专利名称：乐凡命及其制造方法
技术领域：
本发明属于一种含18种氨基酸的复方氨基酸注射液——俗称乐凡命及其制造方法。
背景技术：
蛋白质是形成细胞结构的主要成分，是生物化学催化剂，并且是基因表达的重要调控者。蛋白质结构的基本单元是氨基酸。人体每天需要摄入一定量的蛋白质以满足生命活动的需要，当因某种原因无法从胃肠道摄入足够量时，就必须从静脉输入氨基酸溶液予以补充。含18种氨基酸的复方氨基酸注射液是非常重要的氨基酸补充剂，在临床上起着重要的作用。
氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世纪60年代复方氨基酸投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化性质的亚硫酸盐类化合物，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。由于人们当时并不了解这类物质对人体的危害，因而生产企业为保证产品的稳定性，通常不加限制地大量加入。然而自20世纪80年代起，随着临床药学、药理学和医学的发展，人们开始认识到亚硫酸盐类物质的副作用并在亚硫酸盐的安全性方面进行了较为深入的研究。同时，西方发达国家的药政当局也加紧收集有关临床不良反应的报告。临床上最常见的有关副反应是亚硫酸盐过敏，症状是支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难，恶性、喉部水肿、低血压、休克、甚至死亡。
对亚硫酸盐的药理学、分子生物学、毒理学及药物相互作用等方面的研究也证实了亚硫酸盐类作为输液产品抗氧化剂的现实与潜在的危险。
亚硫酸盐在氨基酸输液中有特殊的药物相互作用。含亚硫酸盐的氨基酸溶液能造成某些维生素的降解，降解的速度同亚硫酸盐的浓度有密切关系。如在含500mg/l亚硫酸氢钠的氨基酸注射液中加入硫胺，室温储存24小时后，几乎全部降解，VB1和叶酸在亚硫酸盐浓度为100mg/l的静脉全营养混合液中24小时后会明显降解。
在亚硫酸盐存在时，色氨酸的含量大约降低到正常值的75％，人们尤其怀疑色氨酸的6种转化产物对人体肝脏的毒性作用，因为试验发现接受含有亚硫酸盐的氨基酸溶液注射的大鼠的肝细胞组织发生了变化，其肝酶、胆红素和门静脉周脂肪浸润均有增高。在人体上能观察到的共同指征是血浆中胆红素和氨基转氨酶的下降。
研究也发现了亚硫酸盐对多种生命物质的影响。亚硫酸盐与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤素核苷酸、维生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白质中的双硫键的不可逆反应可能是亚硫酸盐副反应的原因，另外染色体与亚硫酸盐的交联反应也可能是其副反应的重要原因。
至80年代中期，亚硫酸盐对人体的副作用已被较充分地认识。为此世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。如食品中亚硫酸盐的允许日摄入量(ADI)在西方国家被限定为约0.7mg SO2/kg体重，相当于70公斤重的人摄入80毫克亚硫酸氢钠。我国对复方18氨基酸注射液中亚硫酸盐含量的规定为每1000毫升产品中含300-500毫克，国际上的标准也基本相同。
成人每天需要输入500-1000毫升氨基酸注射液方能满足生理需要。以氨基酸溶液中含500mg/l的亚硫酸氢钠为例，在输入1000毫升氨基酸的同时被迫接受了比口服允许摄入量多6～7倍的亚硫酸盐。因此，病人和医生面对两难的选择要么为降低副作用的发生而减少氨基酸溶液的剂量，但疗效不能保证；要么为保证疗效，接受明知有害的过多的亚硫酸盐，从而面临副作用的危险。这种情况大大限制了复方氨基酸注射液这种重要药品的临床应用。
药品质量国家标准之所以不对亚硫酸盐的含量作更严格的控制，根本原因是该物质无可替代的优越的抗氧化能力，在现有技术条件下，还无法生产出不含或含亚硫酸盐极少的复方氨基酸注射液。
发明内容
本发明的目的在于研制一种新型的复方氨基酸注射液——乐凡命及其制造方法，在这种注射液内，亚硫酸盐的含量控制在很少的安全范围内，使这种注射液对人体的副作用降低到最低限度。
其主要技术方案是所述乐凡命的主要成分为含8.5％或11.4％的复方18种氨基酸，含0.001-0.003％的亚硫酸盐及微量冰醋酸，其余成分为注射用水。单位为重量体积百分数。
所述亚硫酸盐为亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，及能在水溶液中形成亚硫酸氢根阴离子的亚硫酸盐类物质。
一种制造乐凡命的方法特征为a、配制，在容器中加入85克或114克粉末状的复方18种氨基酸，0.01～0.03克亚硫酸盐，打开真空泵，使容器内真空度达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压，并反复操作3次，使容器内氧气含量低于0.1％，在不断充氮、以维持容器处于正压状态下，向容器内加入注射用水940克或921克及微量的冰醋酸；b、灌封，将上述配制好的溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中，在过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气，再采用带抽真空—充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞，后压上铝盖，在整个灌封过程中药液不得接触空气；c、灭菌，采用蒸汽灭菌器，在115～125℃下灭菌10～40分钟。
本发明的产品名称是乐凡命，为一种含18种氨基酸的复方氨基酸注射液。根据产品中氨基酸的浓度，分为含氨基酸8.5％和11.4％两种规格，即乐凡命8.5％和乐凡命11.4％。乐凡命与目前市场销售和使用的同类产品的不同之处是其中所含的亚硫酸盐类抗氧化剂的含量仅为同类产品的五十分之一到十分之一，因而具有更好的安全性，更低的副作用。
本发明的意义就是发明了一种亚硫酸盐含量远远低于国家标准的，有足够安全性的，能为病人很好耐受的复方18种氨基酸注射液。本产品中，亚硫酸盐的含量为0.001-0.003％，即1000毫升溶液中含10-30毫克，相当于国家标准的五十到十分之一。以成人每天输入1000毫升本品计，亚硫酸盐的摄入量仅为10-30毫克，远低于发达国家80毫克的日允许摄入量。从而大大地提高了产品的安全性。病人能接受足够剂量的本品的治疗而不必担心发生毒副作用，对保证病人的生活与生命质量有着重大的意义。
本发明的创造性在于该产品不是简单地用另一种抗氧化剂代替亚硫酸盐，而是从根本上解决了影响氨基酸注射液稳定性的关键原因——氧气的影响，从而解决了困扰氨基酸注射剂制造业多年的难题。发明者在研究中发现，只要处于溶液状态的氨基酸同极微量的氧气一经接触，就能促发氨基酸的氧化分解反应，此后该化学反应就能自动进行下去，并不一定需要外界氧气的不断参与。因此，尽管产品溶液密封在输液瓶中，外界氧气无法进入，产品还是会不断分解，直至变质无法使用。
实验发现亚硫酸盐的加入量与生产开始时生产体系中的氧气含量直接相关。生产体系包括所有原料、与产品接触的生产设备及包装材料。由此我们确信亚硫酸盐在氨基酸溶液中的独特抗氧化作用就在于能阻止化学反应的促发或中断其自动进行。理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加亚硫酸盐。实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平，因此还是必须根据实际情况加入0.001-0.003％的亚硫酸盐，以阻止反应的促发。实验条件下还可能进一步降低其加量，但由于该加量已经对人体足够安全了，为使发明能尽快实际应用于工业化生产，已没有必要作进一步的改进。
下面描述乐凡命的配方与生产方法。
乐凡命与原有产品的配方对比如下。
每1000毫升产品含
其中L-丙氨酸等18种氨基酸为主要活性成分，提供人体需要的氨基酸。
亚硫酸盐(亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠等)为抗氧化剂，保护氨基酸不氧化分解，对产品的稳定性起关键作用，但其本身对人体有副作用。
冰醋酸为pH调节剂，使产品具有与人体相适宜的pH值。
注射用水为溶剂，用于溶解各种原料以形成注射液。
乐凡命与其他复方18氨基酸注射液相比，关键区别是亚硫酸盐的含量显著不同，乐凡命中的含量比其他产品低10到50倍。由于亚硫酸盐在产品中的独特作用，使乐凡命在临床使用的安全性上远远好于其他产品，极大地扩展了复方氨基酸注射液的使用范围和临床安全剂量，在氨基酸产品的生产与临床应用上具有划时代的意义。
具体实施例方式
实例一 含0.001％亚硫酸氢钠的乐凡命8.5％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.01克亚硫酸氢钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水940克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在121℃灭菌12分钟。
实例二 含0.002％亚硫酸氢钠的乐凡命8.5％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.02克亚硫酸氢钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水940克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在125℃灭菌10分钟。
实例三含0.003％亚硫酸氢钠的乐凡命8.5％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.03克亚硫酸氢钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水940克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空—充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在115℃灭菌40分钟。
实例四含0.001％亚硫酸氢钠的乐凡命11.4％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.01克亚硫酸氢钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水921克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在120℃灭菌15分钟。
实例五含0.002％亚硫酸氢钠的乐凡命11.4％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.02克亚硫酸氢钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水921克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在118℃灭菌20分钟。
实例六含0.003％亚硫酸氢钠的乐凡命11.4％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.03克亚硫酸氢钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水921克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在119℃灭菌16分钟。
实例七含0.001％焦亚硫酸钠的乐凡命8.5％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.01克焦亚硫酸钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水940克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在121℃灭菌12分钟。
实例八含0.002％焦亚硫酸钠的乐凡命8.5％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.02克焦亚硫酸钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水940克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在124℃灭菌11分钟。
实例九含0.003％焦亚硫酸钠的乐凡命8.5％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.03克焦亚硫酸钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水940克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在122℃灭菌13分钟。
实例十含0.001％焦亚硫酸钠的乐凡命11.4％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.01克焦亚硫酸钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水921克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在116℃灭菌35分钟。
实例十一含0.002％焦亚硫酸钠的乐凡命11.4％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.02克焦亚硫酸钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水921克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在122℃灭菌14分钟。
实例十二含0.003％焦亚硫酸钠的乐凡命11.4％，1000毫升配方
生产方法1.配制取一容量为2000至3000毫升的三颈瓶，分别联有带阀门控制的真空系统、氮气管路、注射用水管路，并配有磁力搅拌装置。在该三颈瓶中加入85克粉末状的L-丙氨酸等18种氨基酸、0.03克焦亚硫酸钠。打开真空泵，使瓶内真空达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压。反复操作三次，保证瓶内氧气含量低于0.1％。在保证不断充氮，瓶内维持正压下加入无氧注射用水921克。注射用水中溶解氧含量不得高于0.1ppm。搅拌溶解，并不断充氮。加入2.5毫升冰醋酸。溶液配制完成。
2.灌封溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中。过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气。采用带抽真空-充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞。后压上铝盖。注意在整个灌封过程中药液不得接触空气。
3.灭菌采用蒸汽灭菌器，在115℃灭菌30分钟。
权利要求
1.一种乐凡命，其特征是该乐凡命的成分为含8.5％或11.4％的复方18种氨基酸，含0.001-0.003％的亚硫酸盐及微量冰醋酸，其余成分为注射用水，单位为重量体积百分数。
2.根据权利要求1所述的乐凡命，其特征是亚硫酸盐为亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠以及能在水溶液中形成亚硫酸氢根阴离子的亚硫酸盐类物质。
3.根据权利要求1所述的乐凡命的制造方法为a、配制，在容器中加入85克或114克粉末状的复方18种氨基酸，0.01～0.03克亚硫酸盐，打开真空泵，使容器内真空度达到-0.085～-0.09兆帕，充入纯度为99.999％的氮气至常压，并反复操作3次，使容器内氧气含量低于0.1％，在不断充氮、以维持容器处于正压状态下，向容器内加入注射用水940克或921克及微量的冰醋酸；b、灌封，将上述配制好的溶液经0.22微米过滤器过滤后灌入适当的输液瓶中，在过滤和灌封中必须用氮气保护以隔绝氧气，再采用带抽真空—充氮功能的压塞设备给输液瓶加塞，后压上铝盖，在整个灌封过程中药液不得接触空气；c、灭菌，采用蒸汽灭菌器，在115～125℃下灭菌10～40分钟。
全文摘要
本发明属于一种含18种氨基酸的复方氨基酸注射液——俗称乐凡命及其制造方法。其主要技术方案是所述乐凡命的主要成分为:含8.5%或11.4%的复方18种氨基酸,含0.001－0.003%的亚硫酸盐及微量冰醋酸,其余成分为注射用水。其制造方法的特征包括:a．配制,将所需原料配制成注射液;b．灌封,将配制好的注射液过滤后压盖;c．灭菌,在蒸汽灭菌器内杀菌。本发明对人体的副作用比同类产品低。
文档编号A61P3/00GK1370524SQ02112730
公开日2002年9月25日 申请日期2002年3月6日 优先权日2002年3月6日
发明者马涛 申请人:华瑞制药有限公司