专利名称：复方氨基酸注射液15双肽的制备方法
技术领域：
复方氨基酸注射液15双肽(2)是含15种氨基酸和2种双肽注射液，本发明涉及该药物的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
20世纪30年代Robert Elemn观察到作为蛋白质水解产物形式的氨基酸可以安全的用于人，这是迈向肠外营养的重要第一步。全胃肠外营养系1968年Dudric首先报道，即经静脉供应人体所需的全部营养物质，包括脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、维生素、电解质和微量元素，使不能经口摄食的病人得以长期生存，这是现代营养治疗学上的一项重大成就，凡在疾病过程中口服营养不能或不充分而需营养支持的患者均为适应症，主要有无法从胃肠道正常摄食，消化道需要休息安静，高代谢患者，配合其他治疗。氨基酸营养液的基石，其作用是维持细胞结构，产生消化酶、激素和血浆蛋白。选择氨基酸制剂时，需考虑氨基酸液所提供的总氮量必须充分满足机体的需要。混合液中必须含有8种必须氨基酸和2种半必需氨基酸，各种必需氨基酸之间的量应符合国际公认的模式，同时制剂中应提供多种非必需氨基酸。复方氨基酸液应含有体内组织中的各种氨基酸，且在配方上尽量与人体氨基酸的比例相近，称之为“平衡型氨基酸液”。
发明内容
本发明的目的在于提供复方氨基酸双肽注射液的制备方法，解决氨基酸溶液制备过程中，因氨基酸不 稳定而影响产品质量的问题。本发明是这样实现的:
本发明复方氨基酸注射液包括下列重量份的组分:
L-异亮氨酸5.60
L-亮氨酸7.90
L-赖氨酸醋酸盐12.70
L-甲硫氨酸5.60
L-苯丙氨酸5.85
L-苏氨酸5.60
L-色氨酸1.90
L-缴氨酸7.30
L-精氨酸11.30
L-组氨酸6.80
L-丙氨酸16.00
L-脯氨酸6.80
L-门冬氨酸3.40
L-谷氨酸5.60L-丝氨酸4.50
甘氨酰谷氨酰胺30.27
甘氨酰酪氨酸3.45
⑴按每IOOOml复方氨基酸注射液的配方量称取以下组分:
L-异亮氨酸5.60
L-亮氨酸7.90
L-赖氨酸醋酸盐12.70
L-甲硫氨酸5.60
L-苯丙氨酸5.85
L-苏氨酸5.60
L-色氨酸1.90
L-缴氨酸7.30
L-精氨酸11.30
L-组氨酸6.80
L-丙氨酸16.00
L-脯氨酸6.80
L-门冬氨酸3.40
L-谷氨酸5.60
L-丝氨酸4.50
甘氨酰谷氨酰胺30.27
甘氨酰酪氨酸3.45
⑵对生产过程进行充氮处理，保证溶液残氧率在4%以下；
⑶向配制容器中加入全量50%-90%的注射用水，加热注射用水至一定温度，投入处方量的第一组氨基酸；搅拌溶解后，降温至一定温度，投入处方量的第二组氨基酸；搅拌溶解后，降温至一定温度，第三组投入处方量的双肽，搅拌溶解完毕；
⑷将上述溶液在充氮条件下，加入用适量的注射用水溶解了处方量活性炭的溶液(活性炭浓度为0.05% 0.2%)，保温搅拌5分钟至20分钟；冷却至室温后，加注射用水至全量，搅拌混匀；溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭至澄明；
(5)将过滤后的溶液灌装入包装容器中，灌装前后包装容器进行抽真空、充氮处理，灌装后的产品在105°C 121°C灭菌5 40分钟。对上述技术方案的进一步改进:所述⑵、⑷、(5)中充入氮气的浓度为彡99.999%。对上述技术方案的进一步改进:所述⑶中第一组氨基酸溶解注射用水加热温度为95 70°C。对上述技术方案的进一步改进:所述⑶中第二组氨基酸溶解注射用水加热温度为50°C 70°C。对上述技术方案的进一步改进:所述⑶中第三组双肽溶解注射用水加热温度为40。。 60。。。本发明是含有甘氨酰谷氨酰胺双肽、甘氨酰酪氨酸双肽和15种复方平稳的氨基酸。每升中含有以甘氨酰谷氨酰胺形式存在的谷氨酰胺，酪氨酸；由于未再添加游离的甘氨酸，双肽结构的氨基末端的氨基酸无不平衡现象产生。而普通传统的复合氨基酸注射液不含谷氨酰胺。以10%复合氨基酸注射液(18-F)为例，基氮浓度为1.52g/100ml。因此，本品比普通复方氨基酸更为完善，尤其对创伤、败血症和某些器官衰竭危重病人分解状况更方便、合理。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细说明。实施例1
按如下步骤配制复方氨基酸双肽注射液:
⑴按每IOOOml复方氨基酸注射液的配方量称取以下组分:
L-异亮氨酸6.10
L-亮氨酸8.20
L-赖氨酸醋酸盐11.55
L-甲硫氨酸5.85
L-苯丙氨酸9.10
L-苏氨酸5.55
L-色氨酸2.00
L-精氨酸11.50
L-缴氨酸7.50
L-组氨酸9.25
L-丙氨酸15.85
L-脯氨酸9.25
L-门冬氨酸3.65
L-谷氨酸6.10
L-丝氨酸4.55
甘氨酰谷氨酰胺31.58
甘氨酰酪氨酸3.15
⑵对生产过程进行充氮处理，保证溶液残氧率在4%以下；
⑶向配制容器中加入全量90%的注射用水，加热注射用水至80°C，投入处方量的第一组氨基酸；搅拌溶解后，降温至75°C，投入处方量的第二组氨基酸；搅拌溶解后，降温至50°C，投入处方量的第三组双肽，搅拌溶解完毕；
⑷将上述溶液在充氮条件下，加入用适量的注射用水溶解了处方量活性炭的溶液(活性炭浓度为0.1%)，保温搅拌20分钟；冷却至室温后，加注射用水至全量，搅拌混匀；溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭至澄明；
(5)将过滤后的溶液灌装入包装容器中，灌装前后包装容器进行抽真空、充氮处理，灌装后的广品在121 C湿热灭囷10分钟。为了说明本发明复方氨基酸双肽注射液的制备方法，能够生产出合格稳定的产品，按照实施例1制备的复方氨基酸双肽注射液，于121°c湿热灭菌10分钟。所得样品于室温条件下放置，分别于3、6、9、12、18、24个月取样检测，测定其性状、pH值、透光率、可见异物、氨基酸和双肽含量等项目。含量测定采用日本日立氨基酸分析仪进行分离测定，结果见表1:
权利要求
1.一种复方氨基酸双肽注射液的制备方法，其特征在于它包括以下步骤: ⑴按每IOOOml复方氨基酸注射液的配方量称取以下组分:L-异亮氨酸5.60L-亮氨酸7.90 L-赖氨酸醋酸盐12.70L-甲硫氨酸5.60L-苯丙氨酸5.85L-苏氨酸5.60L-色氨酸1.90L-缴氨酸7.30L-精氨酸11.30L-组氨酸6.80L-丙氨酸16.00L-脯氨酸6.80L-门冬氨酸3.40L-谷氨酸5.60L-丝氨酸4.50 甘氨酰谷氨酰胺30.27 甘氨酰酪氨酸3.45 ⑵对生产过程进行充氮处理，保证溶液残氧率在4%以下； ⑶向配制容器中加入全量50% 90%的注射用水，加热注射用水至一定温度，投入处方量的第一组氨基酸；搅拌溶解后，降温至一定温度，投入处方量的第二组氨基酸；搅拌溶解后，降温至一定温度，投入处方量的双肽，搅拌溶解； ⑷将上述溶液在充氮条件下，加入用适量的注射用水溶解了处方量活性炭的溶液(活性炭浓度为0.05% 0.2%)，保温搅拌5分钟至20分钟；冷却至室温后，加注射用水至全量，搅拌混匀；溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭至澄明； (5)将过滤后的溶液灌装入包装容器中，灌装前后包装容器进行抽真空、充氮处理，灌装后的产品在105°C 121°C灭菌5 40分钟。
2.如权利要求1所述的复方氨基酸双肽注射液，其特征在于由15种氨基酸和2种双肽组成。
3.如权利要求1所述的复方氨基酸双肽注射液，其特征在于生产过程中，采取全程充氮保护，控制溶液残氧率在5%以下。
4.如权利要求1或2所述的复方氨基酸双肽注射液，其特征在于氨基酸溶解采用四组分批分次溶解，第一组溶解温度为85°C 70°C ;第二组溶解温度为50°C 70°C ;第三组溶解温度为40°C 60°C。
5.如权利要求1或2所述的复方氨基酸双肽注射液，其特征在于含有pH调节剂，pH调节剂选自亚硫酸钠、柠檬酸钠、 柠檬酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾。
6.如权利要求6所述的复方氨基酸双肽注射液，其特征在于生产过程中充入氮气的纯度≥99.999%.
7.如权利要求1所述的复方氨基酸双肽注射液，其特征在于所含甘氨酰谷氨酰胺和甘氨酰酪氨酸重量比为100:16至100:20。
全文摘要
本发明属医药技术领域，具体而言，主要涉及复方氨基酸注射液15双肽的制备方法。本发明提供了一种含15种氨基酸和2种双肽注射液，所述注射液通过采用在注射液配制过程中抽真空，充氮气的处理，避免了配制灌装过程中溶液长时间与氧气接触，导致氨基酸氧化降解，溶液颜色加深；本发明所述方法按照氨基酸的溶解难易程度分次分批进行溶解，避免因难溶氨基酸在配制过程中析出结晶，最大限度的保证了氨基酸注射液的稳定性和质量。工艺科学合理，操作简单，成本低，且对生产设备要求较低。
文档编号A61K31/405GK103142992SQ20121045222
公开日2013年6月12日 申请日期2012年11月13日 优先权日2012年11月13日
发明者易镇海, 李方芝 申请人:湖北一半天制药有限公司