1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用，所述1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪的结构如式(Ⅰ)所示。所述的1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪的制备方法包括：将式(Ⅱ)所示的3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪加入有机溶剂A中，再加入碱性催化剂，0～12℃条件下滴加异丁酸酐或异丁酰氯，滴完后室温反应，反应完毕后反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示的1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪，所述的碱性催化剂为下列之一：三乙胺、N,N-二甲基苯胺、氢氧化钠、或氢氧化钾。本发明还提供了所述的1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪在制备预防或治疗人乳腺癌或人肺癌药物中的应用。
【专利说明】1_异丁酰基_3-苯基Η , 4-二氢-1, 2, 4, 四嗪及制备和 应用 (一）
【技术领域】
[0001] 本发明涉及1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪及其制备方法，以及 所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其一 些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫 齐U。例如农药目前已有两个品种（四螨嗪和氟螨嗪）上市，医药已有一个品种（抗肿瘤药 替莫唑胺）上市。
[0003] 1978年，文献报道3, 6-二苯炔基-六氢-1，2, 4, 5-四嗪具有抗肿瘤活性（参 阅 Eremeev, A. V. ；Tikhomirova, D. A. ；Tyusheva, V. A. ；Liepins, F. Khim. Geterotsikl. Soedin，1978, 753)，这是1,2, 4, 5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。 之后，陆续报道了一些1，2, 4, 5-四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性 的 3, 6-双（2,-羟基-5' -氯苯基）-1，2, 4, 5-四嗪（参阅1^〇,6.-1.;!111，.-父.81〇〇找· Med. Chem. Lett. 2006, 16 (14)，3702)、N1，N4-二（间甲基苯基）-3, 6-二甲基-1，2, 4, 5-四 嗪-1，4-二甲酰胺（参阅 Rao, G. -W. ;Guo, Υ· -M. ;Hu, W. -X. ChemMedChem, 2012, 7 (6)，973) 等。当然大多数1，2, 4, 5-四嗪类化合物并不具有抗肿瘤活性。 (三）
【发明内容】
[0004] 本发明的第一个目的在于提供一种具有抗人乳腺癌和人肺癌活性的新型四嗪化 合物--1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪。
[0005] 本发明的第二个目的是提供所述1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢_1，2, 4, 5-四 嗪的制备方法，该制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
[0006] 本发明的第三个目的是提供所述1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四 嗪在制备预防或治疗人乳腺癌或人肺癌药物中的应用。
[0007] 下面对本发明所采用的技术方案做具体说明。
[0008] 本发明提供了 一种新型四嗪化合物，即1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二 氢-1，2, 4, 5-四嗪，其具有下列结构式（I ):
[0009]
【权利要求】
1. 1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪，其具有下列结构式（I ):
2. -种如权利要求1所述的1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪的制 备方法，所述制备方法包括：将式（II )所不的3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪加入 有机溶剂A中，再加入碱性催化剂，0?12°C条件下滴加异丁酸酐或异丁酰氯，滴完后室温 反应，反应完毕后反应液经分离纯化得到式（I )所示的1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二 氢-1，2, 4, 5-四嗪，所述的碱性催化剂为下列之一：三乙胺、N，N-二甲基苯胺、氢氧化钠、或 氢氧化钾；
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A选自下列之一：二氯甲 烷、氯仿、或甲苯。
4. 如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的3-苯基-1，4-二 氢-1，2, 4, 5-四嗪（II )与碱性催化剂、异丁酸酐或异丁酰氯的投料摩尔比为1 : 0. 1? 3 : 1 ?4。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的分离纯化采用如下步骤：反应液 用水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物重结晶或柱层析得到式（I )所示的1-异丁酰 基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：重结晶溶剂为下列之一：乙醇、氯仿或 丙酮。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的柱层析的操作步骤具体如下： 取蒸除溶剂后的残留物于单口瓶中，加入有机溶剂B将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液 中加入残留物质量的1?2倍量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶 的混合物，将混合物装柱上样，然后以体积比为〇. 5?10 :1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液 为洗脱剂，直接进行洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式（I )所示的1-异丁酰 基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪的洗脱液，收集液浓缩干燥，获得式（I )所示的 1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪；所述有机溶剂B为下列之一：乙醇、二氯 甲烷或乙酸乙酯。
8. 如权利要求1所述的1-异丁酰基-3-苯基-1，4-二氢-1，2, 4, 5-四嗪在制备预防 或治疗人乳腺癌或人肺癌的药物中的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述药物为预防或治疗人乳腺癌的药物。
【文档编号】A61P35/00GK104098523SQ201410198215
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年5月12日 优先权日:2014年5月12日
【发明者】饶国武, 倪嘉斌, 沈依婷, 邹佳琪, 李晓敏 申请人:浙江工业大学