一种新型青霉素皮试冻干粉剂及制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种新型青霉素皮试冻干粉剂及制备工艺，这种皮试冻干粉剂每瓶或每支内主要含有青霉素钠盐1000-10000单位，其制备工艺是通过将原料药青霉素钠盐用注射用水稀释后，再加入特定比例的赋形剂，通过优化的工艺制成冻干粉剂，该药剂质量稳定可控，适合工业化大生产。临床使用时，只需注入一定量的生理盐水，混匀，即可配制成浓度为500单位的青霉素皮试液，与统配制皮试剂的方法相比，该制剂的溶解度高、操作简单、明显缩短配制时间，且配制后药液剂量准确度高，误差范围小，符合药典要求，能有效降低临床上青霉素类药物假阳性，具有明显的优势，可替代传统方法。本发明公开的工艺所制的皮试剂适合各类青霉素类药物过敏检测。
【专利说明】一种新型青霉素皮试冻干粉剂及制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种青霉素皮试试剂，特别涉及一种新型青霉素皮试冻干粉剂及制备工艺。
【背景技术】
[0002]青霉素类(Penicilins)是β -内酰胺类抗生素的总称,分为天然青霉素和人工合成青霉素两类，前者从青霉菌(Penicillins notat单位m)的培养液获得次生代谢产物，主要含有F、G、X、V等，其中青霉素G产量高，性质稳定、作用效果好且广，在很低浓度下就能抑制或杀死各种病原菌，达到治疗疾病的目的，是目前临床上使用范围最广的抗生素，但其过敏反应发生率居各类药物之首，青霉素过敏的根源在于药物品质不纯，其中所含青霉烯酸、青霉噻唑等是主要的致敏原，青霉素过敏者在正常人群中占0.79TlO%，青霉素严重过敏引起死亡的发生率为0.02%。，故中国药典2010版中明确规定，注射或口服青霉素类药物之前，均需进行皮试，皮试药液的浓度为500单位/ml，阴性反应者方能使用该类药物。然而在实际工作中，青霉素皮试经常出现假阳性反应，特别是婴幼儿，其假阳性率高达
10.9%。，从而给分析和判断皮试结果带来了一定的难度，更有资料表明青霉素过敏史的患者中80%-90%并非青霉素过敏。
[0003]传统皮试液的制备方法易导致假阳性反应，以160万单位青霉素钠盐为例，传统的制备方法如下:1.160万单位青霉素钠盐中加入8ml生理盐水至20万单位；2.取上述药液0.1ml加入生理盐水至Iml至2万单位；3.取上述稀释液0.1ml加入生理盐水Iml至2000单位；4.取上述稀释液0.25ml加入生理盐水至Iml至500单位的水剂，平行注入前臂掌侧面下1/3处腕横 纹上三横指(I岁以下婴儿二横指)正中与腕横纹皮纹处。由此可见，传统方法存在以下缺陷:1.由于青霉素类药物的分子结构决定了青霉素类水剂不稳定，易降解、失效，一般新配置的皮试液要冷藏保存，使用期一般为一周以内，配制时间过长易分解为青霉噻唑和青霉烯酸等过敏物质，并且放置时间过长，多次抽取，空气气泡来回倒入也会造成污染，尤其是在夏季皮试后，易引起假阳性反应；2.通过多次抽取混合逐步配制成每ml含500单位皮试液，此配制法由于青霉素单位过大，造成溶解不充分，直接导致皮试液浓度不准确，影响皮试结果的判定，对于婴幼儿来说，会明显增加其假阳性率，延误治疗的时间，3.使用80万单位/支的青霉素类药物制备成500单位皮试剂，造成药物的极大浪费。前两种缺陷是造成假阳性反应发生的重要原因。
[0004]另外，国内市场上流通着不同品种、不同厂家、不同工艺流程、不同批号的青霉素类药物，导致所含的致敏物的种类和含量不同。为了用药的安全性，儿童停用青霉素超过3天，成人超过7天，增加或更换品种批号时，就需要重新做皮试，以防不测，这样不仅造成医疗人员的工作量，更严重的是增加了病人的痛苦。
【发明内容】
[0005]本发明针对现有技术的不足，提供一种新型青霉素皮试冻干粉剂，临床配制步骤简单、药物分散度快、剂量准确，对传统方法进行了极大地改善，降低青霉素类药物皮试假阳性率。
[0006]本发明还提供一种可工业化大生产的上述青霉素皮试冻干粉剂的制备工艺，该工艺具有制备简单、质量稳定性高、安全有效的优点。
[0007]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种新型青霉素皮试冻干粉剂，主要包括原料固体青霉素或其盐、氯化钠和赋形剂，原料、氯化钠和赋形剂三者之间的质量比为1:1-30:8-90。进一步的，比较优选的质量比为1:2.3-6:8.9-37.5。所述的新型青霉素皮试冻干粉剂适合各类青霉素类药物过敏检测。使用时在贮存容器内加入一定量的生理盐水，充分溶解后，使用Iml注射器抽取一定量溶解后的药液进行皮试即可。由于皮试剂中青霉素或其盐含量过少，冻干后在贮存容器易附着瓶壁，且造成分散度不均匀。该发明通过多次小试试验，摸索出最优化的冻干工艺，并且为保证临床上剂量准确、溶解快速、稳定可控，在制备过程中加入中国药典规定的特定比例的赋形剂(甘露醇、葡聚糖、乳糖等)，将无菌分装后的青霉素盐水溶液干燥成固体，密封包装成成品。
[0008]作为优选，所述的赋形剂为甘露醇、乳糖或葡聚糖之一或其中两种以上的混合物。进一步的，所述的赋形剂由重量比1:3:1~1:7:6的甘露醇:葡聚糖:乳糖组成。
[0009]作为优选，该新型青霉素皮试冻干粉剂还包括以瓶或支计的贮存容器，每瓶或每支贮存容器中含有1000-10000单位青霉素或其盐。
[0010]一种所述新型青霉素皮试冻干粉剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤:将原料药大于等于160万单位的青霉素或其盐用注射用水稀释后，再加入赋形剂混合成药液，药液经微孔滤膜过滤除菌分装后冷冻干燥密封包装成粉针剂；
所述的冻干(冷冻干燥)工艺包括以下步骤:
(O预冷:将分装后的样品放置于冷冻干燥机制品室板层，以每小时25 °C的速度将冷凝器温度预降至-45 °C以下，当样品温度降至_45°C时，保持2~4h;当温度回升至-15°C~_30°C，保持1~2h ;再将温度降至_55°C~_35°C，保持1~2h ；
(2)分步升华:样品完全冻结后，开始抽真空，当真空度达到l0~30Pa以下，开始升高温度至-30°C '20°C，保持l~2h，当制品室板层温度升至-10°C '25°C，保持4~10h ;再当温度升至(TC时，保持1~2h;
(3)解析干燥:保持真空状态，温度升至15°C~35°C，保持2~4h，冻干结束，密封出品。[0011 ]本发明专门为青霉素类药物皮试提供一种新型青霉素皮试专用小剂量粉针剂，该制剂稳定性好、配制方法简便、剂量准确，便于医疗人员操作，节约医疗人力和物力，减轻病人的痛苦，保证用药的安全性。本发明所述的青霉素指的是青霉素类抗生素，主要包括:青霉素钠、青霉素钾、苯唑青霉素钠、哌拉青霉素钠、磺苄西林钠、氨苄西林钠、阿莫西林、哌拉西林、青霉素维钾片等青霉素类药物或其盐。
[0012]本发明将160万单位(单位)青霉素钠盐用一定量的注射用水充分稀释后，逐步分次加入符合药典规定的特定比例的赋形剂，无菌过滤分装，通过优化的冻干工艺，干燥密封包装成粉针剂，每瓶或每支含有1000-10000单位青霉素钠盐。传统方法和新型工艺比较见表1。表1说明本发明的工艺简化了皮试剂的配制步骤，缩短配制时间，减少误差，降低医护人员工作强度，节省医患双方时间。[0013]表1传统方法和新型工艺比较
【权利要求】
1.一种新型青霉素皮试冻干粉剂，其特征在于主要包括原料固体青霉素或其盐、氯化钠和赋形剂，原料、氯化钠和赋形剂三者之间的质量比为1:1-30:8-90。
2.根据权利要求1所述的新型青霉素皮试冻干粉剂，其特征在于:所述的赋形剂为甘露醇、乳糖或葡聚糖之一或其中两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的新型青霉素皮试冻干粉剂，其特征在于:所述的赋形剂由重量比1:3:1"!:7:6的甘露醇:葡聚糖:乳糖组成。
4.根据权利要求1或2或3所述的新型青霉素皮试冻干粉剂，其特征在于:还包括以瓶或支计的忙存容器，每瓶或每支忙存容器中含有100(T10000单位青霉素或其盐。
5.根据权利要求1或2或3所述的新型青霉素皮试冻干粉剂，其特征在于:所述的青霉素指的是青霉素类抗生素，主要包括:青霉素钠、青霉素钾、苯唑青霉素钠、哌拉青霉素钠、磺苄西林钠、氨苄西林钠、阿莫西林、哌拉西林、青霉素维钾片等青霉素类药物或其盐。
6.一种所述新型青霉素皮试冻干粉剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤:将原料药大于等于160万单位的青霉素或其盐用注射用水稀释后，再加入赋形剂混合成药液，药液经微孔滤膜过滤除菌分装后冷冻干燥密封包装成粉针剂； 所述的冻干(冷冻干燥)工艺包括以下步骤: (O预冷:将分装后的样品放置于冷冻干燥机制品室板层，以每小时25°C的速度将冷凝器温度预降至-45 °C以下，当样品温度降至_45°C时，保持2~4h;当温度回升至-15°C~_30°C，保持I~2h ;再将温度降至_55°C~_35°C，保持I~2h ； (2)分步升华:样品完全冻结后，开始抽真空，当真空度达到l(T30Pa以下，开始升高温度至-30°C '20°C，保持l~2h，当制品室板层温度升至-10°C '25°C，保持4~10h ;再当温度升至(TC时，保持I~2h;` (3)解析干燥:保持真空状态，温度升至15°C~35°C，保持2~4h，冻干结束，密封出品。
【文档编号】A61K47/36GK103861125SQ201410101044
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月19日 优先权日:2014年3月19日
【发明者】单志辉, 张译中, 徐国华 申请人:单志辉, 张译中, 徐国华