专利名称：一种复方氨基酸注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含十八种氨基酸组合物及其制备方法。
背景技术：
复方氨基酸注射液(18AA- VD是由18种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床作为氨基酸补充剂，对于不能口服或经肠道补给营养，以及营养不能满足需要的患者，可静脉输注本品以满足机体合成蛋白质的需要。由于氨基酸在水溶液中不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。国内外复方氨基酸注射液生产主要是加入亚硫酸盐类(亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠等)抗氧剂，并进行全过程的冲氮气保护。
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亚硫酸盐类抗氧剂有较多不良反应，最常见的毒副反应是亚硫酸盐过敏(尤其哮喘病人)，症状是支气管痉挛、喘鸣、呼吸困难，恶性喉部水肿，低血压、休克甚至死亡。最近的研究表明，亚硫酸盐可对染色体及DNA造成损伤。亚硫酸氢钠和亚硫酸钠(1:3)生物试液可诱发中国仓鼠肺纤维细胞即(CHL)染色体畸变(CA)频率显著增高，且呈明确的剂量-效应关系。在低浓度下主要诱发染色单体型畸变，在高浓度下既可引起染色单体型畸变，又可引起染色体型畸变，研究还发现，处理细胞时间愈长，引起细胞遗传损伤所需的最低浓度就越低，用其处理CHL细胞24h时，在浓度为5mmol/L下才能诱发CA显著增加；若处理48h，lmmol/L浓度即可诱发CA显著增加。另外，研究指出亚硫酸氢钠能够引起人血淋巴细胞姊妹染色单体互换(SCE)和微核(MN)率的增加，可使淋巴细胞有丝分裂周期延迟及细胞分裂指数下降，且这些作用有显著的剂量-效应关系。这些遗传学效应的机制尚不清楚，有待进一步研究，但人们对亚硫酸盐的危害已有了新的认识。为此，世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。国家药品标准WSl — (X—005) 一2006Z中规定，每IOOOmL复方氨基酸注射液18AA- VII中含亚硫酸氢钠O. 30g，并制定了严格的限量检查标准。中国专利CN1189167C公开了一种复方氨基酸注射液，其特征是该注射液中抗氧化剂的焦亚硫酸盐含量为O. 01-0. 03g/L，其制备过程中要求容器内氧气含量低于O. 1%，溶液中溶解氧含量不得高于O. Ippm0值得指出的是，我国目前绝大多数复方氨基酸注射液生产企业还不具备高标准全过程氮气保护的工艺条件和设备，要达到这样的要求，需对生产设备进行全面改造，投资巨大且存在不确定因素。另外其焦亚硫酸盐的含量虽然较低但仍存在一定风险。中国专利CN101439031B公开了一种含18种氨基酸的组合物，其特征在于不含亚硫酸盐类抗氧剂，采用了盐酸半胱氨酸及柠檬酸作为抗氧剂及金属螯合剂，并降低了对生产过程中氮气保护的标准而易于生产实现。但我们应该看到，复方氨基酸注射液18AA-VD国家标准配方中并不含有氯离子，选择盐酸半胱氨酸是不合适的。另外，柠檬酸作为不常用的金属螯合剂，在使用中会影响血液中钙离子水平，存在一定的风险。因此探索不含亚硫酸盐类抗氧剂的复方氨基酸注射液，值得研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种复方氨基酸注射液及其制备方法，该注射液中未添加亚硫酸盐类，能彻底消除亚硫酸盐类对人体的毒副作用。为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是一种复方氨基酸注射液，每IOOOmL注射液中含有以下溶质亮氨酸11.6-14. 2g，苏氨酸6. 8-8. 3g，异亮氨酸
8.2-10. Og,甘氨酸 6. 3-7. 7g,缴氨酸 12. 6-15. 4g,苯丙氨酸 6. 3-7. 7g,色氨酸 I. 2-1. 4g,甲硫氨酸 4. 0-4. 8g,谷氨酸 O. 4-0. 6g,丙氨酸 6. 4-7. 8g,丝氨酸 1.5-1. 9g,，脯氨酸 4. 5-5. 5g,酪氨酸O. 35-0. 45g,醋酸赖氨酸9. 0-11. Og,精氨酸8. 1-9. 9g,组氨酸4. 5-5. 5g,门冬氨酸
O.9-1. Ig,半胱氨酸 O. 3-0. 4g，依地酸钙钠 O. 04-0. 06g。优选的复方氨基酸注射液，每IOOOmL注射液中含有以下溶质亮氨酸12. 9g，苏氨酸7. 5g,异亮氨酸9. Ig,甘氨酸7. Og,缴氨酸14. Og,苯丙氨酸7. Og,色氨酸I. 3g,甲硫氨·酸4. 4g，谷氨酸O. 5g，丙氨酸7. Ig,丝氨酸I. 7g,，脯氨酸5. Og,酪氨酸O. 4g，醋酸赖氨酸
10.Og,精氨酸9. Og,组氨酸5. Og,门冬氨酸I. Og,半胱氨酸O. 35g，依地酸钙钠O. 05g。所述注射液pH值为6. 8-7. 8。所述注射液渗透压比3. 0-3. 8。所述复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下步骤
1)在浓配缸中加入注射用水，边加热边充氮15分钟，100°C时加入依地酸钙钠溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸搅拌溶解，停止加热；
2)在氮气保护条件下，对步骤I)所得溶液降温至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸，搅拌溶解；
3)在氮气保护条件下，对步骤2)所得溶液降温至45-55°C，加入半胱氨酸、组氨酸、色氨酸，搅拌溶解，再加入冰醋酸混匀；
4)在氮气保护条件下，向步骤3)所得溶液中加入药用炭进行吸附，然后脱炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水定容，过滤得复方氨基酸注射液。步骤I)中加入注射用水为复方氨基酸注射液的60%，充氮时间为15_20min。步骤4)中每IOOmL溶液中加入O. 05g药用炭，吸附时间为15_20min。所述注射用水的溶解氧控制在O. 5mg/L以内。一种复方氨基酸注射液产品的制备方法，其特征在于将复方氨基酸注射液灌装，充氮密封、在121°C灭菌8 -12分钟、灯检、包装，得复方氨基酸注射液产品。本发明的基本原理是加入半胱氨酸作为抗氧剂，对配方中对氧敏感的色氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸等起到保护作用；依地酸钙钠具有较好的金属离子螯合性能，抑制了溶液中微量金属离子的催化作用，与半胱氨酸起协同保护作用；生产过程中采用氮气保护，尽可能减少溶液中氧含量。目前国内外已上市静脉给药制剂中均有使用金属螯合剂依地酸二钠的情况，由于依地酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，而依地酸钙钠由于不会螯合钙离子，不致产生低钙情况。本发明的有益效果在于
I)采用半胱氨酸而不采用盐酸半胱氨酸，是为了在组合物中不引入氯离子避免了可能出现的高氯性酸中毒；
2)金属螯合剂依地酸钙钠为常用的金属螯合剂，利用其不影响血钙浓度而取代过去常规使用的依地酸二钠；
3)通过半胱氨酸与依地酸钙钠两者的协同抗氧作用取代了国家药品标准WSl— (X-
005)— 2006Z复方氨基酸注射液(18-VD中的亚硫酸氢钠，彻底杜绝了亚硫酸盐类抗氧剂所致的毒副作用；
4)生产过程中充氮水平适当，对生产设备要求合理，非常适合大规模的工业化生产，值得推广应用。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明技术方案作进一步说明，但本发明技术方案并不局限于下述的实施例。实施例I :
处方亮氨酸12. 9kg,苏氨酸7. 5kg,异亮氨酸9. Ikg,甘氨酸7. Okg,缴氨酸14. Okg,苯丙氨酸7. Okg,色氨酸I. 3kg,甲硫氨酸4. 4kg,谷氨酸O. 5kg,丙氨酸7. Ikg,丝氨酸I. 7kg,，脯氨酸5. Okg,酪氨酸O. 4kg，醋酸赖氨酸10. Okg,精氨酸9. Okg,组氨酸5. Okg,门冬氨酸
I.Okg,半胱氨酸O. 35kg，依地酸钙钠O. 05kg,冰醋酸适量，加水至lOOOOOOmL。该复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下步骤
1)在浓配缸中加入注射用水60万mL，边加热边充氮15分钟，在100°C时加入依地酸钙钠溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸搅拌溶解，停止加热；
2)在氮气保护条件下，对步骤I)所得溶液降温至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸，搅拌溶解；
3)在氮气保护条件下，对步骤2)所得溶液降温至45-55°C，加入半胱氨酸、组氨酸、色氨酸，搅拌溶解，再加入冰醋酸。4)在氮气保护条件下，向步骤3)所得溶液中加入0. 05% w/v的药用炭进行吸附，保持15分钟，然后循环脱炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水至100万mL，过滤得复方氨基酸注射液，其渗透压为3. 4。将所得复方氨基酸注射液装至200ml玻璃输液瓶中，每瓶200ml，加丁基胶塞，力口铝盖后轧盖密封、121°C时灭菌12分钟、灯检、包装，得复方氨基酸注射液产品。实施例2
处方亮氨酸11. 6kg,苏氨酸6. 8kg,异亮氨酸8. 2kg,甘氨酸6. 3kg,缴氨酸12. 6kg,苯丙氨酸6. 3kg,色氨酸I. 2kg,甲硫氨酸4. Okg,谷氨酸0. 4kg,丙氨酸6. 4kg,丝氨酸I. 5kg,脯氨酸4. 5kg，酪氨酸0. 35kg，醋酸赖氨酸9. Okg,精氨酸8. Ikg,组氨酸4. 5kg，门冬氨酸
0.9kg，半胱氨酸0. 3kg，依地酸钙钠0. 04kg,冰醋酸适量，加水适量至1000000ml。该复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下步骤
1)在浓配缸中加入注射用水60万mL，边加热边充氮15分钟，在100°C时加入依地酸钙钠溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸搅拌溶解，停止加热；
2)在氮气保护条件下，对步骤I)所得溶液降温至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸，搅拌溶解；3)在氮气保护条件下，对步骤2)所得溶液降温至45-55°C，加入半胱氨酸、组氨酸、色氨酸，搅拌溶解，再加入冰醋酸。4)在氮气保护条件下，向步骤3)所得溶液中加入O. 05% w/v的药用炭进行吸附，保持15分钟，然后循环脱炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水至100万mL，过滤得复方氨基酸注射液，其渗透压为3. O。将所得复方氨基酸注射液装至200ml玻璃输液瓶中，每瓶200ml，加丁基胶塞，力口铝盖后轧盖密封、121°C时灭菌12分钟、灯检、包装，得复方氨基酸注射液产品。实施例3
处方亮氨酸14. 2kg,苏氨酸8. 3kg,异亮氨酸10. Okg,甘氨酸7. 7kg,缴氨酸15. 4kg,苯丙氨酸7. 7kg,色氨酸I. 4kg,甲硫氨酸4. 8kg,谷氨酸O. 6kg,丙氨酸7. 8kg,丝氨酸
I.9kg，脯氨酸5. 5kg,酪氨酸O. 45kg,醋酸赖氨酸11. 0kg，精氨酸9. 9kg,组氨酸5. 5kg,门冬·氨酸L 1kg，半胱氨酸O. 4kg，依地酸钙钠O. 06kg，冰醋酸适量，加水适量至1000000ml。该复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下步骤
1)在浓配缸中加入注射用水60万mL，边加热边充氮气15分钟，在100°C时加入依地酸钙钠溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸搅拌溶解，停止加热；
2)在氮气保护条件下，对步骤I)所得溶液降温至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸，搅拌溶解；
3)在氮气保护条件下，对步骤2)所得溶液降温至45-55°C，加入半胱氨酸、组氨酸、色氨酸，搅拌溶解，再加入冰醋酸。4)在氮气保护条件下，向步骤3)所得溶液中加入O. 05% w/v的药用炭进行吸附，保持15分钟，然后循环脱炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水至100万mL，过滤得复方氨基酸注射液，其渗透压为3. 8。将所得复方氨基酸注射液装至200ml玻璃输液瓶中，每瓶200ml，加丁基胶塞，力口铝盖后轧盖密封、121°C时灭菌8-10分钟、灯检、包装，得复方氨基酸注射液产品。从上述每个实施例中取10瓶复方氨基酸注射液产品，置40°C加速试验箱中，进行加速试验，分别于O月、I月、2月、3月、6月时按WSl — (X—005) 一2006Z取样检测，其具体数据见表I :
权利要求
1.一种复方氨基酸注射液，其特征在于，每IOOOmL注射液中含有以下溶质亮氨酸11. 6-14. 2g，苏氨酸6. 8-8. 3g，异亮氨酸8. 2-10. 0g，甘氨酸6. 3-7. Ig,缬氨酸12. 6-15. 4g,苯丙氨酸 6. 3-7. 7g,色氨酸 I. 2-1. 4g,甲硫氨酸 4. 0-4. 8g,谷氨酸 O. 4-0. 6g,丙氨酸6. 4-7. 8g,丝氨酸I. 5-1. 9g,，脯氨酸4. 5-5. 5g,酪氨酸O. 35-0. 45g,醋酸赖氨酸9. 0-11. Og,精氨酸 8. 1-9. 9g,组氨酸 4. 5-5. 5g,门冬氨酸 O. 9-1. lg，半胱氨酸 O. 3-0. 4g,依地酸钙钠O. 04-0. 06g。
2.根据权利要求I所述的复方氨基酸注射液，其特征在于，每IOOOmL注射液中含有以下溶质亮氨酸12. 9g,苏氨酸7. 5g,异亮氨酸9. Ig,甘氨酸7. Og,缴氨酸14. Og,苯丙氨酸7. Og,色氨酸I. 3g，甲硫氨酸4. 4g，谷氨酸O. 5g，丙氨酸7. Ig,丝氨酸I. 7g,，脯氨酸5.Og,酪氨酸O. 4g，醋酸赖氨酸10. Og,精氨酸9. Og,组氨酸5. Og,门冬氨酸I. Og,半胱氨酸O.35g，依地酸钙钠O. 05g。
3.根据权利要求I所述的复方氨基酸注射液，其特征在于所述注射液pH值为6.8~7. 8o
4.根据权利要求I所述的复方氨基酸注射液，其特征在于所述注射液渗透压比3.0_3· 8 ο
5.根据权利要求1-4所述的复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤 1)在浓配缸中加入注射用水，边加热边充氮15分钟，100°C时加入依地酸钙钠溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸搅拌溶解，停止加热； 2)在氮气保护条件下，对步骤I)所得溶液降温至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸，搅拌溶解； 3)在氮气保护条件下，对步骤2)所得溶液降温至45-55°C，加入半胱氨酸、组氨酸、色氨酸，搅拌溶解，再加入冰醋酸混匀； 4)在氮气保护条件下，向步骤3)所得溶液中加入药用炭进行吸附，然后脱炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水定容，过滤得复方氨基酸注射液。
6.根据权利要求5所述的复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于步骤I)中加入注射用水为复方氨基酸注射液的60%，充氮时间为15-20min。
7.根据权利要求5所述的复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于步骤4)中每IOOmL溶液中加入O. 05g药用炭,吸附时间为15min_20min。
8.根据权利要求5所述的复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于所述注射用水的溶解氧控制在O. 5mg/L以内。
9.根据权利要求5所述的复方氨基酸注射液产品的制备方法，其特征在于将复方氨基酸注射液灌装，充氮密封、在121°C灭菌8 -12分钟、灯检、包装，得复方氨基酸注射液产品O
全文摘要
本发明提供的一种复方氨基酸注射液，每1000mL注射液中含有以下溶质亮氨酸11.6-14.2g，苏氨酸6.8-8.3g，异亮氨酸8.2-10.0g，甘氨酸6.3-7.7g，缬氨酸12.6-15.4g，苯丙氨酸6.3-7.7g，色氨酸1.2-1.4g，甲硫氨酸4.0-4.8g，谷氨酸0.4-0.6g，丙氨酸6.4-7.8g，丝氨酸1.5-1.9g,，脯氨酸4.5-5.5g，酪氨酸0.35-0.45g，醋酸赖氨酸9.0-11.0g，精氨酸8.1-9.9g，组氨酸4.5-5.5g，门冬氨酸0.9-1.1g，半胱氨酸0.3-0.4g，依地酸钙钠0.04-0.06g。该注射液不含亚硫酸盐类抗氧剂，采用了半胱氨酸及依地酸钙钠作为抗氧剂及金属螯合剂，生产过程中采用氮气保护，尽可能减少溶液中氧含量，使所得产品在临床上使用更安全。
文档编号A61P3/02GK102940628SQ20121038165
公开日2013年2月27日 申请日期2012年10月10日 优先权日2012年10月10日
发明者刘义, 阙宗彬, 刘先言, 梁万金, 鄢荣榜 申请人:八峰药化宜昌有限责任公司