专利名称：：治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种复方氨基酸，具体地说是涉及一种治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液。
背景技术：
：肝性脑病(h印aticenc印hal叩athyHE)过去称肝性昏迷，是由严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。大部分肝性脑病是由各种肝硬化引起，也可由改善门静脉高压的门体分流手术引起，发病机制迄今未完全明了。目前有许多学说，这其中包括研究最多、最确实有据的是氨中毒学说和氨基酸代谢不平衡学说。根据氨基酸代谢不平衡学说，世界各国先后开发上市了各种治疗肝性脑病的氨基酸制剂，如德国fresenius1978年上市的AminosterilN-h印a8呢、美国AmericanMcGaw1982年上市的H印atAmine、日本大冢株式会社1983年上市的Aminoleban以及部颁标准复方氨基酸注射液(15AA)等等，这些主要是根据70年代的Fischer等提出的"提高支链氨基酸的含量(即Fischer比)以治疗肝性脑病"的观点来加以处方化的，临床上应用在一定程度上改善了患者的肝性脑病症状及营养状况。但是随着临床应用研究的深入，研究者对肝性脑病的成因有了更进一步的认识，除了Fischer提出的假性神经递质学说外，血氨浓度过高同样是引起肝性脑病的主要原因，而以往的产品都是只重在提高复方氨基酸的Fischer比。为了达到理想的治疗效果，制剂的Fischer比要有一个合适的比例，在进一步提高氨基酸输液中Fischer比的同时，也要降低血氨浓度。
发明内容为解决现有技术存在的问题，本发明提出了一种Fischer比高、可较快降低血氨浓度的治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液。本发明是这样实现的本发明治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液包括下列重量份的组分L一异亮氨酸L—亮氨酸L一缬氨酸L—赖氨酸醋酸盐L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L—苏氨酸L一色氨酸L—丙氨酸L一精氨酸L一门冬氨酸L一组氨酸L一脯氨酸L一丝氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亚硫酸氢钠0.200.40所述治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液优选包括下列重量份的组分:L一异亮氨酸12.12L一亮氨酸12.45L一缬氨酸11.73L一赖氨酸醋酸盐5.20L一蛋氨酸0.58L一苯丙氨酸0.3911.9513.8912.0014.5011.5013.004.606.200.300.600.000.402.802.900.850.9511.0011.5018.5022.680.100.303.954.956.507.503.403.600.250.657.007.500.200.40L一苏氨酸2.82L一色氨酸0.92L一丙氨酸11.07L一精氨酸20.26L一门冬氨酸0.26L一组氨酸4.08L一脯氨酸6.98L一丝氨酸3.42L一酪氨酸0.52甘氨酸7.11L一半胱氨酸0.32亚硫酸氢钠0.32所述治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液可包括下列重量份的组分-L一异亮氨酸L一亮氨酸L一缬氨酸L一赖氨酸醋酸盐L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一苏氨酸L一色氨酸L一丙氨酸L一精氨酸L—门冬氨酸L—组氨酸L一脯氨酸L一丝氨酸L一酪氨酸11.9514.5011.504.600.600.002.800.8511.0018.500.103.957.503.400.65甘氨酸7.00L一半胱氨酸0.20亚硫酸氢钠0.20所述治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液可包括下列重量份的组分-.L一异亮氨酸13.89L一亮氨酸12.00L一缬氨酸13.00L-赖氨酸醋酸盐6.20L-蛋氨酸0.30L一苯丙氨酸0.40L一苏氨酸2.90L一色氨酸0.95L一丙氨酸11.00L一精氨酸18.50L一门冬氨酸0.30L一组氨酸4.95L一脯氨酸6.50L一丝氨酸3.60L一酪氨酸0.25甘氨酸7.00L一半胱氨酸0.40亚硫酸氢钠0.40本发明与现有技术的同类制剂相比具有以下优点(1)相对增加了三种支链氨基酸的重量份，提高了Fischer比。单纯的支链氨基酸(BCAA)制剂应用于急性肝性脑病已成常规，但作为同时补充肝功能不全病人营养的氨基酸制剂，还要考虑氨基酸总体的平衡，日本Aminoleban、美国H印atAmine、复方氨基酸注射液(15M)(原肝安注射液)的Fischer比均为37.05，而本发明中Fischer比约为上述注射液的1.5倍。实验表明本发明能较好地纠正肝功能不全患者血中氨基酸谱的异常，改善脑内氨基酸的代谢，促进脑内氨的代谢。(2)提高了精氨酸(Arg)的重量份。根据氨中毒学说，氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病的主要发病机制，清除血氨或解除血氨增高的原因是治疗肝性脑病的主要措施。本发明注射液中精氨酸含量是日本Aminoleban、美国H印atAmine、复方氨基酸注射液(15M)的2.56倍。精氨酸是鸟氨酸循环中的重要氨基酸，能促进氨合成尿素，从而降低血氨浓度。实验表明，使用本发明后患者的血氨浓度下降速度高于其他同类品种，在降低血氨浓度方面有较好的效果。另外，精氨酸有强化机体的免疫作用。肝硬变病人的免疫功能多数是降低的，手术创伤以及肝硬变病人，尤其是肝硬变要做肝脏手术或门静脉高压症分流手术的病人，体现机体免疫功能的一些指标如血清胰岛素生长因子-1(IGF-1)、T细胞亚群包括CD3、CD4等等均下降，而应用精氨酸后，有明显提高作用。(3)减少了含硫氨基酸和氨源性氨基酸的重量份。避免过多应用一些对肝病人不利的的含硫氨基酸是肝病人营养支持的另一要点，因些，本发明中减少了蛋氨酸(Met)的重量份。其他方面还减少了丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、甘氨酸(Gly)、赖氨酸(Lys)、组氨酸(His)、门冬氨酸(Asp)等氨源性氨基酸的重量份。(4)临床效果确切，副作用小。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步的说明实施例1将下列组分按下列重量份置于注射用蒸馏水中溶解，调节该氨基酸溶液的pH值至中性，除菌过滤后将溶液装进瓶子或塑料袋内，充氮密封，按常规方法加热灭菌，制得本实施例注射液。L一异亮氨酸12.12L一亮氨酸12.45L—缬氨酸11.73L一赖氨酸醋酸盐5.20L一蛋氨酸0.58L一苯丙氨酸0.39L一苏氨酸2.82L—色氨酸0.92L一丙氨酸11.07L一精氨酸20.26L一门冬氨酸0.26L—组氨酸4.08L一脯氨酸6.98L一丝氨酸3.42L—酪氨酸0.52甘氨酸7.11L一半胱氨酸0.32亚硫酸氢钠0.32实施例2按实施例1方法配制下列组分和重量份的注射液。L一异亮氨酸11.95L一亮氨酸14.50L—缬氨酸11.50L一赖氨酸盐酸盐4.60L一蛋氨酸0.60L一苯丙氨酸0.00L一苏氨酸2.80L一色氨酸0.85L一丙氨酸11.00L一精氨酸18.50L一门冬氨酸0.10L—组氨酸3.95L一脯氨酸7.50L一丝氨酸3.40L一酪氨酸0.65甘氨酸7.00L一半胱氨酸0.20亚硫酸氢钠0.20实施例3按实施例1方法配制下列组分和重量份的注射液。L一异亮氨酸13.89L—亮氨酸12.00L一缬氨酸13.00L一赖氨酸醋酸盐6.20L一蛋氨酸0.30L一苯丙氨酸0.40L一苏氨酸2.90L一色氨酸0.95L一丙氨酸11.00L一精氨酸18.50L一门冬氨酸0.30L一组氨酸4.95L—脯氨酸6.50L一丝氨酸3.60L一酪氨酸0.25甘氨酸7.00L一半胱氨酸0.40亚硫酸氢钠0.40下面通过具体临床实验来进一步阐述本发明所述注射液的有益效果。一、对照临床实验(一)研究方法1、研究对象肝性脑病(《n级或亚临床)和/或高氨血症(血氨值超过正常值上限0.5倍)的慢性肝功能不全患者。本次研究123例病人中男性的比例较多为91/123(74.0%)，年龄范围2770岁，平均53岁，以乙肝肝硬化(87例，70.7%)为主，其中肝性脑病I11级27例(21.9%)，亚临床肝性脑病58例(47.2%),数字连接试验121例中异常98例(81.0%，2例为文盲无法进行数字连接试验，高氨血症(血氨高出正常上限1.5倍)58例(47.2%)。进入统计分析的123例病人按接受研究药物(研究组)和接受对照药物(对照组)分组比较，包括年龄、性别比例、体重、血压、肝病病因，以及肝病程度指标，包括脑病分级、数字连接试验分级、高氨血症病例等，统计学检验两组差异无显著性，具有可比性。2、临床研究设计前瞻、随机、单盲、平行、对照、多中心。观察时间七天，其中给药时间为六天。给药方法静脉滴注本发明注射液或对照药复方氨基酸注射液(15AA),每天一次，一次500ml，输注时间为3小时。临床有效性指标；肝性脑病分级、数字连接试验、血氨浓度。临床有效性参考指标扑翼样震颤等客观指标、血浆氨基酸谱、前白蛋白、转铁蛋白、总蛋白、白蛋白。临床安全性指标生命体征指标、临床检查值以及全身反应、局部反应和不良事件。3、临床研究用药物研究药物本发明注射液(实施例l)对照药物复方氨基酸注射液(15M)(二)安全性研究结果在整个用药过程中，研究组和对照组两组患者的生命体征(体温、心率、呼吸频率、血压)变化都在正常范围内，两组没有显著性差异。两组血白细胞、血小板、肝功能各项指标、肾功能、电解质、血糖在治疗前后无明显差异，两组间无明显差异。研究组不良反应发生率小，程度轻，不良率为8.33%，对照组为10.94%，研究组无不良事件退出研究，显示了很好的临床应用安全性。(三)有效性研究结果1、血浆氨基酸谱的变化治疗后苯丙氨酸水平研究组下降，而对照组上升，二组差别有显著性，显著性差异P为0.008。与治疗前相比，研究组在异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、脯氨酸等均有上升且差别有统计学显著性，而对照组仅脯氨酸和甘氨酸上升水平差别有显著性，研究组苯丙氨酸水平下降在统计学上也达到临界状态(p=0.086)表1为治疗前后氨基酸谱比例比较，结果显示研究组支链氨基酸水平明显上升(与治疗前相比，p=0.000)，中位上升幅度为52.82umol/L，而对照组浓度下降，中位下降幅度为8.81umol/L，二组差别有显著性(p=0.000)。芳香族氨基酸浓度在研究组下降，中位下降幅度7.08umol/L，而对照组却有上升，中位上升幅度13.7%，二组差异有显著性(p=0.016)。表1中显示的Fischer比值更能清晰地说明研究物治疗肝性脑病、改善氨基酸结构的优势，研究组治疗6天后支链氨基酸与芳香族氨基酸比(Fischer比)由3.71提高到4.32，提高幅度为0.61，提高百分比达到52.22%(中位数，范围19.05-101.50%)，而对照组则有9.48%下降(中位变化范围在-17.8-1.47%)表l.氨基酸谱比例比较<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2、氮平衡:对45例病人测定了氮平衡水平以及治疗过程中的变化(其中研究组21人，对照组24人)，结果显示研究组和对照组均出现正氮平衡，但研究组高于对照组，(累积氮平衡中位数分别为1.80和1.40)，二组差异有显著性(P=0.076)。二、开放临床试验(一)安全性结果在总统计病例243例中共有9例出现不良反应，不良事件率为3.7%，停药后症状消失。(二)有效性结果本发明注射液对表现为肝性脑病的慢性肝功能不全患者的有效率为78.2%，对表现为高氨血症的慢性肝功能不全患者的有效率为64.7%。综上所述本发明注射液更有利于调节血浆氨基酸谱趋于正常，增大了精氨酸的浓度，使患者血氨水平稳定下降，同时提高了机体的免疫力，从而达到迅速改善肝性脑病症状及补充营养的目的，在改善肝性脑病程度方面疗效更高。权利要求1.一种治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液，其特征在于所述复方氨基酸注射液包括下列重量份的组分L-异亮氨酸11.95～13.89L-亮氨酸12.00～14.50L-缬氨酸11.50～13.00L-赖氨酸醋酸盐4.60～6.20L-蛋氨酸0.30～0.60L-苯丙氨酸0.00～0.40L-苏氨酸2.80～2.90L-色氨酸0.85～0.95L-丙氨酸11.00～11.50L-精氨酸18.50～22.68L-门冬氨酸0.10～0.30L-组氨酸3.95～4.95L-脯氨酸6.50～7.50L-丝氨酸3.40～3.60L-酪氨酸0.25～0.65甘氨酸7.00～7.50L-半胱氨酸0.20～0.40亚硫酸氢钠0.20～0.402.如权利要求1所述的一种治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液，其特征在于所述复方氨基酸注射液包含下列重量份的组分L一异亮氨酸12.12L—亮氨酸12.45L一缬氨酸11.73L一赖氨酸醋酸盐5.20L一蛋氨酸0.58L一苯丙氨酸L一苏氨酸L一色氨酸L一丙氨酸L—精氨酸L一门冬氨酸L一组氨酸L一脯氨酸L一丝氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亚硫酸氢钠0.392.820.9211.0720.260.264.086.983.420.527.110.320.323.如权利要求1所述的一种治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液，其特征在于所述复方氨基酸注射液包含下列重量份的组分L一异亮氨酸L一亮氨酸L一缬氨酸L一赖氨酸醋酸盐L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一苏氨酸L一色氨酸L一丙氨酸L一精氨酸L一门冬氨酸L一组氨酸L一脯氨酸11.9514.5011.504.600.600.002.800.8511.0018.500.103.957.50L一丝氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酉亚硫酸氢钠3.400.657.000.200.204.如权利要求1所述的一种治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液，其特征在于所述复方氨基酸注射液包含下列重量份的组分L一异亮氨酸L一亮氨酸L一缬氨酸L一赖氨酸醋酸盐L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一苏氨酸L一色氨酸L一丙氨酸L—精氨酸L—门冬氨酸L一组氨酸L一脯氨酸L一丝氨酸L—酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亚硫酸氢钠13.8912.0013.006.200.300.402.900.9511.0018.500.304.956.503.600.257.000.400.40全文摘要本发明提供了一种Fischer比高、可较快降低血氨浓度的治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液，其增加了三种支链氨基酸和精氨酸的重量份，减少了含硫氨基酸和氨原性氨基酸的重量份。本发明注射液更有利于调节血浆氨基酸谱趋于正常，增大了精氨酸的浓度，使患者血氨水平稳定下降，同时提高了机体的免疫力，从而达到迅速改善肝性脑病症状及补充营养的目的，在改善肝性脑病程度方面疗效更高。文档编号A61K33/04GK101332209SQ20071002878公开日2008年12月31日申请日期2007年6月25日优先权日2007年6月25日发明者古川正人申请人:三菱制药(广州)有限公司