用于治疗糖尿病的选择性雄激素受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了SARM化合物或者包含其的组合物在治疗对象中的各种疾病或病症中的应用，所述疾病尤其包括糖尿病疾病和/或障碍例如心血管疾病、动脉粥样硬化、脑血管病症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病和糖尿病性视网膜病。
【专利说明】用于治疗糖尿病的选择性雄激素受体调节剂
[0001]本申请是2008年4月14日提交的名称为“用于治疗糖尿病的选择性雄激素受体调节剂”的第200880019984.0号中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明提供了 SARM化合物及其在治疗对象中的各种疾病或病症中的应用，其中所述疾病或病症包括糖尿病和相关疾病例如慢性肾病、肾病、神经病和视网膜病；糖尿病、胰岛素抵抗、恶病质、心血管疾病及相关病症例如动脉粥样硬化、脑血管疾病等。
【背景技术】 [0003]肥胖症及其相关疾病代表所有工业化国家内的主要健康问题。肥胖症被定义为相对于瘦体重的体脂肪过量，其直接与疾病例如冠状动脉疾病、中风、和糖尿病的发病率增加相联系，而且是其存在定义“综合征X”的因素之一。
[0004]“综合征X”和“代谢综合征”的核心是组织对胰岛素作用的抵抗这一共同特征。对胰岛素的这种受损的生物反应表现在胰岛素的代谢和血管作用中。综合征X的最常见的表现与肥胖症有关。
[0005]在个体中对胰岛素抵抗(IR)的适应性反应产生代偿性高胰岛素血症。随着对象的进行性胰岛素抵抗，他们的临床参数表现出不同程度的变化，包括血压、和/或血清葡萄糖水平升高、和/或胆固醇和/或甘油三酯、和/或尿酸、和/或增加凝结的因子。当这些临床参数已足够改变时患者可能差异性地显现出公认的临床病症，包括:11型糖尿病、高血压、高脂血症或者血脂失调症、特别是(但不限于)高甘油三酯血症、高尿酸血症或者痛风，和高凝性(定义为异常的增高的形成凝块的趋势，特别是在血管内形成凝块)。这些临床病症是公认的心血管(冠状动脉和脑血管)疾病的风险因素。
[0006]对促发IR(例如肥胖症)的因素或者IR本身的治疗可改善许多起初看上去不相关的临床病症。例如，引起体重减轻的单独的饮食或者药物治疗药会降低血压、血糖和甘油三酯。设计用以改善胰岛素敏感度的药物也可以有利地改变血压、酯和血糖。
[0007]糖尿病特征在于在碳水合物的生成和利用中的代谢缺陷，由于不能保持适当的血糖水平而导致血糖升闻或者闻血糖症。对糖尿病治疗的研究已集中于试图使空腹和餐后血糖水平正常化。目前的治疗包括给药外源性胰岛素、口服给药药物和饮食疗法和锻炼。
[0008]已识别了糖尿病的两种主要形式。I型糖尿病，或者胰岛素依赖性糖尿病，是胰岛素(调节碳水化合物的利用的激素)的绝对缺乏的结果。II型糖尿病，或者非胰岛素依赖性糖尿病，常伴有正常或者甚至升高水平的胰岛素，并且似乎是组织对胰岛素不能适当地反应的结果。II型糖尿病的并发症包括视网膜病、肾病、神经病和冠心病，并且被认为是由蛋白过度糖化(其又是循环葡萄糖水平过量的结果)触发。
[0009]在基础科学和临床水平上都急需新的创新方法以开发可用于治疗、阻止、抑制以下疾病和与其相关的疾病、病症或病况，或者降低其发病率的化合物:a)糖尿病；b)葡萄糖不耐受:症；c)闻膜岛素血症；d)膜岛素抵抗；e)血脂失调症；f)恶病质；g)闻胆固醇血症；h)高血压；i)心血管疾病或障碍；j)动脉粥样硬化；k)中风；1)脑血管病。
【发明内容】
[0010]在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象中的糖尿病、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给药式I的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤:
[0011]
【权利要求】
1.包含特征在于以下结构的式III的化合物和化疗药物的组合物:
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种钼化合物包括卡钼。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述紫杉烷是多西他赛。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物，或者它们的任意组合。
5.如权利要求1所述的组合物，其还包含合适的载体、稀释剂或赋形剂，或者它们的任意组合。
6.特征在于以下结构的式III的化合物与紫杉烷和至少一种钼化合物的组合用于治疗对象中的癌症、降低对象中的癌症的发病率或者严重性或者发病机理、延缓对象中的癌症的进展、延迟其复发或者延缓其发作的应用:
7.如权利要求6所述的应用，其中所述癌症为前列腺癌、膀胱癌、脑癌、骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌或甲状腺癌。
8.如权利要求6所述的应用，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
9.如权利要求6所述的应用，其中所述至少一种钼化合物包括卡钼。
10.如权利要求6所述的应用，其中所述紫杉烷是多西他赛。
11.特征在于以下结构的式III的化合物与紫杉烷和至少一种钼化合物的组合用于治疗患有癌症的对象中的肌肉萎缩、减少其严重性、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机理的应用:
12.如权利要求11所述的应用，其中所述癌症为前列腺癌、膀胱癌、脑癌、骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌或甲状腺癌。
13.如权利要求11所述的应用，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
14.如权利要求11所述的应用，其中所述至少一种钼化合物包括卡钼。
15.如权利要求11所述的应用，其中所述紫杉烷是多西他赛。
16.特征在于以下结构的式III的化合物与紫杉烷和至少一种钼化合物的组合用于治疗或预防对象中的与骨有关的疾病的应用
17.如权利要求16所述的应用，其中所述治疗或预防与骨有关的疾病包括以下中的至少一种: 提高对象的骨强度， 增加对象的骨量， 用于抑制破骨细胞生成， 加速骨修复， 治疗骨密度丢失， 治疗低骨矿物质密度(BMD)， 治疗骨量减少， 治疗代谢性骨病， `促进骨生长或者再生， 促进骨恢复， 促进骨折修复， 促进骨重塑， 治疗包括脸、髋或者关节的整形外科术后的骨损伤， 增强骨强度和功能， 增加骨皮质量， 提高小梁连接性， 治疗或预防骨质疏松，或者 治疗或预防骨质减少。
18.如权利要求17所述的应用，其中所述与骨有关的疾病起因于所述对象中癌转移至骨或者针对所述对象中的前列腺癌变的结果。
19.如权利要求18所述的应用，其中所述癌症为前列腺癌、膀胱癌、脑癌、骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌或甲状腺癌。
20.如权利要求18所述的应用，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
21.如权利要求17所述的应用，其中所述至少一种钼化合物包括卡钼。
22.如权利要求17所述的应用，其中所述紫杉烷是多西他赛。
23.特征在于以下结构的式III的化合物与紫杉烷和至少一种钼化合物的组合用于治疗、预防、阻止、抑制对象中的肌肉萎缩症或者降低其发病率的应用:
24.如权利要求23所述的应用，其中所述肌肉萎缩症是病理学、疾患、疾病或者病症的结果。
25.如权利要求24所述的应用，其中所述病理学、疾患、疾病或者病症是神经病性的、传染性的、慢性的或遗传性的。
26.如权利要求23所述的应用，其中所述治疗或预防肌肉萎缩症包括以下中的至少一种: 治疗、预防、阻止、抑制或者降低因肌肉萎缩症所致的肌肉损失； 治疗、预防、抑制、降低或者阻止因肌肉萎缩症所致的肌肉萎缩； 治疗、预防、抑制、降低或者阻止因肌肉萎缩症所致的肌肉蛋白分解代谢；或者 治疗、预防、抑制、降低或者阻止虚弱。
27.如权利要求23所述的应用，其中所述至少一种钼化合物包括卡钼。
28.如权利要求17所述的应用，其中所述紫杉烷是多西他赛。
【文档编号】A61K31/337GK103860541SQ201410030484
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2008年4月14日 优先权日:2007年4月13日
【发明者】J·T·多尔顿, D·D·米勒 申请人:田纳西大学研究基金会