胶制成或包含由意欲与皮肤和/或黏膜接触的橡胶制成 的部分的设备。
[0029] 根据本发明所述的设备的实例是避孕套、手套、指套、绷带和止血敷料、医疗设备 例如导管、管、排水设备、灌注装置、用于泌尿科的医疗设备、用于呼吸通道的医疗设备等。
[0030] 根据一个具体的实施方案，意欲与皮肤和/或黏膜接触的设备的至少一部分由包 含所述两性螯合剂的膜覆盖。
[0031] 所述膜优选是润滑制剂。
[0032] 在避孕套的情况下，其外表面和内表面都可以由包含所述两性螯合剂的润滑制剂 覆盖以防止配偶对乳胶过敏。
[0033] 本发明还涉及包含至少一种两性螯合剂和至少一种赋形剂的组合物用于预防接 触性过敏，尤其是对橡胶的过敏的用途，所述两性螯合剂包含基于铝和乙二胺四乙酸或其 三钠盐的络合物，其通式为[Al (Y) Βη]ε'D。，其中B是ΟΓ、BCV或H+，Y是可以质子化四次从 而形成乙二胺四乙酸的四羧酸酯，η是等于0、1、2或3的整数，D是抗衡离子，优选Na+，c是 等于0、1、2或3的整数，c'是具有与c相同的绝对值的相对数。
[0034] 组合物可以是水包油或油包水乳液的形式、或凝胶（尤其是亲水性凝胶或硅胶） 的形式。
[0035] 所述组合物中存在的赋形剂是药物或化妆品质量的赋形剂。
[0036] 根据本发明所述的组合中可能存在的赋形剂的实例选自胶凝剂、表面活性剂、合 成或天然的蜡或油、保湿剂和润肤剂、止汗剂、质地改进添加剂、例如调节剂和增稠剂、防腐 剂、化妆品和食品染料、香料、调料、pH调节剂、和它们的混合物。
[0037] 胶凝剂或增稠剂可以是亲水或可以是硅氧烷型。亲水性胶凝剂可以是合成胶凝 剂、半合成胶凝剂、或植物、微生物、动物或矿物来源的天然胶凝剂。亲水性胶凝剂可以是， 例如丙烯酸聚合物和共聚物、C ltl-C3tl烷基丙烯酸酯/丙烯酸酯交联聚合物、聚丙烯酰胺、泊 洛沙姆、纤维素基衍生物（酯和醚）、二氧化硅、气相二氧化硅、硅酸盐例如镁-铝硅酸盐、 甲壳素及其衍生物、明胶、黄原胶、葡聚糖、结冷胶、角叉菜胶、藻酸盐、琼脂、琼脂、果胶、金 合欢树胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、角豆胶、淀粉及其衍生物、或硬葡聚糖。 胶凝剂或增稠剂的浓度是组合物总重量的0. 1-10重量％，优选0. 1-5重量％，甚至更优选 〇. 5-3 重量％。
[0038] 硅氧烷型胶凝剂是，例如聚硅氧烷。
[0039] 表面活性剂可以是HLB为3-10的疏水表面活性剂或HLB为11-18的亲水表面活 性剂。该表面活性剂选自乙氧基化脂肪醇、脂肪酸和脂肪酯（例如：鲸蜡硬脂醇聚醚-12、 鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-33、20-乙氧基化硬脂鲸蜡醇、聚甘油基-2聚羟基 硬脂酸酯、油酸甘油酯、山梨糖醇酯、甘油酯、PEG-单/二月桂酸酯、PEG-单/二硬脂酸酯、 异壬酸鲸蜡硬脂醇、硬脂酸甘油酯等）、羧酸酯、乙氧基羧酸盐（例如：硬脂酸钠/钾、烷基 羧酸、烷基聚乙二醇醚羧酸、聚氧乙烯烷基酚醚羧酸、羧甲基化醇、乙氧基羧酸盐、醚羧酸盐 等）及其混合物。当其存在时，表面活性剂的含量是组合物总重量的0. 1-10重量％，优选 〇. 5-5重量％，甚至更优选1-3重量％。
[0040] 合成的或天然的蜡或油选自棕榈提取物、蜂蜡、乳木果油、甘油三酯、硬脂、月旨 肪酸醋（例如：鲸赌硬脂醇、鲸赌醇棕榈酸醋二辛酰醚（dicaprylyl ethers of cetyl palmitate)、碳酸二辛酰脂、壬酸鲸蜡硬脂、二硬脂酰-三碳酸盐二聚体等）、硅酮油、硬脂 酸锌、聚异丁烯、辛基十二烷醇、辛癸木糖苷、脂肪醇、脂肪酸（例如：月桂酸、肉豆蔻酸、硬 脂酸等）、植物油（例如：葵花油、荷荷巴油、椰子油、大豆油、杏仁油等）、凡士林、羊毛脂、和 它们的混合物。
[0041] 保湿剂和润肤剂可以选自尿囊素、多元醇（例如甘油、甘油聚合物、丙二醇、山梨 醇等）、植物提取物（例如芦荟、洋甘菊、黄瓜、金盏花等的提取物）、透明质酸、吡咯烷酮羧 酸、尿素、壳聚糖、生育酚、泛醇、丁二醇、磷脂、亚油酸、γ-亚油酸、α-没药醇和它们的混 合物。
[0042] 保湿剂和润肤剂的浓度是组合物总重量的0. 1-20重量％，优选0. 5-10重量％，甚 至更优选1-5重量％。
[0043] 止汗剂可以选自铝盐，优选半盐酸铝、铝和锆的盐、八氯甘氨酸铝锆络合物和它们 的混合物。止汗剂的浓度是组合物总重量的0. 1-50重量％，优选10-30重量％，甚至更优 选15重量％。
[0044] 调节剂可以选自根据INCI命名法表示的聚阳离子聚合物，例如聚季铵盐、季铵化 胶、季铵化磷脂和它们的混合物。调节剂的浓度是组合物总重量的〇. 1-20重量％，优选 〇. 5-10重量％，甚至更优选0. 5-5重量％。
[0045] 防腐剂可以选自：对羟基苯甲酸烷基酯、异噻唑啉酮、咪唑烷基脲、双咪唑烷基脲、 溴硝基丙二醇、苯氧乙醇、山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、苯氧乙醇、苯甲醇和它们的混合 物。浓度是化妆品中允许的浓度。
[0046] 化妆品和食品染料、香料、调料、pH调节剂（例如柠檬酸、乳酸、磷酸、氢氧化钠、 氢氧化钾、氨甲基丙醇，三乙醇胺等）、和它们的混合物的浓度是组合物总重量的〇. 1-50重 量％，优选10-30重量％，甚至更优选15重量％。
[0047] 尤其有利的，组合物是凝胶制剂，特别是润滑制剂。
[0048] 所述润滑制剂是含有所述两性螯合剂的液体形式或固体形式的亲水性制剂、硅氧 烧制剂或凡士林基润滑制剂。
[0049] 所述组合物中存在的两性螯合剂的含量是组合物总重量的0. 01% _5%，优选 0. 02% -4. 4%，甚至更优选约2%。对于某些应用，当过敏原含量非常低，尤其是当使用脱 蛋白乳胶时，非常少量，甚至低于0. 01 %，可能被证明是足够的。然而，在多数情况下，低于 0. Ol%的含量不能获得足够的预防效果。高于5%没有观察到显著改善。
[0050] 根据本发明，组合物通过局部应用，尤其是局部应用于皮肤来使用。它也可以通过 应用于意欲与皮肤和/或黏膜接触的设备表面来使用。
[0051] 不希望受限于理论，本发明人的观点是，根据本发明的组合物使得对过敏原产生 物理和化学屏障变为可能。更具体的，在应用并干燥后，屏障层覆盖皮肤，因此在皮肤和外 部环境间提供了物理屏障，至于两性螯合剂，它通过与该组合物接触的过敏原的螯合或化 学反应提供了化学屏障。
[0052] 通过该双重反应，阻止了过敏原与皮肤的接触。
[0053] 为了使其有效，组合物必须完全覆盖容易与乳胶设备接触的皮肤和/或黏膜区 域，通常是戴乳胶手套的手或戴避孕套的性器官。它必须应用于接触的整个表面。根据本发 明所述的组合物的应用量的比例为约〇. 5-5mg/cm2、优选约l-3mg/cm2、更优选约2mg/cm2。
【具体实施方式】
[0054] 以下实施例描述本发明的某些实施方案。然而，应理解，实施例仅为说明的目的存 在，而不以任何方式限制本发明的范围。
[0055] 在本实施例中，所用的两性螯合剂具有下式：[AlYBO2] 2_Na+2。
[0056] 实施例1-润滑组合物
[0057] 制备包含以下组分的润滑组合物：
[0058]
【权利要求】
1. 至少一种两性馨合剂用于预防接触性过敏，尤其是对橡胶过敏的用途，所述两性馨 合剂包含基于侣和己二胺四己酸或其S钢盐的络合物，其通式为[Al(Y)B"]e'D。，其中B是 OH\B(V或H+，Y是可W质子化四次从而形成己二胺四己酸的四駿酸醋，n是等于0、1、2或 3的整数，D是抗衡离子，优选Na+，C是等于0、1、2或3的整数，和C'是具有与C相同的绝 对值的相对数。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述接触性过敏是对致敏物质的过敏、接 触性皮炎、接触性等麻疹、湿疹、鼻炎、结膜炎、哮喘、或过敏性休克。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述馨合剂与皮肤和/或黏膜接触。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中将所述两性化合物加入设备和/或组合 物中。
5. 包含由含有致敏剂材料制成的部分的设备，所述设备意欲用于接触皮肤或黏膜，所 述部分用包含至少一种两性馨合剂的层覆盖，所述两性馨合剂包含基于侣和己二胺四己酸 或其S钢盐的络合物，其通式为[A1 (Y) B。] D。，其中B是助T、BCV或H+，Y是可W质子化四 次从而形成己二胺四己酸的四駿酸醋，n是等于0、1、2或3的整数，D是抗衡离子，优选Na+， C是等于0、1、2或3的整数，和C'是具有与C相同的绝对值的相对数。
6. 根据权利要求5所述的设备，选自避孕套、手套、指套、綱带和止血敷料、医疗设备例 如导管、管、排水设备、灌注装置、用于泌尿科的医疗设备、和用于呼吸通道的医疗设备。
7. 根据权利要求5或6所述的设备，其中所述两性馨合剂存在于至少沉积在意欲与皮 肤和/或黏膜接触的表面上的膜中。
8. 包含至少一种两性馨合剂和至少一种赋形剂的组合物用于预防接触性过敏，尤其是 对橡胶过敏的用途，所述两性馨合剂包含基于侣和己二胺四己酸或其=钢盐的络合物，其 通式为[A1 (Y)B。？' D。，其中B是助r、B(V或H +，Y是可W质子化四次从而形成己二胺四己酸 的四駿酸醋，n是等于0、1、2或3的整数，D是抗衡离子，优选Na+，c是等于0、1、2或3的整 数，和C'是具有与C相同的绝对值的相对数。
9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述赋形剂选自胶凝剂、表面活性剂、合成 或天然的蜡或油、保湿剂和润肤剂、止汗剂、质地改进添加剂如调节剂和增稠剂、防腐剂、化 妆品和食品染料、香料、调料、pH调节剂、和它们的混合物。
10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述胶凝剂选自亲水性胶凝剂，例如丙締 酸聚合物和共聚物、Cw-Cw烧基丙締酸醋/丙締酸醋交联聚合物、聚丙締酷胺、泊洛沙姆、纤 维素基衍生物（醋和離）、二氧化娃、娃酸盐、例如儀-侣娃酸盐、甲壳素及其衍生物、明胶、 黄原胶、葡聚糖、结冷胶、角叉菜胶、藻酸盐、琼脂、琼脂、果胶、金合欢树胶、刺梧桐胶、黄著 胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、角豆胶、淀粉及其衍生物、或硬葡聚糖；和娃氧烧型胶凝剂，例如聚 娃氧烧。
11. 根据权利要求7-9任一项所述的用途，其特征在于所述组合物是选自亲水性润滑 制剂、娃氧烧润滑制剂或凡±林基润滑制剂的润滑制剂。
12. 根据权利要求1-11任一项所述的用途或设备，其特征在于所述两性馨合剂用选自 甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸，鄉 氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酷胺、脱氨酸和它们的混合物的氨基酸稳定。
【文档编号】A61K9/107GK104470501SQ201380037698
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年7月17日 优先权日:2012年7月18日
【发明者】J·布洛梅, L·马蒂厄, M-C·梅耶尔 申请人:普里沃国际公司