治疗肝性脑病的方法

专利名称：治疗肝性脑病的方法
治疗肝性脑病的方法相关申请
本申请是2009年10月2日提交的美国申请号12/572，344的部分继续申请，后者要求2008年10月2日提交的美国临时申请系列号61/102，349的利益。本申请也要求2009 年6月2日提交的美国临时申请号61/183，513、2009年11月18日提交的美国临时申请号 61/262, 525,2010年2月18日提交的美国临时申请号61/305，854,2010年2月22日提交的美国临时申请号61/306，935,2010年2月23日提交的美国临时申请号61/307，417和 2010年3月23日提交的美国临时申请号61/316，796的利益。每篇前述申请的整个内容特此通过引用并入本文。背景
肝性脑病(HE)由与肝衰竭和门体循环静脉分流相关的可逆性神经功能降低引起。在美国(UQ报导的暴发性肝功能衰竭病例中，HE在每3例肝硬化中发生1例，并且存在于接近一半的达到终末期肝病的患者中。其可发生于任何年龄，但是高峰与暴发性肝病(高峰 =40’ s)和肝硬化(高峰=晚期50’ s)的那些相类似。HE的发生率可能随着普通人群中丙型肝炎和老年患者中硬化的发生率而增加。急性HE意味着对于有40%可能性生存1年的严肃预测。本领域需要用于治疗和预防HE的组合物和方法。此外，也需要预测突破性HE事件的方法，或用于确定在发生突破性事件 (breakthrough event)之前何时预防性地治疗受试者的方法。概述
本文提供了用于预防和治疗肝性脑病的组合物和方法。一个实施方案是治疗或预防受试者中肝性脑病(HE)的方法，所述方法包括给受试者施用胃肠道(GI)特异性的抗生素。在一个实施方案中，所述GI特异性的抗生素是利福昔明。在另一个实施方案中，利福昔明是1100 mg/天的利福昔明。另一个实施方案是通过给患有HE的受试者施用GI特异性的抗生素来减少受试者的肝性脑病HE突破性事件风险的方法。另一个实施方案是通过给患有HE的受试者施用GI特异性的抗生素来维持受试者中肝性脑病减轻的方法。另一个实施方案是降低HE患者住院治疗就诊频率的方法，所述方法包括给患有 HE的受试者施用GI特异性的抗生素。在一个实施方案中，与乳果糖一起、在用乳果糖治疗之前，或在用乳果糖治疗以后，将所述GI特异性的抗生素施用给受试者。在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被通知，与乳果糖一起施用GI特异性的抗生素。在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被药物标签或插页通知，与乳果糖一起施用GI特异性的抗生素，以便维持HE的减轻，或减少明显HE事件的风险。在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被通知，与乳果糖一起施用2片550 mg利福昔明片剂，每天2次。乳果糖使用可以随时间递增(titrated)，使得受试者维持2-3次软大便排便/天。在一个实施方案中，以15 ml剂量施用所述乳果糖，其中每个15 ml剂量含有10 mg乳果糖。在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有A或B的 Child-Pugh等级的受试者。在另一个实施方案中，用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有A或B的Child-Pugh等级的受试者。在另一个实施方案中，具有A或B的Child-Pugh等级的受试者或他们的保健工作者被通知，他们应当用GI特异性的抗生素进行治疗。所述通知和/或指导可以是口头的或书面的，诸如写在药物标签或包装插页上。在另一个实施方案中，具有A或B的Child-Pugh等级的受试者或他们的保健工作者被通知，他们应当用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素进行治疗。在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有小于C的 Child-Pugh等级的受试者。在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素和乳果糖，治疗需要治疗HE且具有小于C的Child-Pugh等级的受试者。在另一个实施方案中，在GI特异性的抗生素治疗之前，需要治疗HE的受试者或他们的保健工作者被通知过敏反应的风险。在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有25或更小的 MELD评分的受试者。在另一个实施方案中，用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有25或更小的MELD评分的受试者。在另一个实施方案中，具有25或更小的MELD评分的受试者被通知，他们应当用GI 特异性的抗生素进行治疗。所述通知可以是口头的或书面的通知，诸如写在药物标签或包装插页上。在另一个实施方案中，具有25或更小的MELD评分的受试者被通知，他们应当用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素进行治疗。在一个方面，本文提供了降低受试者中的血氨水平的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的利福昔明，从而降低血氨水平。在一个实施方案中，所述受试者患有氨清除障碍。在一个实施方案中，所述氨清除障碍包括极轻微的、明显的、发作性的和/或持久的肝性脑病(HE)中的一种或多种。在一个实施方案中，所述受试者患有极轻微的、明显的、发作性的和/或持久的肝性脑病(IE)。本文呈现的新颖的方法和装置部分地基于CFF和/或静脉氨浓度和突破性HE事件的发生之间的关联的发现。此外，所述新颖的方法和装置也是基于下述发现，即时间加权平均CFF和/或静脉氨浓度是突破性HE事件和具有HE的受试者的预后的准确预测物。因此，在一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)来诊断受试者中的肝性脑病(HE)的方法，其中CFF的降低指示受试者具有肝性脑病。在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个有关的实施方案中，所述CFF时间加权平均值包括小于约M Hz0
在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(critical flicker frequency, CFF)来测定受试者的HE突破性事件风险的方法，其中 CFF的降低指示受试者具有增加的HE突破性事件风险。在一个有关的实施方案中，所述CFF 包括CFF时间加权平均值。在另一个有关的实施方案中，所述CFF时间加权平均值包括小于约M Hz。在另一个实施方案中，10 Hz的CFF时间加权平均值指示受试者具有最大的HE 突破性事件机会。在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)来测定具有HE的受试者的预后的方法，其中CFF的降低指示受试者具有不良预后。在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个有关的实施方案中，所述CFF时间加权平均值包括小于约M Hz或小于约20 Hz0在另一个方面，本文提供了通过下述治疗或预防HE事件的方法在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，给在所述时间点之间具有CFF平均值降低的受试者施用有效量的GI特异性的抗生素(例如，利福昔明)，从而治疗或预防HE事件。在另一个实施方案中，当CFF时间加权平均值小于20 Hz时，给受试者施用GI特异性的抗生素。在一个实施方案中，还给受试者施用乳果糖。在另一个实施方案中，与没有HE的对照受试者相比，所述风险增加。在有关的实施方案中，所述2个或更多个时间点发生在1周内、4周内、6个月内或更久。在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的静脉氨水平来诊断受试者中的肝性脑病(HE)的方法，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有肝性脑病。在一个实施方案中，所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。在另一个实施方案中，所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约lOOymol/L。在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的静脉氨水平来测定受试者的HE突破性事件风险的方法，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有增加的HE突破性事件风险。在一个实施方案中，所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。在另一个实施方案中，所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 ymol/L。在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的静脉氨水平来测定具有HE的受试者的预后的方法，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有不良预后。在一个实施方案中，所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。在另一个实施方案中，所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 ymol/L或超过约110 ymol/L。在另一个方面，本文提供了通过下述治疗或预防HE事件的方法在2个或更多个时间点测定受试者的静脉氨水平，给在所述时间点之间具有增加的静脉氨水平的受试者施用有效量的利福昔明，从而治疗或预防HE事件。在一个实施方案中，所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。在另一个实施方案中，所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 ymol/L。在另一个实施方案中，所述方法另外包括施用乳果糖。在有关的实施方案中，所述2个或更多个时间点发生在1周内、2周内、3周内、4周内、5周内、6周内、8周内、6个月内或更久。也包括在所述点之间的任意时间的时间点。在另一个方面，本文提供了治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的GI特异性的抗生素，例如，利福昔明，从而治疗受试者。在有关的实施方案中，所述GI特异性的抗生素(例如，利福昔明)施用大于365 天、大于730天、大于1095天或受试者的余生。在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)来诊断受试者的神经学疾病的方法，其中CFF的降低指示受试者具有神经学疾病。 所述降低可以是在任意2个时间点之间。例如，在第1个和第2个时间点之间，在第1个和第3个时间点之间，在第1个和第4个时间点之间，在第2个和第3个时间点之间，在第2 个和第4个时间点之间，等等。在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个实施方案中，所述神经学疾病或障碍包括阿尔茨海默氏病或帕金森病。也包括这样的疾病其中受试者的CFF受到调节。本文使用的“受到调节”包括从基线增加或降低，或从任意测量值 (即使不是受试者的基线)的变化。当受试者没有经历HE事件或其它神经学事件时，当受试者已经从HE事件或其它神经学事件恢复或处于缓解中时，可以测定受试者的基线。在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)来测定具有神经学疾病的受试者的预后的方法，其中CFF的降低指示受试者具有不良预后。本文使用的“不良预后”包括生命期望小于先前预后的预后。在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个实施方案中，所述神经学疾病或障碍包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、创伤、偏头痛、慢性头痛、失眠和其它睡眠障碍和/或癫痫。在有关的实施方案中，所述2个或更多个时间点发生在1周内、4周内、6个月内或更久。在另一个方面，本文提供了用于通过下述鉴定具有神经学疾病的受试者的计算机化的方法维护处于疾病进展的不同时间点和阶段的受试者的CFF的数据库，将在2个或更多个时间点获取的个体CFF结果与数据库进行对比，如果受试者具有在测量之间降低的 CFF结果，则从计算机获得神经学疾病的诊断。在一个实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个实施方案中，所述CFF时间加权平均值或第2个或以后的时间点包括小于约M Hz0在另一个实施方案中， 所述方法另外包括控制打印装置，以打印出基于所述方法的结果的报告。在另一个方面，本文提供了用于降低保健成本的商业方法，所述方法包括在2个或更多个时间点测定受试者的CFF，将患者信息储存在计算机处理器上，通过测定CFF值是否已经在时间点之间降低来确定受试者是否具有神经学疾病，并在必要时治疗受试者以避免或延迟住院治疗。在另一个方面，本文提供了用于降低保健成本的商业方法，所述方法包括在2个或更多个时间点测定受试者的CFF，将患者信息储存在计算机处理器上，通过测定CFF值是否已经在时间点之间降低来确定受试者是否具有肝性脑病，并在必要时治疗受试者以避免或延迟住院治疗。本文提供了一种用于测定HE事件的风险的装置，所述装置包括“闪烁盒”、CFF的测量装置和具有算法的计算机。在另一个实施方案中，所述装置另外包括能够储存CFF数据的记忆装置。


图1是线形图，其在服用安慰剂的受试者与服用利福昔明的受试者之间比较了乳果糖每天使用。图2是线形图，其显示了至突破性HE事件的时间分布的Kaplan Meier评估。图3是线形图，其显示了至最先HE相关住院治疗的时间分布的Kaplan Meier评估。图4是线形图，其显示了至最先Corm得分增加的时间分布的Kaplan Meier评估。图5是线形图，其显示了至最先扑翼样震颤等级增加的时间分布的Kaplan Meier 评估。图6描绘了至最先突破性的明显HE事件的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)(ITT群体)。图7是在第一项研究(利福昔明组与安慰剂组比较)与第二项研究(新的相对于利福昔明组)中至最先突破性的明显HE事件的时间比较。图8描绘了在第二项研究中开始利福昔明的第一项研究安慰剂受试者当中，在安慰剂体验(第一项研究)期间和在与利福昔明体验交叉(第二项研究)之后，至最先突破性的明显HE事件的时间比较。图9描绘了至最先HE相关住院治疗的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170 天)。图10描绘了在第一项研究(ITT群体)中至最先HE引起的住院治疗的时间。图11描绘了至最先Corm得分增加的时间(第一项研究治疗高达6个月，170天) (ITT群体)。图12描绘了至最先扑翼样震颤等级增加的时间(第一项研究治疗高达6个月， 170 天)(ITT 群体)。图13描绘了对于在第一项研究中没有HE事件的继续利福昔明受试者与安慰剂相比较，至最先突破性HE的时间分布的Kaplan Meier评估。图14A-B描绘了通过Twa测得的利福昔明和安慰剂组之间的CLDQ结果，显示为疲劳域和总域的Twa得分的频率分布。图15显示了 HE的发病机制。图16显示了 HE的临床表现。该分类是根据1998 WCOG Working Group.改编自 Ferenci P, ^A Hepatology. 2002; 35: 716-721。图17显示了 Conn得分的HESA适应。图18显示了 HE对患者和看护者的影响。图19描绘了 HE住院治疗和经济影响。图20显示了肝损伤对利福昔明Hi的影响。图21证实，利福昔明暴露显著低于其它抗生素暴露。Well等人，ht J Antimicrob Agents 10 (1998) 31 - 38。在具有最大肝损伤的患者中，利福昔明暴露比利福平暴露低〉200倍；比诺氟沙星暴露低〉35倍；且比新霉素暴露低> 10倍。图22显示了应用咪达唑仑和利福昔明的药物相互作用。没有显著抑制CYP酶、 P-糖蛋白或BSEP。肝损伤的门体分流可以减轻肝脏暴露。图23显示了对血氨的影响。利福昔明1200 mg/天、持续5 - 10天降低血氨(ρ < 0.0001)。ΗΕ等级(ρ < 0.0001)、神经学参数、神经精神病学参数和心理测验参数相应地改善。检查了氨随时间的降低和HE之间的关联。图M描绘了在HE研究中没有Kaplan-Meier事件的曲线(至最先突破性-HE事件的时间，治疗多达6个月，170天)(ITT群体)。图25描绘了在关键的HE研究中没有Kaplan-Meier事件的曲线(在HE研究中至最先HE相关住院治疗的时间，治疗多达6个月，170天)(ITT群体)。图沈是线形图，其显示了至最先突破性HE事件的时间。图27是图表，其显示了每个亚群的发生突破性的明显HE的风险的风险比(利福昔明组除以安慰剂组)。图观是线形图，其解释了至最先HE相关住院治疗的时间。图四是条形图，其解释了在对照组和服用利福昔明的组之间的乳果糖使用是相同的。图30是图表，其解释了在施用利福昔明的不同亚群之间存在治疗效果的一致性。图31描绘了突破性的明显HE状态的时间加权平均CFF分布结果。图32描绘了用于预测突破性的明显HE的CFF结果的受试者操作特征曲线。图33描绘了突破性的明显HE状态的时间加权平均静脉氨浓度分布结果。图34描绘了用于预测突破性的明显HE的静脉氨水平的受试者操作特征曲线。
具体实施例方式肝性脑病也称作肝性昏迷或门体分流性脑病(PSE)，是一种严重的、罕见的、复杂的、发作性的、与晚期肝病有关的神经精神病学综合征。肝性脑病对患者、他/她的家庭和保健系统是可怕的负担；并且目前的护理标准是不充分的。明显的、发作性的HE常见于具有肝硬化的患者中。在总体普通群体中，该病症是罕见的。明显HE事件是使人虚弱的，可以没有预兆地呈现，使得患者不能自我护理，且经常导致住院治疗。自1993年以来，由HE 引起的住院治疗的频率增加至在2003年超过40，000位患者；且在2004年，50，962位患者以HE的主要诊断而住院。本文使用的HE包括，例如，发作性的、持久的和极轻微的HE。HE的主要发病机理与源于肠道的不利地影响脑功能的含氮物质有关。认为这些化合物中最有影响的是氨，一种通常被肝脏解毒的蛋白消化副产物。然而，肝硬化中血液水平与精神状态的相关性是不精确的，这部分是因为血脑屏障对氨的渗透性在HE患者中增加。 其它源于肠道的毒素也已被认为造成HE。与没有HE的年龄匹配患者相比较，在患有慢性肝疾病的患者中，肝性脑病的发生与低生活质量有关。明显HE事件是使人衰弱的，可没有预兆地存在，使得患者不能自理， 并且通常导致住院治疗。患有HE的患者经历包括以下的症状疲劳、日间嗜睡和没有意识 (Corm得分1)；以及显著干扰日常功能并降低自理能力的精神混乱和定向障碍(Corm得分 2)。通常，该缺乏自理导致不适当的营养和不坚持治疗并进一步升级为更加严重的症状例如增加的嗜睡、完全定向障碍和木僵(Conn得分幻或昏迷(Corm得分4)。也发现明显HE事件的历史和HE事件的严重性是慢性肝疾病患者降低存活的预兆。在有肝硬化和明显HE事件历史的患者中，在经历HE事件之后，存活概率在1年是42%， 并且在3年是23%。在另一项分析中，在肝硬化患者中Corm得分2的HE事件发生与死亡风险4倍增加相关联。本申请的发明人已经确定，在CFF和静脉氨浓度和突破性HE事件的发生之间存在关联。此外，发明人已经确定，时间加权平均CFF或静脉氨浓度是突破性HE事件和具有HE 的受试者的预后的准确预测物。在另一个实施方案中，发明人已经确定，持续长时间(例如，大于1. 5年)服用利福昔明的受试者持续观察到有益结果，例如，减少的突破性HE事件发生率。在某些实施方案中，本文提供了用于测定受试者是否具有神经学疾病或HE的方法。本文所述的方法依赖于测定临界闪烁频率或静脉氨水平。例如通过本领域已知的标准方法，可以测定临界闪烁频率，其也称作CFF。此外，商业仪器可用于测量CFF，它们是本领域技术人员已知的。临界闪烁频率试验利用，例如，振荡视觉刺激的脑处理和由HE严重性增加引起的 CNS损害之间的关联。该试验鉴定受试者将闪烁光感知为稳定光的频率。该频率的降低已经与HE严重性增加相关联。在一个实例中，使用视觉刺激和间隔之间1:1比例的循环光脉冲，连同0.5-0. 1 Hz/秒逐步降低频率。可以逐渐降低白光(其最初作为高频脉冲(50Hz) 产生，且给患者产生稳定光的印象)的频率，直到受试者具有稳定光已经变成闪烁的印象。 受试者通过按下手持开关来记录该变化。可以测量闪烁频率多次，并可以计算每位受试者的平均值。在一些实施方案中，随时间跟踪每位受试者的CFF值。使用本领域的标准计算，可以从这些值计算出CFF对时间曲线下面积(AUC)。例如，使用梯形法则，可以计算AUC。为了使用梯形法则，用直线段连接数据点，从每个数据点的横坐标延伸出垂直线，并计算这样构建的三角形和梯形的面积总和，其等于AUC。为了准确地描述每位受试者随时间的CFF的变化，可以计算时间加权平均值 (twa)。为了计算twa，将CFF试验随时间的结果或静脉氨水平表示为
^ T Ji 1
twa = ~—~,
其中T是暴露时间。因而，twa描述了多个时间点之间的平均CFF和/或静脉氨水平效应。通过方差分析和Spearman秩相关系数，可以分析twa和突破性HE事件的存在与否之间的关联。另外，可以进行ROC曲线分析，以评价twa用于辨别突破性事件的存在或不存在的准确度。在实施例中收集的数据的ROC分析证实，所述方法是HE的非常准确的预测物。这些有毒化合物由于降低的肝功能或门体分流而进入体循环。一旦在脑组织中， 该化合物产生影响意识和行为的神经传递改变。HE归因于来自含氮化合物的总体中枢神经系统抑制，其导致刺激Y-氨基丁酸(GABA)和降低的谷氨酸神经传递。促发因素包括氮血症( %)、镇静剂、安定药、镇痛剂04%)、胃肠道出血(18%)、过度的食物蛋白(9%)、代谢性碱中毒(11%)、感染(3%)、便秘(3%)。手术，尤其是经颈静脉肝内门体分流(TIPS)术，也可促发HE。由于未知原因的HE仅占m病例。初始症状是亚临床的并且需要用于诊断的心理测试。存在4个称为West Haven 标准(或Corm得分)的损伤进展期，其范围在O期(不存在可发觉的性格变化)-4期(昏迷，去大脑体位，散大的瞳孔)，如以下更详细讨论的。HE表现为连续的精神运动机能障碍、记忆力障碍、反应时间增加、感觉异常、集中差并且在严重的形式中表现为昏迷。可在性格、意识、行为和神经肌肉功能方面观察到变化。神经病学体征可包括反射亢进、强直、肌阵挛和扑翼样震颤(粗略“拍动”肌震颤)。认知任务例如用线连接数可为不正常的。可存在肝病性口臭(甜呼吸味)。脑电图(EEG)追踪显示主要在额区上非特异性慢的三相波活动性。凝血酶原时间可被延长并且用维生素K 不可校正。头的计算机体层摄影扫描可是正常或者显示大体萎缩。最后，可注意到肝病的体征例如黄疸和腹水。基于病史和对于所要求临床要素(是存在的肝病的知识、促发因素和/或HE的既往史)的身体与精神状况检查作出HE诊断。EEG可显示慢波活动，即使在轻症中。升高的血清氨水平是特征但是不是必需的，并且与脑病水平相关性差。患有慢性HE患者的管理包括1)供应支持性护理，2)确认并除去促发因素，3) 减少来自肠道的含氮载荷，和4)评估对长期治疗的需要。通常采用不可吸收的二糖(乳果糖)和/或抗生素减少来自肠道的含氮载荷。乳果糖在美国被认为是一线治疗。乳果糖通过结肠的肠道细菌代谢，这导致粪便的PH减少，然后产生轻泻剂作用，并最终导致粪便排除。粪便PH减少使氨(NH3)离子化为铵离子(NH4+)，后者被细菌用于氨基酸和蛋白合成。这降低血清氨水平并改善心理功能。常规疗法目的在于降低氨的产生和吸收。乳果糖通常以每天30-60 g的剂量使用。然而，剂量可用剂量递增法高达20-40 g(每天3次至每天4次)以影响每天2-3次半成形排便。如果乳果糖不能口服或经鼻胃管施用给例如3和4期HE患者，其可以作为300 cc (200 g)保留灌肠剂施用。对于急性脑病，乳果糖可经口或通过鼻胃管口服，或经保留灌肠施用。通常的口服剂量是30 g，随后每1-2小时给药直到出现排泄。在那时，调整给药以达到每天2或3次软的排便。乳果糖易于以非处方药获得。通常称为“用于口服溶液的乳果糖粉”零售的一种便利和相对无味的配方可例如作为Kristalose 以10和20 gm小包得自Bertek Pharmaceuticals, Sugar land, Tex。通常作为轻泻剂销售的乳果糖浆包括C印hulac 、 ChronUlacKTM、Cholac 和Enulose 。通过采用足够的糖浆以提供要求剂量的乳果糖，这些糖浆可替代乳果糖粉；通常，所提到的糖浆在15 ml糖浆中包含约10 gm乳果糖。包括新霉素、甲硝唑、万古霉素和巴龙霉素的广谱GI活性抗生素已经与或不与乳果糖一起使用。目前的准则推荐伴随周期性的肾和每年听觉监测以1-2 g/天经口施用新霉素或者以250施用甲硝唑。乳果糖可引起导致脱水的腹泻，脱水是HE的促发因素。另外， 应用乳果糖的依从性受到患者厌恶其过度甜味的限制。另外，与大便习惯和胃肠气胀、胃气胀、腹泻(其导致脱水)的副作用及酸中毒相联系的给药时间表使得乳果糖难以长期使用。用于治疗HE的抗生素受到与长期使用有关毒性的制约。具体地讲，新霉素、甲硝唑和氨苄西林的全身吸收已经导致肾毒性、耳毒性、小肠结肠炎和/或耐药菌株发展的罕见病例。另外，新霉素仅抑制好氧细菌。甲硝唑在肝机能不良患者中缓慢代谢，对乙醇相互作用(戒酒硫-样作用)具有潜力，并且高的血液水平可导致癫痫发作。一种胃肠道特异性的抗生素是利福昔明。利福昔明是源于利福霉素0的非氨基糖苷半合成抗生素。其是对GI道肠道病原体特异性的非全身、不吸收、广谱、口服抗生素。发现利福昔明在治疗HE中相对于先前所使用的抗生素是有利的；例如可以忽略的全身吸收 0. 4%)而不管食物摄取量或存在GI病，并且对于高或重复剂量不呈现血浆积聚。没有全身吸收使得利福昔明安全并且很好耐受，因此改善患者依从性和减少与目前已知治疗相关的副作用。利福昔明(INN;参见默克索引(The Merck Index)，第XIII版，8304)是属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃肠道对引起感染性腹泻、肠应激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病和/或胰腺机能不全的局部胃肠道细菌发挥其广泛抗菌活性。已经报导利福昔明特征在于由于其化学和物理性质可以忽略白勺身吸lBt (Descombe J. J.等,Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2)， 51-56， (1994))。利福昔明在意大利专利IT 1154655和EP 0161534中得到描述。EP专利0161534 公开了一种采用利福霉素0作为原料用于利福昔明生产的方法(默克索引(The Merck Index),第XIII版，8301)。US 7，045，620 Bl公开了利福昔明的多晶型物。本文提及的申请和专利通过引用全部并入本文中用于所有目的。利福霉素类抗生素例如是具有式I结构的化合物
权利要求
1.一种降低受试者中的血氨水平的方法，所述方法包括 给所述受试者施用有效量的利福昔明，从而降低血氨水平。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有氨清除障碍。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述氨清除障碍包括轻微的、明显的、发作性的和/ 或持久的肝性脑病(HE)中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有轻微的、明显的、发作性的和/或持久的肝性脑病(HE)。
5.一种降低具有肝性脑病的受试者中的疲劳的方法，所述方法包括 给所述受试者施用有效量的利福昔明，从而降低受试者中的疲劳。
6.一种用于治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括 与乳果糖一起施用GI特异性的抗生素，从而治疗具有HE的受试者。
7.一种用于治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括 在施用乳果糖之前，施用GI特异性的抗生素，从而治疗具有HE的受试者。
8.一种用于治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括 在施用乳果糖之后，施用GI特异性的抗生素，从而治疗具有HE的受试者。
9.如权利要求5- 8中任一项所述的方法，所述方法还包括通知保健工作者，在施用乳果糖之前、与施用乳果糖一起或在施用乳果糖之后，施用GI特异性的抗生素。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述保健工作者被药物标签或插页通知，在施用乳果糖之前、与施用乳果糖一起或在施用乳果糖之后，施用GI特异性的抗生素，以便维持HE 减轻、或减少明显HE的发作风险。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述受试者或保健工作者被通知，在施用乳果糖之前、与施用乳果糖一起或在施用乳果糖之后，施用2片550 mg利福昔明片剂，每天2次。
12.如权利要求5- 11中任一项所述的方法，所述方法还包括随时间调节乳果糖的剂量，使得受试者维持2-3次软大便排便/天。
13.如权利要求5- 11中任一项所述的方法，所述方法还包括以15 ml剂量施用乳果糖。
14.如权利要求13所述的方法，其中每个15ml剂量含有10 mg乳果糖。
15.如权利要求6- 14中任一项所述的方法，其中所述GI特异性的抗生素是利福昔明。
16.一种诊断受试者中的肝性脑病(HE)的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有肝性脑病。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述CFF包括CFF时间加权平均值。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约MHz0
19.一种测定受试者的HE突破性事件风险的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有增加的HE突破性事件风险。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述CFF包括CFF时间加权平均值。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约MHz0
22.如权利要求19所述的方法，其中平均CFF时间加权平均值10Hz指示受试者具有最大的HE突破性事件风险。
23.一种测定具有HE的受试者的预后的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有不良预后。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述CFF是CFF时间加权平均值。
25.如权利要求M所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约MHz0
26.如权利要求M所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约20Hz0
27.一种治疗或预防HE事件的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，给在所述时间点之间具有CFF平均值降低的受试者施用有效量的GI特异性的抗生素，从而治疗或预防HE事件。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述CFF包括CFF时间加权平均值。
29.如权利要求观所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约MHz0
30.如权利要求28所述的方法，其中当CFF时间加权平均值包括小于MHz时，给受试者施用GI特异性的抗生素。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述GI特异性的抗生素是利福昔明。
32.如权利要求16所述的方法，其中与没有HE的对照受试者相比风险增加。
33.如权利要求16- 32中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 1周内。
34.如权利要求16- 32中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 4周内。
35.如权利要求16- 32中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 6个月内或更久。
36.一种诊断受试者中的肝性脑病(HE)的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的静脉氨水平，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有肝性脑病。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μ mol/L0
39.一种测定受试者的HE突破性事件风险的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的静脉氨水平，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有增加的HE突破性事件风险。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μ mol/L0
42.一种测定具有HE的受试者的预后的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的静脉氨水平，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有不良预后。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μ mol/L0
45.一种治疗或预防HE事件的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的静脉氨水平，给在所述时间点之间具有增加的静脉氨水平的受试者施用有效量的GI特异性的抗生素，从而治疗或预防HE事件。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述GI特异性的抗生素是利福昔明。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述时间加权平均静脉氨水平是超过约100 μ mol/L0
49.如权利要求45所述的方法，所述方法还包括施用乳果糖。
50.如权利要求36- 49中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 1周内。
51.如权利要求36- 49中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 4周内。
52.如权利要求36- 49中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 6个月内或更久。
53.一种治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的利福昔明，从而治疗受试者。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述利福昔明施用大于365天。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述利福昔明施用大于730天。
56.如权利要求53所述的方法，其中所述利福昔明施用大于1095天。
57.如权利要求53所述的方法，其中所述利福昔明施用受试者终生。
58.一种诊断受试者中的神经学疾病的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有神经学疾病。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述CFF是CFF时间加权平均值。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述神经学疾病或障碍是阿尔茨海默氏病、帕金森病、脑创伤、偏头痛、慢性头痛、失眠和其它睡眠障碍和/或癫痫。
61.一种测定具有神经学疾病的受试者的预后的方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有不良预后。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述CFF是CFF时间加权平均值。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述神经学疾病或障碍是阿尔茨海默氏病或帕金森病。
64.如权利要求58- 63中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 1周内。
65.如权利要求58- 63中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 4周内。
66.如权利要求58- 63中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在 6个月内或更久。
67.一种用于鉴定具有神经学疾病的受试者的计算机化的方法，所述方法包括 维护处于疾病进展的不同时间点和阶段的受试者的CFF的数据库；将在2个或更多个时间点获取的个体CFF结果的结果与数据库比较；如果受试者具有在测量之间降低的CFF结果，则从计算机获得神经学疾病的诊断。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述CFF包括CFF时间加权平均值。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值或第二个或以后的时间点是小于约M Hz0
70.如权利要求67所述的方法，所述方法还包括控制打印装置，以打印出基于所述方法的结果的报告。
71.一种用于降低保健成本的商业方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)； 将患者信息储存在计算机处理器上；通过测定CFF值是否已经在时间点之间降低，确定受试者是否具有神经学疾病；和在必要时治疗受试者，以避免或延迟住院治疗。
72.一种用于降低保健成本的商业方法，所述方法包括在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)； 将患者信息储存在计算机处理器上；通过测定CFF值是否已经在时间点之间降低，确定受试者具有肝性脑病的可能性； 确定受试者是否具有肝性脑病；和在必要时治疗受试者，以避免或延迟住院治疗。
73.一种用于测定HE事件的风险的装置，所述装置包括 闪烁盒、用于测定CFF的测量装置和具有算法的计算机。
74.如权利要求73所述的装置，所述装置还包括能够储存CFF数据的记忆装置。
全文摘要
公开了使用胃肠道特异性的抗生素来治疗肝性脑病。胃肠道特异性的抗生素的一个实例是利福昔明。本申请也提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率和/或静脉氨水平来确定受试者是否具有神经学病症或肝性脑病的方法。另外提供了治疗这些受试者的方法。
文档编号A01N43/42GK102548408SQ201080034345
公开日2012年7月4日 申请日期2010年6月2日 优先权日2009年6月2日
发明者A.肖, E.博尔泰, K.默钱特, W.福布斯 申请人:萨利克斯药品有限公司