一类c-Met与VEGFR-2双重拮抗剂、其制备方法及其医疗用途
【专利摘要】本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物为c-Met与VEGFR-2双重拮抗剂，有较好的抗肿瘤活性。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及该类化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用，其活性类似或高于Cabozantinib。。
【专利说明】—类c-Met与VEGFR-2双重拮抗剂、其制备方法及其医疗用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类C-Met与VEGFR-2受体双重拮抗剂，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002]癌症是当今世界严重危害人类健康和生命的疾病之一。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，恶性肿瘤的细胞内信号转导，细胞周期调控和诱导细胞凋亡，血管生成以及细胞外基质和细胞的相互作用等被逐渐阐述清楚。其中，受体酪氨酸激酶(Tyrosine KinasesReceptors, RTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关。其作用包括激活下游信号转导分子，促进细胞增殖、迁移、存活等。因此，RTKs成为抗肿瘤治疗中令人关注的分子治疗靶点。
[0003]c-Met是一类由二硫键链接的异二聚体的受体酪氨酸激酶，它在人体的正常细胞和恶性肿瘤细胞中都存在表达。在遗传性和继发性肾癌、肝癌和其他多种肿瘤中都发现了c-Met受体酪氨酸激酶的突变。c-Met-HGF/SF信号通路在胚胎发育和组织再生中发挥重要的生理作用。在正常细胞中，c-Met-HGF/SF信号通路受到严格的调控；而在肿瘤细胞中，却出现了调节异常。大量研究表明，肿瘤组织中的c-Met可以和多种信号分子进行功能性的相互作用，这已成为肿瘤癌变和产生治疗抵抗的重要原因。
[0004]血管生成和淋巴管生成是肿瘤形成和转移中的重要环节，血管内皮细胞生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR)家族在上述两个环节中都起着主要作用。VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2 (KDR)和VEGFR-3三种特异的酪氨酸激酶受体。VEGFR-2是VEGF信号转导引起内皮细胞增殖，增加血管通透性效应和促进血管生成的重要调节因子，而且VEGFR-2和VEGF的亲和力要大于VEGFR-1。研究表明，内皮细胞中只表达VEGFR-2，激活VEGFR-2后能高效的刺激血管生成。因此，VEGFR-2是抗新生血管生成药物研发的主要靶点。
[0005]研究表明，HGF/SF-c-Met和VEGFA-VEGFR2在诱导血管生成中起着协同作用。在血管内皮细胞实验中，同时给予HGF和VEGFA后，明显增强了下游的信号分子的激活(包括:ERK-MAPK.AKT和FAK)，进而增强了血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞存活。
[0006]据统计，现今有超过四分之一的抗肿瘤药物靶点是蛋白质激酶类，研究蛋白酪氨酸激酶的结构对于发现新的成药化学骨架具有重要的意义。不同蛋白酪氨酸激酶的结构具有高度的相似性。最先报道关于c-Met激酶的小分子抑制剂是星状孢子素(Staurosporine)类似物K_252a,它属于广谱的激酶抑制剂,对c-Met激酶的抑制在毫摩尔水平。c-Met/VEGFR-2双重抑制剂的研究也取得长足进展，Cabozantinib已经于2012年底批准上市用于甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。此外，还有多个双重抑制剂处于临床研究之中。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种新型c-Met与VEGFR-2受体双重拮抗剂。该药物有拮抗c-Met与VEGFR-2的作用，可用于制备新型抗肿瘤药物。
[0008]本发明的目的还在于提供一种合成新型c-Met与VEGFR-2受体双重拮抗剂的制备方法。
[0009]本发明的另一目的在于提供一种含有c-Met与VEGFR-2受体双重拮抗剂的药物制剂。
[0010]详细
【发明内容】
如下:
[0011]本发明合成了一系列通式⑴的化合物:
[0012]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物及其可药用盐:
2.根据权利要求1，当R3为六元环时，代表通式(II):
3.根据权利要求1至2，可以是下列任一化合物及其药用盐: N-{3-氟-4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(3-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基}-N_(4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； (R)-N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； (S)-N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-氧丙氧基)-吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-{6-[2-(羟基亚氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丁氧基)-5-甲基吡咯并[l，2-f] [1，2，4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-{6-[2-(甲氧基亚氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-{5-甲基-6-[3-(甲磺酰基)丙氧基]-吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三嗪_4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(3-吗啉丙氧基)_吡咯并[l，2-f] [1，2，4]三嗪_4_氧]苯基} -N- (4-氟苯基)环丙基-1，1- 二甲酰胺； N-{3-氟-4-{6-[2-羟基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]_5_甲基吡咯并[l，2_f][1.2.4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-{6-[2-羟基-3-(4-羟基-1-哌啶基)丙氧基]_5_甲基吡咯并[l，2_f]`[1.2.4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺； N-{3-氟-4-[6-(2-羟基-3-吗啉基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺。
4.根据权利要求1至3的化合物的制备方法，由以下方法制备得到:
5.根据权利要求4的方法，式(7)在碱性试剂下，与式(III)反应:
6.一种方法，其包括:式(9)与C1-Cltl环氧烷接触制备式(10);式(9)与卤素取代的C1~Cltl烷接触制 备式(10);式(9)与C1-Cltl烃基对甲苯磺酸酯接触制备式(10);式(9)先与卤素取代的C1-Cltl环氧烷接触，再与含氮杂环接触制备式(10);式(9)与卤素取代的C1~Cltl烷醚接触制备式(10);式(9)与卤素取代的C1~Cltl烷醇接触制备式(10)。
7.—种药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)化合物或其可药用盐或药学上可接受的载体。
8.通式(I)化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
【文档编号】A61P35/00GK103848838SQ201410030394
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2014年1月23日 优先权日:2014年1月23日
【发明者】黄文龙, 钱海, 刘派立, 黄丹丹, 吴玉祥, 潘渺博 申请人:中国药科大学