α-黑素细胞刺激素在制备升高白细胞预防辐射损伤药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了α-黑素细胞刺激素在制备治疗升高白细胞防止辐射损伤药物中的应用。其中防止辐射损伤指的是：黑色素细胞刺激素促进骨髓和脾细胞增殖。所述的升高白细胞指的是化疗后引起的白细胞减少症。本发明的预防给药可有效提高致死剂量照射小鼠30天生存率。同时预防给药对化疗所致白细胞和血小板减少症具有明显的保护作用且无明显的毒副作用。
【专利说明】α-黑素细胞刺激素在制备升高白细胞预防辐射损伤药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物应用领域的拓展，涉及α -黑素细胞刺激素(a -MSH)在升高白细胞和辐射损伤防护领域的应用。
【背景技术】
[0002]α -黑色素细胞刺激素(a -MSH)是一种内源性的神经免疫调节肽，其前体阿黑皮素原(POMC)最早在脑垂体中检出。a -MSH由13个氨基酸组成，其氨基酸序列为:Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Vol,其C末端的 3个氨基酸即 Lys-Pro-Vol为a -MSH发挥生物学效应的信号序列。a -MSH与黑皮质素受体(melanocortinreceptor, MCR)结合发挥生物学作用，有较强的退热、抗炎和免疫调节作用，对一些早期致炎因子有明显的抑制作用。许多证据表明，在人类炎性部位的a-MSH浓度升高，感染性疾病或内毒素注射后血浆中a-MSH浓度也升高。a-MSH有拮抗前炎性细胞因子的作用，并可抑制其生成，其免疫调节效应经下述途径产生:(I)直接作用于外周巨噬、单核和嗜中性粒细胞等免疫细胞上的a-MSH受体；(2)作用于脑内神经元上的a-MSH受体，进而起动下行性抗炎神经通路；(3)中枢神经系统的局部炎症由局部产生的a -MSH通过作用于中枢小胶质细胞和星形细胞而被抑制，也可由外周细胞产生的a-MSH通过脑脊液循环作用于中枢。a -MSH在中枢和外周发挥抗炎作用中与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)无直接关系，只是在其合成、释放过程中与HPA轴关系密切。a -MSH在抗炎治疗方面有良好的临床应用前景。[0003]a -MSH对所有类型的炎症都有抑制作用，且抑制作用是通过多重机制实现的。无论在中枢神经和外周器官使用，a-MSH都能作用于相应受体而产生抗炎效应，因此可以用于人类许多疾病。另外在动物实验中已证明，a-MSH毒性低，作用持久，其疗效可被精确调节，且反复使用后无耐受。临床上a -MSH已试用于100多人,无任何严重急、慢性副作用。所以a-MSH有效而广泛的抗炎作用与其在使用时的低毒性表明，该肽或其衍生物可以用于治疗所有类型的炎症。但其能否对电离辐射具有保护作用，仍未见相关报道。
【发明内容】
[0004]本发明涉及小鼠黑素细胞刺激素(α -MSH)用于辐射损伤防护领域，及制备临床升白药物的用途和给药方法。本研究中a-MSH给药组对辐照后三种小鼠的脾脏指数、骨髓单个核细胞及血小板具有明显的保护作用，对ICR小鼠致死剂量照射30天生存率具有明显的保护作用，体外细胞学实验结果证明a -MSH能够有效促进骨髓和脾细胞增殖，并且对骨髓细胞的辐射损伤具有保护作用。研究结果证实a -MSH给药组对于BALB/C小鼠和C57BL/6白细胞具有明显的提升作用，预防给药组a-MSH对化疗造成的白细胞减少及血小板具有明显的保护作用。
[0005]因此，本发明公开了黑素细胞刺激素在制备治疗升高白细胞防止辐射损伤药物中的应用。其中防止辐射损伤指的是:黑色素细胞刺激素促进骨髓和脾细胞增殖。所述的升闻白细胞指的是化疗后引起的白细胞减少症。
[0006]本发明也公开了黑色素细胞刺激素在制备治疗保护血小板减少症药物中的应用。
[0007]本发明还公开了黑色素细胞刺激素用于升高白细胞的药物制剂。
[0008]本发明所公开的药物制剂通常是以粉针剂型为主。蛋白药物制剂可以注射剂形式给药，给药剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本发明的黑色素细胞刺激素被制成注射制剂。
[0009]本发明α -黑素细胞刺激素的用量在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.5mg-1200mg的范围内。在成人的治疗中,剂量范围最好是在lmg/kg-50mg/kg，一次或几次服用。实际服用α -黑素细胞刺激素的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
[0010]本发明所具有的积极效果在于:
(I)预防给药可有效提高致死剂量照射小鼠30天生存率。
[0011](2)预防给药对化疗所致白细胞和血小板减少症具有明显的保护作用。
[0012](3)无明显的毒副作用。
[0013]【专利附图】
【附图说明】:
图1为30天生存率实验结果；其中A正常对照组，B照射对照组，C刺激素预防组，D刺激素治疗组；
图2为a -MSH对小鼠骨髓细胞的辐射保护作用；
图3为a -MSH对小鼠脾细胞辐射防护作用。
【具体实施方式】
[0014]下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。其中黑素细胞刺激素(α-MSH)粉剂有市售，所用到的其他化学试剂也有市售。
[0015]实施例1
小鼠的体内试验
1、实验目的明确小鼠黑素细胞刺激素(a -MSH)对小鼠辐射损伤的防治作用。
[0016]2、试验动物实验分别选取BALB/C小鼠、C57BL/6小鼠和ICR小鼠进行实验，成年雄性鼠，体质量在22±lg。
[0017]3、照射处理小鼠I次性全身照射，照射剂量为BALB/C小鼠7.0Gy, C57BL/6小鼠
7.2Gy, ICR小鼠7.5Gy。三种小鼠分别进行辐照后第9天检测外周血及脏器指数等免疫指标，ICR小鼠进行30天生存率实验。
[0018]4、实验分组实验围绕三种小鼠体内实验和部分体外实验，实验设正常组、辐射对照组；小鼠黑素细胞刺激素(a -MSH)给药组；小鼠黑素细胞刺激素(a _MSH)不同剂量给药加照射组。
[0019]5、药品及给药方法小鼠黑素细胞刺激素(a -MSH)，粉剂，使用浓度分别为0.25、0.5、lmg/kg,用生理盐水配制，Sigma公司，货号M4135。于照射前24h腹腔注射给药。
[0020]6、检测指标外周血常规检测，脏器指数，脾结节和30天存活率实验以及体外细胞学实验。
[0021]7、统计学分析:所有资料处理用SPSS16.0版软件包进行分析，检测结果以±s
表示，经Levene检验后，采用LSD法检验比较组间差异，P〈0.05为差异有统计学意义。
[0022]结果一:
外源性a -MSH腹腔注射对BALB/C小鼠辐射损伤的防护作用，a -MSH给药对照组与正常对照组比较脾脏、肾脏、睾丸等脏器指数升高，外周血白细胞和血小板显著升高Ρ〈0.05。α-MSH给药+照射组与照射对照组比较脾脏、肾脏、睾丸脏器指数升高，红细胞、血红蛋白和血小板升高明显，而白细胞未见保护作用。结果见表1、表2。
[0023]表1外源性a -MSH腹腔注射对BALB/C小鼠脏器指数的影响
【权利要求】
1.黑素细胞刺激素在制备治疗升高白细胞预防辐射损伤药物中的应用。
2.黑素细胞刺激素在制备治疗血小板减少症药物中的应用。
3.黑素细胞刺激素在预防和治疗化疗后白细胞减少症药物中的应用。
4.权利要求1所述的应用，其中防止辐射损伤指的是:黑色素细胞刺激素促进骨髓和脾细胞增殖。
5.权利要求1 所述的应用，其中升闻白细胞指的是化疗后引起的白细胞减少症。
【文档编号】A61K38/10GK104001153SQ201410276873
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月20日 优先权日:2014年6月20日
【发明者】吴红英, 龙伟, 樊赛军, 周则卫, 沈秀, 李德冠, 靳瑾, 徐畅, 张俊伶, 孟爱民, 闫玉军, 王小春, 刘鉴峰, 褚丽萍, 杨翠红, 杜利清, 王彦 申请人:中国医学科学院放射医学研究所