治疗肝性脑病的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗肝性脑病的药物组合物，其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其重量比为(1～10):(1～10):(0.2～5)。本发明中黄柏清热燥湿，泻火解毒；赶黄草利水消肿、退黄，千金子具有逐水消肿、破癥杀虫之功。三者合用具有清热解毒、疏肝退黄、消肿散结的功效，使引起肝性脑病的根源得到治疗，症状得到改善。经过证实，临床上用于肝性脑病的治疗收到良好的效果。
【专利说明】治疗肝性脑病的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物，具体涉及一种用于肝性脑病治疗的药物组合物。
【背景技术】[0002]肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是由严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能障碍的综合征，是严重肝病常见的并发症和死亡原因。肝性脑病的临床表现包括高级神经功能紊乱(智力及人格障碍、痴呆、构建不能、意识障碍)，神经肌肉障碍(扑翼样震颤、反射亢进、肌阵挛)以及较少的帕金森样综合征和进行性下身麻痹。肝性脑病常伴脑水肿，可出现颅内压增高的临床表现。HE的发病是在多种因素的影响下发生的，其机制较复杂，目前多认为是毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用所致。其病理生理基础一般认为是肝细胞功能衰竭，与门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流，来自肠道的许多可影响神经活性的毒性产物，未被肝脏解毒和清除，经侧支进入体循环，透过通透性改变了的血-脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。HE时体内代谢紊乱是多方面的，其发生可能是多种因素作用的结果，但含氮物质的代谢障碍和抑制性神经递质的积累可能起主要作用。糖、水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸的增多也起主要作用。此外，慢性肝病患者大脑有害物质的耐受性降低也是重要因素。目前存在的学说主要有:经典的氨中毒、锰中毒、假性神经递质、C-氨基丁酸(GABA)、血浆氨基酸失衡学说。由于其发病机制不明确，目前仍以综合治疗为主。综合采用益生菌、锌制剂、抗幽门螺杆菌、血液净化、肝移植和胎儿肝干细胞移植等技术，取得一定疗效。
[0003]中医认为，本病的发生是由于感受外邪、饮食所伤，导致脏腑功能失调而致。其病机为邪毒内蕴脏腑，郁久化热，灼伤阴津，肝阴内耗，而致肝火上炎，肝风内动，扰乱神明；或疫毒内陷，郁蒸肝胆，伤及营血，内陷心包，扰乱心神，而致神昏澹语，躁扰不宁；或饮食所伤，损及肝脾，肝失疏泄，肝气郁结，肝郁气滞，血行不畅，气滞血癖，肝气横逆犯脾，脾失健运，疲血痰浊困阻，上蒙清窍；久病及肾，脏腑虚损，阴虚阳亏，阴阳离决，神明无主，而神昏、痉厥。治疗则采用行气化湿法、凉血解毒法、通腑泻热法、清营凉血法、益气养阴法、滋补肝肾法、回阳固脱法。
【发明内容】
[0004]针对上述情况，本发明将提供一种具有治疗肝性脑病显著功效的药物组合物。
[0005]本发明是在中医药理论指导下，采用现代科学技术研制而成的中药复方制剂，该制剂用于治疗肝性脑病，是以其组分以千金子、黄柏以及赶黄草，按一定比例与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。
[0006]本发明也可以用以千金子、黄柏以及赶黄草为原料经加工提取的提取物，按一定比例与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。
[0007]具体为:[0008]一种治疗肝性脑病的药物组合物，其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其重量比为(I~10): (I~10): (0.2~5)。
[0009]或者一种治疗肝性脑病的药物组合物，其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其重量比为1: (I~10): (0.2~5)。
[0010]或者一种治疗肝性脑病的药物组合物，其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其重量比为10: (I~10): (0.2~5)。
[0011]或者一种治疗肝性脑病的药物组合物，其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其最优的重量比为(I~2): (I~2): (0.2)。[0012]上述治疗肝性脑病的药物组合物，所述原料药千金子、黄柏以及赶黄草可以分别被千金子提取物、黄柏提取物以及赶黄草提取物替代。
[0013]其中千金子提取物主要是指千金子油；黄柏提取物中总生物碱大于或等于0.1%，或黄柏碱大于或等于0.1%、小蘖碱大于或等于0.1%;赶黄草提取物中总黄酮大于0.5%，或槲皮素大于或等于0.1%。
[0014]所述的千金子油可以通过蒸馏或压榨获得；黄柏提取物可以通过酸水煎煮获得，也可乙醇回流提取获得。赶黄草提取物也可以采用水煮或乙醇回流获得。
[0015]所说的千金子油、黄柏提取物、赶黄草提取物也可通过市场购买获得。
[0016]由此可以理解，本申请上述药物组合物中所说的有效药物成分，根据其来源、方式和/或不同制剂及其过程、以及综合成本考虑等不同需要，除可以采用其单一纯净化合物的组成形式外，完全允许同时还含有其它无法避免的杂质和/或不会对所说有效成分的药效作用造成干扰和/或不利影响的成分存在。
[0017]以上述的三种中药原生药或提取物，与药物中可接受的辅助添加成分按相应的制药方法和工艺加工处理，即可制成为相应的口服型、或栓剂型等其它可用形式的药物制剂。例如，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、滴丸剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；与常用的半合成脂肪酸甘油酯、可可豆月旨、聚乙烯硬脂酸酯、氢化植物油、甘油明胶、聚乙二醇类或其他适宜基质混合，必要时，可加入表面活性剂使药物易于释放和被机体吸收，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为栓剂。
[0018]千金子为大戟科植物续随子Euphorbia Iathyris LI的干燥成熟种子,具有逐水消肿、破癥杀虫之功，用于水肿胀满、痰饮、宿滞、癥瘕积聚、妇女闭经、疥癣疮毒、蛇咬、疣赘。现代研究表明千金子含有47%~50%的脂肪油，15%的蛋白质，还主要含有留醇、二萜酯及游离的二萜醇、香豆素类及其他化合物。千金子中脂肪油的各种脂肪酸含量，其中油酸含量最高为84%，还含有棕榈酸615%，亚油酸4%，亚麻酸215%及其它少量的脂肪酸。研究表明千金子中的二職主要为巨大戟烧二職(ingenane)和续随子烧二職(Iathyrane)、Lathyrano icA cid A 和 Lathyranone A。另外还含有双七叶内酯(Euphorbetin)、七叶内酯(Aesculet in)、瑞香素(D aphnetin)、B_ 谷甾醇(B-sitosterol)、山奈酹-3-葡萄糖醒酸苷(Kaempfero-13-g lucuron ide)等。现代研究表明千金子主要有致湾、抗肿瘤、美白、抗肿瘤多药耐药等药理作用，并在治疗膀胱癌、白血病、银屑病、血吸虫病腹水、毒蛇咬伤等方面取得了一定的临床经验。[0019]黄柏为芸香科植物黄皮树Phelloden dronchinense Schneid.或黄梁Phellodendron amurense Rupr.的干燥树皮。黄柏味苦、性寒,归肾、膀胱经。能清热燥湿，泻火解毒，消肿祛腐。临床上用于治疗湿热泻痢、黄疸、带下、热淋、痔漏、盗汗、遗精、骨蒸劳热、风疹瘙痒及疮疡后，伤口感染属阳证者。现代研究表明黄柏主要含小檗碱、四氢小檗碱、药根碱、四氢药根碱、黄柏碱、η-甲基大麦芽碱(candicine)、巴马汀、四氢掌叶防己碱、蝙蝠葛碱等生物碱；黄酮金丝桃、黄柏兹德、二氢黄柏兹德等黄酮类成分；此外，含有黄柏酮、黄柏内酯、白鲜交酯、黄柏酮酸、青荧光酸、7-脱氢豆留醇等、P-谷留醇、菜油留醇等成分。现代药理研究表明，黄柏具有抗细菌、真菌、病毒及其他病原微生物的作用；抗心律失常、降血压，抗消化道溃疡、收缩或舒张肠管，促进胰腺分泌等作用；并有中枢神经系统抑制作用，抑制细胞免疫反应的作用，降血糖作用等。
[0020]赶黄草(Penthorumchinense Pursh.)为虎耳草科(Saxifragaceae)扯根菜属植物扯根菜的地上部分。赶黄草性温，味甘，无毒，具有清热解毒、活血散瘀、利水消肿、退黄、平肝的功效，可治经闭、水肿、血崩、带下、跌打损伤。具有降酶、保肝、退黄、健脾的功能，作为中成药“肝苏颗粒”“肝苏胶囊”、赶黄草饮片等的原料药材。目前已从赶黄草中分离得到了黄酮类、萜类、留醇类、酯类、有机酸等类型的化合物，主要有乔松素-7_0-13-D-葡萄糖苷，槲皮素，槲皮素-3-0- β -D-葡萄糖苷，槲皮素-3-0- a -L-吡喃鼠李糖苷，乔松素，芹菜素，木犀草素，山奈酚，羽扇豆醇，熊果酸，白桦脂酸，丁香树脂醇，没食子酸，2,6- 二羟基苯乙酮-4-0- β -D-吡喃葡萄糖苷，2,4,6-三羟基苯甲酸，棕榈酸，甘油单月桂酸酯，单棕榈酸甘油酯，东莨菪内酯，β_谷留醇，胡萝卜苷，扯根菜苷，芒果苷，十六烷酸，诃子次酸，短叶苏木酚酸等。赶黄草挥发油的化学成分主要为酮和酯类化合物，含量较多的是棕榈酸乙酯，反式-6，10- 二甲基-5，9-1^一烷双烯-2-酮，(反，反)_6，10，14-三甲基_5，9，13-十五烷三烯-2-酮，棕榈酸，(顺，顺，顺)_9，12，15-十八烷三烯-1-醇等；现代药理研究表明该药具有保护肝脏作用、抗肝纤维化作用、治疗乙型肝炎、利胆退黄作用、抗氧化作用、抑菌作用
坐寸ο
[0021]中医认为肝性脑病因为感受湿热外邪或饮食不节或染蛊惑疫病所致。多数医者认为本病是由于病程迁延日久难愈，而致气血亏虚，阴阳失调，气机逆乱，甚至阴竭阳脱，邪扰心营。瘀热痰湿蒙闭心窍而致。也有人认为本病病机为热火痰浊蒙闭清窍或气血阴阳衰竭，神无所依。本病主要病机是肝病后期，痰瘀热毒等阻塞清窍，导致阴阳逆乱，神明蒙蔽所致。治疗多采用辨证论治，收到一定的效果。
[0022]发明人综合现有研究认为，肝性脑病是起因于感受湿热外邪或饮食不节或染蛊惑疫病等。由于病程迁延日久难愈，水肿胀满、痰饮、宿滞、癥瘕积聚，加上肝气郁结致使热火痰浊蒙闭清窍，神无所依，神明蒙蔽。因此，本发明采用清热解毒、祛痰除湿、疏肝退黄、宁神等治法。方中黄柏清热燥湿，泻火解毒；赶黄草利水消肿、退黄，千金子具有逐水消肿、破癥杀虫之功。三者合用具有清热解毒、疏肝退黄、消肿散结的功效，使引起肝性脑病的根源得到治疗，症状得到改善。经过证实，临床上用于肝性脑病的治疗收到良好的效果。
【具体实施方式】
[0023]以下通过实施例的【具体实施方式】再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
[0024]实施例1
[0025]千金子粉末:千金子1kg，粉碎，过60目筛，备用。
[0026]黄柏粉末:黄柏1kg，粉碎，过80目筛，备用。
[0027]赶黄草粉末:赶黄草0.2kg，粉碎，过80目筛，备用。
[0028]取上述千金子粉末、黄柏粉末以及赶黄草粉末的粉末，加入调味剂适量，搅拌混合均匀，制粒，即得所述的散剂口服药物。
[0029]实施例2
[0030]千金子粉末:千金子Ikg,粉碎,过60目筛,备用。
[0031]黄柏粉末:黄柏10kg，粉碎，过80目筛，备用。
[0032]赶黄草提取物:取赶黄草5kg，经粉碎后，过60目筛，加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节PH值至1.0-2.0，80°C保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，以40%氢氧化钠溶液调节PH值至7.0,加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，60°C保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即 得赶黄草提取物。
[0033]取上述千金子粉末、黄柏粉末以及赶黄草粉末的粉末，加入淀粉、滑石粉适量，搅拌混合均匀，制粒，压片机压片，制成10000粒，即得所述的片剂口服药物。
[0034]实施例3
[0035]千金子粉末:千金子10kg，粉碎，过60目筛，备用。
[0036]黄柏提取物:取黄柏1.0kg,加10倍量2.0%的盐酸溶液，煎煮3次，每次40min ;然后用Ca (0H)2调节至pH=5-6，抽滤，滤液加热浓缩至浓度为每mL含0.3g生药，抽滤，滤液加盐酸调节至PH=L 5-2，加5%氯化钠溶液使滤液溶解，5°C静置过夜，抽滤，滤渣在温度为50°C的条件下真空干燥，即为黄柏提取物。
[0037]赶黄草提取物:取赶黄草0.5kg，经粉碎后，过60目筛，加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节PH值至1.0-2.0，80°C保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，以40%氢氧化钠溶液调节PH值至7.0,加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，60°C保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得赶黄草提取物。
[0038]取上述千金子粉末、黄柏提取物以及赶黄草提取物的粉末，加入淀粉适量，搅拌混合均匀，制粒，装入胶囊，制成10000粒，即得所述的胶囊剂口服药物。
[0039]实施例4
[0040]千金子油:千金子1.0kg，通过压榨机取油，备用。
[0041]黄柏提取物:取黄柏10kg，加10倍量2.0%的盐酸溶液，煎煮3次，每次40min ;然后用Ca (0H)2调节至pH=5-6，抽滤，滤液加热浓缩至浓度为每mL含0.3g生药，抽滤，滤液加盐酸调节至PH=L 5-2，加5%氯化钠溶液使滤液溶解，5°C静置过夜，抽滤，滤渣在温度为50°C的条件下真空干燥，即为黄柏提取物。
[0042]赶黄草提取物:取赶黄草5.0kg，经粉碎后，过60目筛，加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节PH值至1.0-2.0，80°C保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，以40%氢氧化钠溶液调节PH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，60°C保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得赶黄草提取物。
[0043]取上述千金子油、黄柏提取物以及赶黄草提取物的粉末，加入聚乙二醇适量，搅拌混合均匀，制成10000粒栓剂，即得所述的栓剂。
[0044]实施例5
[0045]千金子油:千金子5.0kg，千金子粉末用石油醚浸提3次，每次24小时。浓缩后得千金子油提取物。
[0046]黄柏提取物:取黄柏5.0kg,加10倍量2.0%的盐酸溶液，煎煮3次，每次40min ;然后用Ca (0H)2调节至pH=5-6，抽滤，滤液加热浓缩至浓度为每mL含0.3g生药，抽滤，滤液加盐酸调节至PH=L 5-2，加5%氯化钠溶液使滤液溶解，5°C静置过夜，抽滤，滤渣在温度为50°C的条件下真空干燥，即为黄柏提取物。
[0047]赶黄草提取物:取赶黄草2.0kg，经粉碎后，过60目筛，加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节PH值至1.0-2.0，80°C保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，以40%氢氧化钠溶液调节PH值至7.0,加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至
1.0-2.0，60°C保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得赶黄草提取物。
[0048]取上述千金子油、黄柏提取物以及赶黄草提取物的粉末，加入乳化剂适量，搅拌制成乳剂，分装即成所述的洗剂。
[0049]实施例6
[0050]从市场上购买千金子油(相当原生药10.0kg)、黄柏提取物(相当原生药10.0kg)(经检测其中总生物碱为0.3%，黄柏碱为0.1%、小蘖碱为0.1%);赶黄草提取物(相当原生药
5.0kg)(经检测其中总黄酮大于0.5%，其中槲皮素为0.1%)，按相应比例混匀。加入淀粉适量，搅拌混合均匀，制粒，装入胶囊，制成10000粒，即得所述的胶囊剂口服药物。
[0051]以上述由黄柏、千金子以及赶黄草药用成分按不同比例组成的药物组合物作为试验药物，进行了有关治疗相关肝性脑病的药效学试验。部分试验结果如下:
[0052]I对硫代乙酰胺(TAA)诱导大鼠急性肝性脑病的影响
[0053]取体重为180~220g的雄性SD大鼠120只，随机分为15组，按表1分别灌胃相应的药物，每天I次，连续4天，在第2次灌胃给药后I小时，除对照组腹腔注射生理盐水外，其余各组动物均腹腔注射TAA350mg/kg，每天I次，连续3d，末次给药后24小时(禁食不禁水16小时)后，取血测定血液ALT、血氨浓度，处死动物，取脑组织称湿重，并计算其脑指数。结果见表1.[0054]表1不同药物对肝性脑病大鼠的影响(X土S)
[0055]
【权利要求】
1.一种治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其重量比为(I~10): (I~10): (0.2~5)。
2.根据权利要求1所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其重量比为1:(1~10): (0.2 ~5)。
3.根据权利要求1所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其重量比为10:(1~10): (0.2 ~5)。
4.根据权利要求1所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，千金子、黄柏以及赶黄草，其重量比为(I~2): (I~2): (0.2)。
5.根据权利要求1至4任一权利要求所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:所述原料药分别是:千金子提取物、黄柏提取物以及赶黄草提取物。
6.根据权利要求5所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:所述千金子提取物主要是指千金子油；黄柏提取物中总生物碱大于或等于0.1%，或黄柏碱大于或等于0.1%、小蘖碱大于或等于0.1% ;赶黄草提取物中总黄酮大于0.5%，或槲皮素大于或等于0.1%。
7.根据权利要求1至4任一权利要求所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:所述治疗肝性脑病的药物组合物加入药物接受的载体或辅料并制成药学上接受的剂型。
8.根据权利要求7所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:所述剂型为口服制剂、栓剂或肠道灌洗剂。
9.根据权利要求5所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:所述治疗肝性脑病的药物组合物加入药物接受的载体或辅料并制成药学上接受的剂型。
10.根据权利要求9所述的治疗肝性脑病的药物组合物，其特征在于:所述剂型为口服制剂、栓剂或肠道灌洗剂。
【文档编号】A61P25/00GK103830407SQ201410100679
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2014年3月19日 优先权日:2014年3月19日
【发明者】梁晋川, 谭正怀 申请人:成都中医药大学附属医院