一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体公开了一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法。所述组合物由盐酸吉西他滨、甘露醇和苹果酸盐组成，其中盐酸吉西他滨按吉西他滨计与甘露醇的重量配比为1：0.5~2，盐酸吉西他滨按吉西他滨计与苹果酸盐的重量配比为1：0.05~0.2，所述组合物的pH值为2.7~3.3。本发明以苹果酸盐作为pH值调节剂和稳定剂，可提高盐酸吉西他滨的稳定性。此外，本组合物的制备工艺简单、成本低，适用于工业化生产，临床使用安全。
【专利说明】一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，更具体涉及一种盐酸吉西他滨冻干组合物，同时还涉及一种盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法。本发明产品适用于非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤患者的治疗。
【背景技术】
[0002]盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)是1983年礼来公司研制的一种新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，主要杀伤DNA合成(S期)细胞，也可以阻断细胞由G1向S期进展。其在细胞内由核苷激酶转化为具有活性的二磷酸盐(dFd⑶P)和三磷酸盐(dFdCTP)，抑制DNA的合成。一方面，dFd⑶P抑制核糖核苷酸还原酶，使合成DNA必需的脱氧三磷酸核苷(包括dCTP在内)生成减少。另一方面，dFd⑶P与dCTP竞争掺入DNA分子中，而细胞内dCTP浓度的降低更加促进dFdCTP向DNA的掺入。dFdCTP掺入DNA后，由于DNA聚合酶ε不能去除掺入的dFdCTP而修复延伸中DNA链，在延伸链中掺入的dFdCTP可进一步抑制DNA合成。此外，其可使CEM (慢性红系骨髓增生症)的T成淋巴细胞样细胞核内DNA呈碎片样改变，从而导致细胞凋亡。
[0003]1995年南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家批准注射用盐酸吉西他滨上市，1996年FDA批准临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，1999年我国批准进口 Lilly公司的注射用盐酸吉西他滨。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，具有作用机制独特、抗瘤谱广、 高缓解率、延长生存期和毒性反应低等优点，与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点，特别是其能有效延长病人的生命，提高病人生存质量。目前，注射用盐酸吉西他滨已在100多个国家得到广泛临床应用。
[0004]1998年，礼来公司首次在FDA网站公布了其上市产品注射用盐酸吉西他滨的产品说明书，并公开了产品的配方:每瓶含200mg盐酸吉西他滨(以自由碱表示)，200mg甘露醇和12.5mg醋酸钠，制备成无菌冻干粉末。
[0005]中国专利CN102302462B公开了一种盐酸吉西他滨冻干制剂，由盐酸吉西他滨、冻干保护剂和抗氧化剂组成，其中:盐酸吉西他滨占20~70重量份，冻干保护剂占15~60重量份，抗氧剂占0.005~0.5重量份。加入抗氧化剂的目的在于进一步提高药物的稳定性，该专利中所选择的抗氧剂为焦亚硫酸氢钠、枸橼酸、维生素C、L-半胱氨酸中的任意一种。焦亚硫酸氢钠对人体是有害的，目前临床上已报道诸多不良反应，最常见的是亚硫酸盐过敏(尤其是哮喘病人)，症状是支气管痉挛、喘鸣、呼吸困难、恶性喉部水肿，低血压、休克甚至死亡。此外，还有一些研究报道，亚硫酸盐可能对染色体及DNA造成损伤，以及蛋白质中双硫键的不可逆反应等。
[0006]中国专利CN102144981A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5_9份。该冻干粉针剂虽然具有工艺路线简单，冻干时间短，操作方便的优点，然而由于增加了乳糖作为附加剂，乳糖容易引起“乳糖不耐受症”，尤其多发于亚洲地区。此外，还可能引入残余蛋白和杂糖等有关物质带来的过敏原，临床应用可能存在一定风险。
[0007]中国专利CN101564381A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1: 0.5~5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1: 0.01~0.1。
[0008]通过研究我们发现，苹果酸盐比醋酸盐对盐酸吉西他滨的稳定性效果更好，其作为pH值调节剂的同时，还可作为稳定剂，此外，还可能具有优于醋酸钠的生理作用:A、和抗癌药物联合使用时，可降低抗癌药物对正常细胞的侵害，临床上多用于癌症放、化疗后的辅助药物。B、和氨基酸制剂联合使用时，可提高氨基酸的生物利用度。C、可促进氨代谢，降低血氨浓度，对肝脏有保护作用，是治疗肝功能不全、肝衰竭、肝癌尤其是肝功能障碍导致的高血氨症的良药。D、可作为治疗心脏病基础液成分之一，用于K+、Mg2+的补充，保持心肌的能量代谢，对心肌梗塞的缺血性心肌层起到保护作用。E、可以改善脑组织的能量代谢，调整脑内神经递质，有利于学习记忆功能的恢复，对学习记忆有明显的改善作用。F、可用于治疗贫血、免疫力低下、尿毒症、高血压等疾病。
[0009]经破坏性试验研究发现，盐酸吉西他滨在光照、酸、碱、高温及氧化条件下均有不同程度的破坏，以氧化破坏降解最为明显，其次是高温和碱破坏，光照及酸破坏降解较小。因此，研究开发一种稳定性好、安全性高且利于工业化生产的盐酸吉西他滨冻干粉针剂显得尤为重要。
【发明内容】
[0010]针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是在于提供了一种盐酸吉西他滨冻干组合物，配方合理，使用方便，该组合物在2年有效期内的产品质量明显优于目前已上市的注射用盐酸吉西他滨制剂。
[0011]本发明的另一个目的是在于提供了一种上述盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，方法易行，操作简便，组合物外形饱满美观，成品收率高达99%，此外，与同类生产厂家相t匕，冻干时间明显缩短，大大节约了生产成本。
[0012]为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施:
[0013]一种盐酸吉西他滨冻干组合物，它由以下原料制备而成:
[0014]
盐酸吉西他鑛(s吉a他滨计)loo重5:份，
甘露醇50~200重.?份，
苹果酸盐5-20爾量?K
注射用水加至2000-4000体积份，
[0015]所述重量份的单位/所述体积份的单位=g/mL ；
[0016]例如:当所述重量份的单位为g时，所述体积份的单位为mL ；
[0017]当所述重量份的单位为kg时，所述体积份的单位为L ；
[0018]原料组成中，盐酸吉西他滨(按吉西他滨计)与甘露醇的重量配比为1:0.5~2，盐酸吉西他滨(按吉西他滨计)与苹果酸盐的重量配比为1:0.05~0.2，所述组合物的pH值为 2.7 ~3.3。[0019]本发明的特征在于使用苹果酸盐作为pH值调节剂和稳定剂，苹果酸盐应该是可溶性盐，金属离子不应是重金属或铁、钙、镁等，优选苹果酸钠、苹果酸钾。
[0020]一种盐酸吉西他滨冻干组合物，它由以下原料制备而成(优选范围):
[0021]
ifcii ,1I曲―他滨(按占曲―他滨计)wo重a份，
甘?醇75-150 ?量份》
苹果酸ft5.5-15.f: ft#,
汴射川水加个:2000-4000体枳份；
[0022]一种盐酸吉西他滨冻干组合物，它由以下原料制备而成(更优选范围):
[0023]
盐酸占西他滨(按3西他滨计)100重块份，
85-120 +?量份，
苹果酸Ife6-12 Sil份，
注射用水加至2000-4000体积份；
[0024]一种盐酸吉西他滨冻干组合物，它由以下原料制备而成(最佳范围):
[0025]
盐酸H西他滨(按*西他滨H.)100 ?R _份，
甘谣醇90-110重ft份，
苹果酸盐6.5_10ΦΜ份，
注射用水加至20004000体积份:
[0026]一 种盐酸吉西他滨冻干组合物，它由以下原料制备而成(最佳值):
[0027]
Ifc酸卩?曲'他滨(按卩?曲'他滨汁)100 份，
甘碎||I ◎◎
苹果酸盐7 IfiEt份，
注射用水加至2000-4000体积份；
[0028]本发明所述盐酸吉西他滨冻干组合物的制备工艺，其特征在于包括溶解、活性炭吸附或超滤除细菌内毒素、除菌过滤、灌装、半加塞、冻干、压塞、出箱、轧盖、灯检、贴签和包
寸 ο
[0029]一种上述盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，其具体步骤是:
[0030]1、取配方量70-90%的注射用水，温度为40±5°C，伴随着搅拌依次加入配方量的甘露醇和苹果酸盐至溶解；称取配方量的盐酸吉西他滨，边加边搅拌使完全溶解，取样检测药液PH值在2.7~3.3范围内；按照配方的总体积，取0.1%的药用活性炭，用少量注射用水湿润后加入配制液中，加注射用水至全量，搅拌混匀；将配制液在40±5°C保温搅拌30分钟，然后冷却至室温，用0.45 μ m微孔滤膜过滤脱碳，再用0.22 μ m的微孔滤膜过滤除菌，滤液收集至密封的无菌容器中。
[0031]2、将溶液灌装于适宜大小的管制注射剂瓶中，半加塞后送入冻干箱，冻干程序如下:
[0032]A、预冻:首先将溶液降温至_12°C~-14°C，然后将导热油以1°C / (8-12) min的速度降至-18~_22°C，保温2~3h，待制品温度降至-16~_20°C后，将导热油在30min内降温至-40 ± 2 °C，保温4~5h ;
[0033]B、升华干燥:箱体内抽真空至7~12Pa，以I~2°C /h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至0°c后保温，保温时间不少于30h，样品和导热油的温差小于15~20°C ；
[0034]C、解析干燥:以每1°C /8~12min的速度对导热油升温，将制品升温至40±2°C，保温3~5h。
[0035]3、冻干过程完成后，压塞、出箱、轧盖、灯检、贴签、包装后即得本发明物。
[0036]盐酸吉西他滨在光照、酸、碱、高温及氧化条件下均有不同程度的破坏，以氧化破坏降解最为明显，其次是高温和碱破坏。加入苹果酸盐，一方面调节溶液PH值在2.7~3.3范围内，另一方面与吉西他滨中不稳定的基团发生作用而产生稳定剂作用。
[0037]与现有技术相比，本发明的组合物及其制备方法的优点和有益效果在于:
[0038]1、苹果酸盐既可以作为pH值调节剂，还可与吉西他滨中不稳定的基团发生作用而产生稳定剂作用。此外，苹果酸盐还有优于醋酸盐的多种生理作用。
[0039]2、配方合理，使用方便，2年有效期内的产品质量明显优于目前已上市的其他注射用盐酸吉西他滨制剂。
[0040]3、制备方法操作简便，与同类生产厂家相比，冻干时间明显缩短，大大节约了生产成本，且成品收率高达99%。
[0041]4、组合物外形饱满美观，复溶性良好。
【具体实施方式】
[0042]下面 申请人:将结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细说明。
[0043]实施例1:
[0044]一种盐酸吉西他滨冻干组合物，它由以下原料制成:
[0045]
【权利要求】
1.一种盐酸吉西他滨冻干组合物，它由以下原料制备而成: 盐酸吉西他滨按吉西他滨计100重量份， 甘露醇50-200重量份， 苹果酸盐5~20重量份， 注射用水加至2000-4000体积份， 所述重量份的单位/所述体积份的单位=g/mL ； 所述组合物的PH值为2.7~3.3。
2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于:所述苹果酸盐是可溶性盐，所述苹果酸盐的金属离子不是重金属或铁、钙、镁。
3.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于:所述苹果酸盐是苹果酸钠或苹果酸钾。
4.根据权利要求1-3中任一所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于:它由以下原料制备而成: 盐酸吉西他滨按吉西他滨计100重量份， 甘露醇75-150重量份， 苹果酸盐5.5^15重量份， 注射用水加至2000-4000体积份。
5.根据权利要求4所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于:它由以下原料制备而成: 盐酸吉西他滨按吉西他滨计100重量份， 甘露醇85-120重量份， 苹果酸盐6-12重量份， 注射用水加至2000-4000体积份。
6.根据权利要求5所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于:它由以下原料制备而成: 盐酸吉西他滨按吉西他滨计100重量份， 甘露醇90-110重量份， 苹果酸盐6.5-10重量份， 注射用水加至2000-4000体积份。
7.根据权利要求6所述的盐酸吉西他滨冻干组合物，其特征在于:它由以下原料制备而成: 盐酸吉西他滨按吉西他滨计100重量份，甘露醇100重量份，苹果酸盐7重量份， 注射用水加至2000-4000体积份。
8.—种权利要求1-7中任一所述的盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法，其步骤是:(I)、取配方量70-90%的注射用水，温度为40±5°C，伴随着搅拌依次加入配方量的甘露醇和苹果酸盐至溶解；称取配方量的盐酸吉西他滨，边加边搅拌使完全溶解，取样检测药液PH值在2.7~3.3范围内；按照配方的总体积，取0.1%的药用活性炭，用少量注射用水湿润后加入配制液中，加注射用水至全量，搅拌混匀；将配制液在40±5°C保温搅拌30分钟，然后冷却至室温，用0.45 μ m微孔滤膜过滤脱碳，再用0.22 μ m的微孔滤膜过滤除菌，滤液收集至密封的无菌容器中； (2)、将溶液灌装于管制注射剂瓶中，半加塞后送入冻干箱； (3)、冻干过程完成后，压塞、出箱、轧盖、灯检、贴签、包装后即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述冻干的程序如下: A、预冻:首先将溶液降温至_12°C~-14°C，然后将导热油以1°C/ (8-12) min的速度降至-18~-22°C，保温2~3h，待制品温度降至-16~_20°C后，将导热油在30min内降温至-40±2°C，保温4~5h ； B、升华干燥:箱体内抽真空至7~12Pa，以I~2V /h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至0°C后保温，保温时间不少于30h，样品和导热油的温差小于15~20°C ； C、解析干燥:以每1° C/8^12min的速度对导热油升温，将制品升温至40±2°C，保温3~5h。
【文档编号】A61K9/19GK103932994SQ201410100943
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年3月18日 优先权日:2014年3月18日
【发明者】李金屏, 甘周阳 申请人:湖北一半天制药有限公司