专利名称：：治疗肾病用复方氨基酸注射液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种复方氨基酸，具体地说是涉及一种治疗肾病用复方氨基酸注射液。技术背景我国在80年代就开发出了肾病用氨基酸注射液，如部颁标准复方氨基酸注射液(9AA)和肾安注射液等，这些制剂主要是根据Giordano提出的"必需氨基酸疗法"的观点来加以组方的，其成分中只含有8种必需氨基酸以及组氨酸，临床上仅用于慢性肾功能衰竭患者临床症状的改善。近年来，通过大量临床研究，对肾功能衰竭的病情以及营养支持疗法有了新的见解-当初，Giordano针对肾功能衰竭提出的"必需氨基酸疗法"的观点认为在补充足够热量的前提下，通过给予必需氨基酸，使体内过量积蓄的尿素氮被再利用合成非必需氨基酸，从而促进蛋白质的合成。但其后的研究表明氮在体内的利用率往往不高，而且肾功能衰竭时，由于氨基酸代谢的异常，非必需氨基酸在体内难以合成。提示此时次应该从外界提供非必需氨基酸，以促进体内蛋白质的合成随着完全肠外营养(TPN)疗法的普及，不单是急性肾功能衰竭患者，对于慢性肾功能衰竭患者实行TPN的机会也增加了，而且随着透析技术的进步，自然产生了对术后患者或者不能经口进食的患者补充足够的氨基酸，以改善他们的营养状况的想法，但是以往观点认为，对肾功能衰竭患者NPC/N(非蛋白热量/氮)应为5001，000，给予的总氮量为34g/日，实际上这种情况下不可能维持正氮平衡，长期应用不可避免要产生wastingsyndrome(消耗型综合征)。现在研究表明慢性肾功能衰竭时，NPC/N设定在300400左右己比较充分，总氮量为57g/日，只是在急性肾功能衰竭等高度应激状态下，NPC/N提高到500左右。大量临床统计表明TPN时使用单纯的必需基酸制剂可能导致血氨浓度上升、血浆氨基酸谱的紊乱等问题。这种情况也进一步说明了单纯的必需氨基！制剂在配方上有局限性。
发明内容为解决现有技术存在的问题，本发明提出了一种含多种非必需氨基酸的.可积极进行氨基酸补充的治疗肾病用复方氨基酸注射液。本发明是这样实现的本发明治疗肾病用复方氨基酸注射液包含下列重量份的组分-L一异亮氨酸L一亮氨酸L一醋酸赖氨酸L—蛋氨酸L一苯丙氨酸L一苏氨酸L—色氨酸L一缬氨酸L—丙氨酸L一精氨酸L一门冬氨酸L一谷氨酸L一组氨酸L一脯氨酸L一丝氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亚硫酸氢钠本发明各组分优选重量份为L一异亮氨酸L一亮氨酸10.013.512.017.49.613.87.28.97.28.73.84.53.84,511.313.24.05.34.05.30.20.60.20.62.24.82.53,81.02.00.31.01.83.20.20.60.20.612.316.4L一醋酸赖氨酸11.4L一蛋氨酸8.2L一苯丙氨酸8.2L一苏氨酸4.0L一色氨酸4.0L一缬氨酸12.3L一丙氨酸4.9L—精氨酸4.9L一门冬氨酸0.4L一谷氨酸0.4L—组氨酸4.0L一脯氨酸3.3L一丝氨酸1.6L一酪氨酸0.8甘氨酸2.4L一半胱氨酸0.4亚硫酸氢钠0.4所述复方氨基酸注射液可包含下列重量份的组分:L一异亮氨酸10.0L一亮氨酸17.4L一醋酸赖氨酸9.6L一蛋氨酸7.2L一苯丙氨酸7.2L一苏氨酸4.5L一色氨酸4.5L—缬氨酸11.3L一丙氨酸4.0L一门冬氨酸L一谷氨酸L一组氨酸L一脯氨酸L—丝氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亚硫酸氢钠0.60.64.82.51.01.01.80.20.2所述复方氨基酸注射液可包含下列重量份的组分:L一异亮氨酸L一亮氨酸L一醋酸赖氨酸L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一苏氨酸L一色氨酸L一缬氨酸L一丙氨酸L一精氨酸L一门冬氨酸L一谷氨酸L一组氨酸L一脯氨酸L—丝氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亚硫酸氢钠13.512.013.88.98.73.84.511.35.35.30.20.22.23.82.00.33.20.60.6本发明与现有技术的同类制剂相比具有以下优点(1)加入了肾功能衰竭时需求量增大的酪氨酸、色氨酸以及促进尿素循环、抑制血氨酸浓度上升方面起重要作用的精氨酸等9种非必需氨基酸，积极地进行氨基酸的补充。本发明NPC/N比由以往的5001000降到300400左右，给予的总氮量提高。本发明与国内外同类产品成分对比如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>(2)根据动物试验结果，确定了必需氨基酸与非必需氨基酸的适当比率(E/N),本发明中E/N比为34。动物试验结果表明对肾功能衰竭的大白鼠，最佳E/N比应在34的范围内，而部颁标准复方氨基酸注射液(9AA)中的E/N比为20，说明本发明更适合与肾衰竭患者。(3)减少了以往肾用必需氨基酸制剂使用时血药浓度容易上升的赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸以及组氨酸的处方量。(4)临床效果确切，副作用少。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步的说明实施例1将下列组分按下列重量份置于注射用蒸馏水中溶解，调节该氨基酸溶液的pH值至中性，除菌过滤后将溶液装进瓶子或塑料袋内，充氮密封，按常规方法加热灭菌，制得本实施例注射液。L一异亮氨酸12.3L一亮氨酸16.4L一醋酸赖氨酸11.4L一蛋氨酸8.2L一苯丙氨酸8.2L一苏氨酸4.0L一色氨酸4.0L一缬氨酸12.3L—丙氨酸4.9L—精氨酸4.9L一门冬氨酸0.4L一谷氨酸0.4L一组氨酸4.0L一脯氨酸3.3L一丝氨酸1.6L一酪氨酸0.8甘氨酸2.4L一半胱氨酸0.4亚硫酸氢钠0.4实施例2按实施例1方法配制下列组分和重量份的注射液:L一异亮氨酸10.0L—亮氨酸17.4L一醋酸赖氨酸9.6L一蛋氨酸7.2L一苯丙氨酸7.2L一苏氨酸4.5L一色氨酸4.5L—缬氨酸11.3L—丙氨酸4.0L一精氨酸4.0L一门冬氨酸0.6L—谷氨酸0.6L一组氨酸4.8L—脯氨酸2.5L一丝氨酸1.0L一酪氨酸1.0甘氨酸1.8L一半胱氨酸0.2亚硫酸氢钠0.2实施例3按实施例1方法配制下列组分和重量份的注射液:L一异亮氨酸13.5L一亮氨酸12.0L一醋酸赖氨酸13.8L一蛋氨酸8.9L一苯丙氨酸8.7L一苏氨酸3.8L—色氨酸4.5L一缬氨酸11.3L一丙氨酸5.3L一精氨酸5.3L一门冬氨酸0.2L一谷氨酸0.2L一组氨酸2.2L一脯氨酸3.8L一丝氨酸2.0L一酪氨酸0.3甘氨酸3.2L一半胱氨酸0.6亚硫酸氢钠0.6下面通过具体临床试验来进一步阐述本发明所述注射液的有益效果。一、对照临床试验(一)研究方法.采用前瞻、随机、单盲、平行、对照、多中心的方法对125例患者进行了临床研究。观察时间为1214天，其中非透析患者给药时间为10天，透析和患者给药时间1013天。1、研究对象所研究对象均为年龄在1870之间、体重在4075Kg之间的慢性肾衰竭住院患者。其中不包括严重肝功能障碍、恶性肿瘤、先天性氨基酸代谢异常患者。本研究组和对照组病人在年龄、体重、肾功能、透析频率、血流量、透析液流量等方面经过比较无显著性差异，具有可比性。2、临床研究用药物研究药物本发明治疗肾病用复方氨基酸注射液(实施例l)对照药物复方氨基酸注射液(9M)，3、给药方法成人一日一次200ml研究药物或220ml对照药物，缓慢滴注，非透析患者和透析患者非透析日的用药其输注时间不得少于2小时。此时饮食蛋白的摄取血透患者为1.0-1.2g/kg/d，非透析患者为0.6-0.8g/kg/d。热量摄取量为30一35kcal/kg/d。透析患者透析日在透析结束前l小时从静脉回路点滴给药，剂量不变。4、观察指标(1)生命体征心率、血压、体温和呼吸频率。(2)主客观症状全身倦怠感、食欲不振、嗳气、呕吐、氨口臭、眼睑浮肿、皮肤瘙痒感等。(3)实验室检测血液学检测、血氨基酸谱。(二)安全性研究结果研究组62例患者中，9例发生不良事件，发生率为14.5%，主要是极轻微的皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、发热、胸闷、心悸、嗳气、头痛等，减慢滴速后好转，不影响治疗。对照组63例患者中，19例发生不良事件，发生率为30.2%，主要是轻微的皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、发热、胸闷、心悸、代谢性酸中毒、头痛、痛风发作及精神障碍等。研究组不良事件发生率显著低于对照组，显著性差异P二O.036。总研究组安全57例，基本安全5例，安全率为91.9%;总对照组安全47例，基本安全16例，安全率为74.6%。研究组总安全率显著高于对照组，显著性差异为0.010。(三)有效性研究结果营养指标中，研究组非透析病人和透析病人转铁蛋白给药后显著高于用药前，显著性差异分别为P二0.042、P=0.012。综合分析显示，总研究组用药后转铁蛋白上升达5%、10%以上的分别为62.3%和43.4%，总对照组用药后转铁蛋白上升达均显著高于总对照组，总研究组5%、10%以上的分别为32.1%和25%，研究组显著高于对照组，显著性差异分别为P=0.002、P=0.043。依据主客观症状及营养指标综合评价总疗效，研究组总有效率为72.6%,高于对照组的60.7%。二、开放临床试验(一)安全性研究结果在总统计病例318例在中共有10例出现不良反应，停药后症状消失，安全率为96.9%。(二)有效性研究结果末梢静脉给药时，本发明注射液对透析患者的有效率为75.9%，对非透析患者的有效率为73.9%。中心静脉给药时，本发明注射液对慢性肾功能衰竭患者的有效率为86.2%,对急性肾功能患者的有效率为100%。权利要求1.一种治疗肾病用复方氨基酸注射液，其特征在于所述复方氨基酸注射液包括下列重量份的组分L-异亮氨酸10.0～13.5L-亮氨酸12.0～17.4L-醋酸赖氨酸9.6～13.8L-蛋氨酸7.2～8.9L-苯丙氨酸7.2～8.7L-苏氨酸3.8～4.5L-色氨酸3.8～4.5L-缬氨酸11.3～13.2L-丙氨酸4.0～5.3L-精氨酸4.0～5.3L-门冬氨酸0.2～0.6L-谷氨酸0.2～0.6L-组氨酸2.2～4.8L-脯氨酸2.5～3.8L-丝氨酸1.0～2.0L-酪氨酸0.3～1.0甘氨酸1.8～3.2L-半胱氨酸0.2～0.6亚硫酸氢钠0.2～0.62.如权利要求1所述的一种治疗肾病用复方氨基酸注射液，其特征在于:所述复方氨基酸注射液包含下列重量份的组分L一异亮氨酸12.3L一亮氨酸16.4L一醋酸赖氨酸11.4L一蛋氨酸8.2L一苯丙氨酸8.2L一苏氨酸4.0L一色氨酸4.0L一缬氨酸12.3L一丙氨酸4.9L一精氨酸4.9L一门冬氨酸0.4L一谷氨酸0.4L一组氨酸4.0L—脯氨酸3.3L一丝氨酸1.6L一酪氨酸0.8甘氨酸2.4L一半胱氨酸.0.4亚硫酸氢钠0.43.如权利要求1所述的一种治疗肾病用复方氨基酸注射液，其特征在于:所述复方氨基酸注射液包含下列重量份的组分L一异亮氨酸10.0L一亮氨酸17.4L一醋酸赖氨酸9.6L一蛋氨酸7.2L一苯丙氨酸7.2L一苏氨酸4.5L—色氨酸4.5L一缬氮酸11.3L一丙氨酸4.0L—精氨酸4.0L一门冬氨酸0.6L一谷氨酸0.6L一组氨酸一4.8L一脯氨酸L一丝氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亚硫酸氢钠2.51.01.01.80.20.24.如权利要求1所述的一种治疗肾病用复方氨基酸注射液，其特征在于:所述复方氨基酸注射液包含下列重量份的组分L一异亮氨酸L—亮氨酸L一醋酸赖氨酸L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一苏氨酸L一色氨酸L一缬氨酸L一丙氨酸L一精氨酸L—门冬氨酸L一谷氨酸L一组氨酸L一脯氨酸L一丝氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亚硫酸氢钠13.512.013.88.98.73.84.511.35.35.30.20.22.23.82.00.33.20.60.全文摘要本发明提供了一种治疗肾病用复方氨基酸注射液，本发明中加入了肾功能衰竭时需求量增大的酪氨酸、色氨酸以及促进尿素循环、抑制血氨酸浓度上升方面起重要作用的精氨酸等9种非必须氨基酸，非蛋白热量/氮(NPC/N)比由以往的500～1000降到300～400左右，必需氨基酸和非必需氨基酸的比例在3～4范围内，减少了以往肾用必需氨基酸制剂使用时血药浓度容易上升的赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸以及组氨酸的重量份。本发明不但具有以往肾用氨基酸制剂的维持肾功能的效果以及尿毒症改善效果，而且从末梢静脉或中心静脉给药还可获得显著的营养改善效果。文档编号A61K33/04GK101332210SQ20071002878公开日2008年12月31日申请日期2007年6月25日优先权日2007年6月25日发明者古川正人申请人:三菱制药(广州)有限公司