一种九味羌活滴丸的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种九味羌活滴丸的制备方法，该方法包括以下步骤：⑴将九味羌活各处方粉碎成药材粗粉；⑵羌活、防风、苍术、细辛、川芎混合后蒸馏，分别得到挥发油和蒸馏后的溶液；⑶制备纯挥发油；⑷配制挥发油无水乙醇溶液；⑸在β-环糊精加蒸馏水，制成饱和溶液；然后加入挥发油无水乙醇溶液，制得挥发油包合物；⑹白芷和黄芩混合后进行醇提，得滤液A；⑺滤液A减压浓缩得清膏A；⑻甘草和地黄混合后进行水煎，得滤液B；⑼蒸馏后的溶液与滤液B合并经减压浓缩、醇沉过滤，得滤液C；⑽滤液C减压浓缩得清膏C；⑾聚乙二醇熔融后加入挥发油包合物和清膏A及清膏C制成滴丸剂即可。本发明质量稳定、生物利用度高。
【专利说明】一种九味羌活滴丸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种滴丸的制备方法，尤其涉及一种九味羌活滴丸的制备方法。
【背景技术】
[0002]九味羌活处方源自张元素《此事难知》，主要由羌活150g、防风150g、苍术150g、细辛50g、川芎100g、白芷100g、黄芩100g、甘草100g、地黄100g组成，主治外感风寒湿邪，兼有里热证，证见恶寒发热、肌表无汗、头痛项强、肢体酸痛、口苦微渴、舌苔白或微黄、脉浮。目前，临床上常见的九味羌活制剂有丸剂、颗粒剂、口服液、片剂、软胶囊、喷雾剂等。
[0003]中国专利ZL 200510057076.9，九味羌活浓缩丸的制备方法，采用以下步骤:羌活等五味药材蒸馏提取挥发油，上述药渣加白芷粉碎，过100目筛，细粉和粗粉分置；粗粉与其余黄芩等三味加水煎煮浓缩，清膏与细粉泛丸。该发明药材提取方法没有醇沉步骤，清膏中杂质含量多，以至成品服用量大。
[0004]《中国药典》2010版收载的九味羌活颗粒，白芷采用乙醇渗漉法；羌活等5味药材蒸馏提挥发油，药渣与其余黄芩等三味加水煎煮，醇沉，取上清液与上述渗漉液合并，回收乙醇。取清膏，加入辅料制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，混匀，即得。此提取方法为常用方法，挥发油直接喷入制剂，容易损失。
[0005]中国专利CN 102824464 A，申请号201210359646.X，一种九味羌活颗粒的制备方法，该发明的内容是取羌活等五味药材，采用超临界萃取方法萃取；取白芷等四味药材，采用微波萃取法后进行大孔树脂纯化，制得颗粒剂。该发明采用超临界萃取提取挥发油，而超临界萃取成本较高，在工业大生产应用较少。
[0006]因此，如何能低成本、高效率提取中药中的有效成分，是新药研发并能成功投产考虑的主要问题。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题是提供一种质量稳定、生物利用度高的九味羌活滴丸的制备方法。
[0008]为解决上述问题，本发明所述的一种九味羌活滴丸的制备方法，包括以下步骤:
⑴将羌活150g、防风150g、苍术150g、细辛50g、川芎100g,白芷100g、黄芩100g、甘草
100g、地黄100g分别拣选、清洗、干燥后，分别在常温下粉碎成24飞0目的药材粗粉；
⑵将所述步骤⑴所得的羌活、防风、苍术、细辛、川芎混合后，得到混合物；在所述混合物中加入其质量8~12倍的蒸馏水，在9(T10(TC下加热蒸馏4~8h，分别得到挥发油和蒸馏后的溶液；
⑶将所述步骤⑵所得的挥发油用3(T60°C石油醚萃取3次，合并石油醚液，在3(T40°C挥发石油醚至小体积，然后加入无水硫酸钠脱水，经过滤挥发干石油醚，即得纯挥发油；所述石油醚的体积为所述 挥发油体积的6~10倍；
⑷在所述纯挥发油中加入无水乙醇配成ImL =ImL的挥发油无水乙醇溶液；(5)按每ImL所述纯挥发油加入8~12g的β-环糊精，在β_环糊精中加入其质量8~12倍的蒸馏水，在60-80-C温度下加热使溶解制成饱和溶液；然后在30-60°C温度下加入所述步骤⑷所得的挥发油无水乙醇溶液，于恒温磁力搅拌器上恒温搅拌广3 h后，置4°C冰箱中冷藏22~26h ;依次经抽滤、l0-20mL石油醚多次洗涤后，在30-50°C温度下干燥至恒重，即得白色粉末状的挥发油包合物；
(6)将所述步骤⑴所得的白芷和黄芩混合后，按其总质量的8~12倍加入质量浓度为60%~80%的乙醇，在50-60°C温度回流提取3次，每次提取前分别调节pH值为3.0-5.0、6.0-7.5,8.0-10.0，提取时间依次为2h、lh、lh,合并得滤液A ；
⑴将所述滤液A在温度为30-60°C的条件下进行减压浓缩，得到60-70°C相对密度为1.1 0-l.25 的清膏 A ;
⑶将所述步骤⑴所得的甘草和地黄混合后，按其总质量的8~12倍加入水，提取3次，每次提取前分别调节PH为2.0~4.0,5.0~7.0,9.0-11.0，3次煎煮时间分别为2h、1h、0.5h，合并得滤液B ；
⑶将所述步骤⑵所得的蒸馏后的溶液与所述步骤(8)所得的滤液B合并，在温度为30-60°C的条件下进行减压浓缩，得到60-70°C相对密度为1.l0-l.20的清膏B，该清膏B加入质量浓度为95%的乙醇使含醇量达50-70%进行醇沉后过滤，得到滤液C ；
(10)所述滤液C在温度为30-50°C的条件下进行减压浓缩回收乙醇，得到60-70°C时相对密度为1.10~1.25的清膏C ；
(11)将聚乙二醇熔融后，加入所述步骤(5)所得的挥发油包合物和所述步骤(7)所得的清膏A及所述步骤(1Φ所得的清膏C，按常规方法制成滴丸剂即可。
[0009]本发明与现有技术相比具有以下优点:
1、本发明采用挥发油包合技术，保证了制剂中挥发油成分的稳定性，确保药物疗效。经实际测试，本发明九味羌活滴丸有良好的镇痛抗炎效果。
[0010]⑴动物及环境:
KM小鼠，SPF级，体重18~22g，实验动物质量合格证号SCXK (甘)2011-0001，由甘肃中医学院实验动物中心提供。SPF级动物实验室，使用许可证号:SYXK (甘)2011-0001，温度20~24°C。湿度40%~50%。小鼠每笼10只，食固体饲料，自由饮水。小鼠饲料，SPF级，购自北京科奥协力饲料有限公司。实验前动物禁食不禁水12小时。
[0011](2)方法:
①小鼠热板法:
50只雌性小鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白组、吗啡组、九味羌活滴丸低剂量组、九味宪活滴丸中剂量组、九味宪活滴丸高剂量组。给药前先测定小鼠的基础痛阈，将烧杯固定在恒温水浴上，调节水温为55°C ±0.5°C。以小鼠舔后足反应的潜伏期为痛阈指标，将跳跃反应的小鼠剔除。将各个小鼠放在热板上至舔后足所需时间(秒)作为该鼠的痛阈值，挑选基础痛阈在5~30s者供实验用。测定基础痛阈时应间隔5min，测2次取其平均值计算。将筛选合格的小鼠于单次给药后的0.5h、lh将小鼠置于55°C的热板上测定痛阈值。如果小鼠置热板上60s仍不舔后足，立即取出小鼠，以60s计。
[0012]②小鼠扭体法:
50只小鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，分别为空白组、阿司匹林组、九味宪活滴丸低剂量组、九味宪活滴丸中剂量组、九味宪活滴丸高剂量组。给药30min后，按
0.lml/10g.bw的剂量给每只小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液。记录注射醋酸后各鼠15min内扭体次数。
[0013]③二甲苯对小鼠耳壳致肿实验:
50只小鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，分别为空白组、消炎痛组、九味羌活滴丸低剂量组、九味宪活滴丸中剂量组、九味宪活滴丸高剂量组。给药后0.5h于每只鼠右侧耳壳均匀滴涂二甲苯40μ 1，左耳壳作对照。2h后剪下耳壳，用打孔器取下耳壳，称重。
[0014]⑶实验结果:
①热板法测试结果见表1。
[0015]表1
【权利要求】
1.一种九味羌活滴丸的制备方法，包括以下步骤: ⑴将羌活150g、防风150g、苍术150g、细辛50g、川芎100g,白芷100g、黄芩100g、甘草.100g、地黄100g分别拣选、清洗、干燥后，分别在常温下粉碎成24~50目的药材粗粉； ⑵将所述步骤⑴所得的羌活、防风、苍术、细辛、川芎混合后，得到混合物；在所述混合物中加入其质量8~12倍的蒸馏水，在90~100.C下加热蒸馏4~8h，分别得到挥发油和蒸馏后的溶液； ⑶将所述步骤⑵所得的挥发油用30~60°C石油醚萃取3次，合并石油醚液，在30~40°C挥发石油醚至小体积，然后加入无水硫酸钠脱水，经过滤挥发干石油醚，即得纯挥发油；所述石油醚的体积为所述挥发油体积的6~10倍； ⑷在所述纯挥发油中加入无水乙醇配成ImL =ImL的挥发油无水乙醇溶液； (5)按每ImL所述纯挥发油加入8~12g的β-环糊精，在β_环糊精中加入其质量8~12倍的蒸馏水，在60~80.C温度下加热使溶解制成饱和溶液；然后在30~60°C温度下加入所述步骤⑷所得的挥发油无水乙醇溶液，于恒温磁力搅拌器上恒温搅拌1~3 h后，置4°C冰箱中冷藏22~26h ;依次经抽滤、l0~20mL石油醚多次洗涤后，在30~50°C温度下干燥至恒重，即得白色粉末状的挥发油包合物； (6)将所述步骤⑴所得的白芷和黄芩混合后，按其总质量的8~12倍加入质量浓度为60%~80%的乙醇，在50~60°C温度回流提取3次，每次提取前分别调节pH值为3.0-5.0、6.0-7.5,8.0-10.0，提取时间依次为2h、lh、lh，合并得滤液A ； ⑴将所述滤液A在温度为30~60°C的条件下进行减压浓缩，得到60~70°C相对密度为1.1 0~l.25 的清膏 A ; ⑶将所述步骤⑴所得的甘草和地黄混合后，按其总质量的8~12倍加入水，提取3次，每次提取前分别调节PH为2.0~4.0,5.0~7.0,9.(Til.0，3次煎煮时间分别为2h、lh、0.5h，合并得滤液B ； ⑶将所述步骤⑵所得的蒸馏后的溶液与所述步骤(8)所得的滤液B合并，在温度为30~60°C的条件下进行减压浓缩，得到60~70°C相对密度为1.l0~l.20的清膏B，该清膏B加入质量浓度为95%的乙醇使含醇量达50-70%进行醇沉后过滤，得到滤液C ； (10)所述滤液C在温度为30~50°C的条件下进行减压浓缩回收乙醇，得到60~70°C时相对密度为1.10~1.25的清膏C ； (11)将聚乙二醇熔融后，加入所述步骤(5)所得的挥发油包合物和所述步骤(7)所得的清膏A及所述步骤(1Φ所得的清膏C，按常规方法制成滴丸剂即可。
【文档编号】A61K9/20GK103919909SQ201410171042
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月25日 优先权日:2014年4月25日
【发明者】张喜民, 张政, 邓月婷, 吴秀琴, 仲万春, 贾继禧 申请人:甘肃陇神戎发药业股份有限公司