用于预防或治疗冠心病的中药提取物、组合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种中药提取物或组合物，其由丹参、川芎、人参、山楂、黄连、泽泻、红曲等七味药材制成。该中药提取物或组合物可制成各种形式用于预防或治疗冠心病及其相关疾病例如血脂异常、心肌梗塞和动脉粥样硬化等。本发明还公开了所述各种形式的中药提取物或组合物的制备方法及其用途。
【专利说明】用于预防或治疗冠心病的中药提取物、组合物及其制备方 法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种中药提取物或组合物，具体地是一种可用于预防或治疗冠心病及 其相关疾病例如血脂异常、心肌梗塞和动脉粥样硬化等疾病的中药提取物或组合物。本发 明还涉及所述中药提取物或组合物的制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 冠心病（coronary heart disease)是一种严重危害人类健康的常见病和多发病， 随着人们生活水平的提高和人口老龄化，本病的发病率和病死率在心血管疾病中占据首位 且逐年上升趋势明显，成为危害人类健康的"第一杀手"。世界卫生组织（WHO)最近的报告 中指出，2000-2020年心肌梗死的死亡率将由第5位上升到第1位。《国家中长期科学和技 术发展规划纲要（2006?2020)》和《中医药科学研究发展纲要》将心血管重大疾病的防治 列为重点研究领域。
[0003] 冠心病的主要病因是动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS)，以及由此引起的心肌 缺血、坏死的病理改变。其病理发病机制主要是由于脂质代谢紊乱使血脂升高，血管内壁脂 质沉积、浸溶，血管内皮泡沫细胞形成，血管壁慢性炎性反应使冠脉血管内皮功能和形态的 损伤，形成血管内皮粥样斑块，进一步出现斑块破裂，血栓形成，血管狭窄或闭塞使冠脉血 液循环障碍，心肌缺血，心肌细胞受损，导致心功能不全。临床上冠心病主要分为：（1)隐匿 型；（2)心绞痛型；（3)心肌梗塞型；（4)心力衰竭型；（5)猝死型。
[0004] 冠心病的预防或治疗是以饮食生活习惯的改变及调脂治疗为基础，配合抗血小板 药物、硝酸酯类及β受体阻滞剂等药物治疗以减轻患者的症状，提高生活质量，改善预后 为目标。
[0005] 祖国医学认为冠心病属于"胸痹心痛"的范畴，本病的发生多由正气亏虚或痰浊、 瘀血、气滞、寒凝而引起心脉痹阻不畅。多年来中医药以"活血化瘀"为基本治则治疗冠心 病，成效显著。如复方丹参片、丹参滴丸、冠心苏合丸等。近年来临床上针对冠心病患者血 管、心肌炎症反应、过氧化应激损伤、组织坏死等病理改变，分别采用"化痰"、"解毒"、"降 浊"等治法，通过实验研究证实多种中药通过调节脂质代谢、保护血管内皮细胞、抑制脂质 过氧化、抑制血管平滑肌增殖、调节增殖与凋亡之间的平衡、抗炎症反应等不同的途径和环 节，干预和治疗冠心病。如地奥心血康、瓜萎半夏薤白汤、黄连解毒汤、姜黄提取物、葛根素 提取物、红曲等。
[0006] 由此可见中成药在冠心病的治疗市场相对来说非常广阔，亟待开发一种疗效确切 并且显著、工艺精良、药品质量稳定的治疗冠心病的中药药物。
[0007] 现代流行病学研究显示，冠心病患者常以饮食失节为重要病因，而饮食失节主要 损伤脾胃的健运功能，从而聚沣生痰、壅热生痰。长期劳逸失度、养尊处优、好逸少动者，易 导致肥胖，形成痰浊体质，其血液往往处于"黏浓凝聚"状态，而血黏和肥胖均是冠心病的 易患因素。痰和瘀既是病理产物又是致病因素，在某种特定条件下，有分有合，相互转化。 脂质沉着为痰浊，血细胞黏附为瘀血，痰凝血瘀证可致血管内皮发生炎性反应，造成内皮损 伤，"痰瘀毒结"，导致心脉痹阻更严重，这是由痰致瘀，最终导致痰凝血瘀毒结的主要病理 特征。而目前尚未有针对痰瘀互结证冠心病的中药新药，有较大的市场需求。
【发明内容】
[0008] 为解决本领域中存在的上述问题，本发明人源于中医理论，总结多方经验和试验 验证，经过临床实践检验化裁而完成了本发明。
[0009] 因此，在第一个方面，本发明提供了一种中药生药组合物，其由包括以下药材的生 粉制成：丹参5?15重量份、川弯3?10重量份、人参1?6重量份、山楂5?15重量份、黄 连1?6重量份、泽泻3?10重量份，优选上述药材的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。 该生药组合物优选地还包含1?6重量份，优选3重量份的红曲粉（即上述七种药材的配 比优选为 9:6:3:9:3:6: 3)。
[0010] 在第二个方面，本发明提供了一种中药组合物，其包含以下成分：丹参提取物4? 10重量份、川芎提取物2?8重量份、人参提取物1?5重量份、山楂提取物4?10重 量份、黄连提取物1?5重量份、泽泻提取物2?8重量份，优选上述成分的重量配比为 9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。在一个优选实施方案中，上述提取物均是乙醇提取物。该组合物 优选地还包含1?5重量份，优选3重量份的红曲粉（即上述六种提取物和红曲粉的配比 优选为 9:6:3:9:3:6: 3)。
[0011] 在本发明中，当采用各种药材的提取物制备中药组合物时，这些提取物可以采用 市售的用作制药原料的药材提取物，例如，人参总皂甙> 80%的市售人参提取物。在本发明 的中药组合物的一个优选实施方案中，丹参提取物包含丹酚酸B和丹参酮IIA，川芎提取物 包含阿魏酸，人身提取物包含人参总皂苷，山楂提取物包含总黄酮，黄连提取物包含盐酸小 檗碱，泽泻提取物包含泽泻醇，且红曲粉是洛伐他汀。
[0012] 也可以根据本领域公知的提取或制备方法（例如，常规的乙醇提取法）制备上述 各种药材的提取物，只要符合下述条件即可：丹参提取物包含丹酚酸B和丹参酮IIA，川芎 提取物包含阿魏酸，人参提取物包含人参总皂苷，山楂提取物包含总黄酮，黄连提取物包含 盐酸小檗碱，泽泻提取物包含泽泻醇，且红曲粉是洛伐他汀。
[0013] 在第三个方面，本发明提供了一种中药提取物，其由包括以下药材的原料提取而 成：丹参5?15重量份、川弯3?10重量份、人参1?6重量份、山楂5?15重量份、黄连 1?6重量份、泽泻3?10重量份，优选上述药材的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。 在一个优选实施方案中，所述中药提取物通过本领域公知的乙醇提取法制成。优选所述中 药提取物包含丹酚酸B、丹参酮IIA、阿魏酸、人参总皂苷、总黄酮、盐酸小檗碱、泽泻醇。
[0014] 本发明的上述中药提取物还可以与1?6重量份，优选3重量份的红曲粉混合制 成中药组合物。所述红曲粉优选是洛伐他汀。
[0015] 此外，上述任一种组合物或提取物可以与药用辅料一起制成药物。所述药物可以 是口服剂型或胃肠外剂型，其中所述口服剂型包括颗粒剂、片剂、蜜丸、浓缩水蜜丸、水丸、 胶囊剂、散剂、膏剂、口服液或糖浆剂，优选颗粒剂、片剂或丸剂，更优选颗粒剂；所述胃肠外 剂型包括可注射剂型、栓剂和喷雾剂，优选注射针剂、冻干粉针剂或注射液。
[0016] 在第四个方面，本发明提供了本发明的中药提取物的制备方法，所述方法包括将 丹参、川芎、人参、山楂、黄连和泽泻药材按配比（丹参5?15重量份、川芎3?10重量份、 人参1?6重量份、山楂5?15重量份、黄连1?6重量份、泽泻3?10重量份，优选上述 药材的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6)称重，加入上述药材总重量3?8倍，优选6 倍的量的40?70%，优选60%乙醇，回流提取2?4次，每次1?2小时，提取液减压浓缩 至相对密度约1. 05 (60°C )，真空减压干燥，得所述中药提取物成品。如上所述，还可以向提 取物成品中加入1?6重量份，优选3重量份的红曲粉即得中药组合物。
[0017] 在本发明的中药组合物的制备方法中，提取的技术条件（提取的最佳技术参数） 是以有效成分含量为指标，先采用单因素考查选择提取溶媒，后三因素三水平正交试验来 确定使用溶媒倍数、提取时间、提取次数。
[0018] 在第五个方面，本发明提供了本发明的中药提取物、各种组合物或药物在制备预 防或治疗冠心病的药物中的用途。通过本发明的教导，本领域技术人员很容易理解，本发明 的中药组合物不仅可用于预防或治疗冠心病，而且更适合预防或治疗冠心病的病因、基础 疾病或并发症，如血脂异常（例如，高脂血症）、心肌梗塞和动脉粥样硬化等疾病或功能紊 舌L
[0019] 从中医辩证角度，本发明的中药提取物、各种组合物或药物可用于预防或治疗胸 痹心痛和/或冠心病痰瘀互结证之证。
[0020] 在其他的用途中，本发明的中药提取物、组合物或药物还可以用于制备预防或治 疗心肌梗塞、血脂异常或动脉粥样硬化，或者用于治疗胸痹心痛和/或冠心病痰瘀互结证 的医疗器械，所述医疗器械诸如心脏或血管支架、自膨式球囊、人造的机械或生物心脏或血 管瓣膜等。在这样的医疗器械中，本发明的中药提取物、组合物或药物可以作为涂层、被包 被或储存的缓释活性成分等形式来应用。
[0021] 在另一个优选的用途中，本发明的中药提取物或组合物还可以制成保健食品，例 如，用于预防冠心病、心肌梗塞、血脂异常或动脉粥样硬化的保健食品。因此，本发明还包括 包含本发明的中药提取物或组合物的保健食品。
[0022] 在上述用途中，本发明的中药提取物、各种组合物、药物、医疗器械或保健食品可 具有以下作用中的一种或多种：抑制心肌或大血管的炎症反应，降低血液中的胆固醇和低 密度脂肪水平，抑制平滑肌增殖和减少粥样硬化斑块等。
[0023] 本发明的有益效果是：
[0024] 1.本发明的中药提取物、各种组合物或药物是针对冠心病，尤其是以动脉粥样硬 化为主要病因的冠心病而设立的系统治疗方药，其适用于冠心病痰瘀互结证。
[0025] 2.本发明的中药提取物、各种组合物或药物为中药复方，注重于自身免疫体系的 增强，无毒副作用，组方合理。
[0026] 3.本发明的中药提取物、各种组合物或药物的药理作用广泛和明确，其有效地针 对冠心病中的主要发病机制，例如抑制心肌或大血管的炎症反应，降低血液中的胆固醇和 低密度脂肪水平，抑制平滑肌增殖和减少粥样硬化斑块等。
[0027] 4.实验证明，本发明的中药提取物、各种组合物或药物的疗效明显优于已有的治 疗冠心病的药物，与之相比，本发明的中药提取物、各种组合物或药物最大程度地降低了用 药量，而且提高了药效，确实达到了高效低毒。
[0028] 5.本发明的中药提取物、各种组合物或药物的原料药药材来源广泛，易于获得，并 且即可采用生药也可以根据情况采用提取物（例如用于针剂等胃肠外剂型），因而便于制 备和大规模生产。
[0029] 本发明包括以下的实施方案：
[0030] 1. -种中药生药组合物，其由包括以下药材的生粉制成：丹参5?15重量份、川 弯3?10重量份、人参1?6重量份、山楂5?15重量份、黄连1?6重量份、泽泻3?10 重量份，优选上述药材的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
[0031] 2.实施方案1所述的中药生药组合物，其还包含1?6重量份，优选3重量份的红 曲粉。
[0032] 3. -种中药组合物，其包含以下成分：丹参提取物4?10重量份、川芎提取物2? 8重量份、人参提取物1?5重量份、山楂提取物4?10重量份、黄连提取物1?5重量份、 泽泻提取物2?8重量份，优选上述成分的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
[0033] 4.实施方案3所述的中药组合物，其还包含1?5重量份，优选3重量份的红曲 粉。
[0034] 5.实施方案3或4所述的中药组合物，其特征在于丹参提取物包含丹酚酸B和丹 参酮IIA，川芎提取物包含阿魏酸，人参提取物包含人参总皂苷，山楂提取物包含总黄酮，黄 连提取物包含盐酸小檗碱，泽泻提取物包含泽泻醇，且红曲粉是洛伐他汀。
[0035] 6. -种中药提取物，其由包括以下药材的原料提取而成：丹参5?15重量份、川 弯3?10重量份、人参1?6重量份、山楂5?15重量份、黄连1?6重量份、泽泻3?10 重量份，优选上述药材的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
[0036] 7. -种中药组合物，其包含实施方案6所述的中药提取物和1?6重量份，优选3 重量份的红曲粉。
[0037] 8.根据实施方案6或7所述的中药提取物或中药组合物，其特征在于所述中药提 取物或中药组合物包含丹酚酸B、丹参酮IIA、阿魏酸、人参总皂苷、总黄酮、盐酸小檗碱、泽 泻醇和洛伐他汀。
[0038] 9. 一种药物，其包含实施方案1-8中任一项所述的组合物或提取物，和任意药用 辅料。
[0039] 10.实施方案9所述的药物，其特征在于所述药物为口服剂型或胃肠外剂型，其中 所述口服剂型包括颗粒剂、片剂、蜜丸、浓缩水蜜丸、水丸、胶囊剂、散剂、膏剂、口服液或糖 浆剂，优选颗粒剂、片剂或丸剂，更优选颗粒剂；所述胃肠外剂型包括可注射剂型、栓剂和喷 雾剂，优选注射针剂、冻干粉针剂或注射液。
[0040] 11.实施方案6所述的中药提取物的制备方法，所述方法包括将丹参、川芎、人参、 山楂、黄连和泽泻药材按配比称重，加入上述药材总重量3?8倍的量的40?70%乙醇，回 流提取2?4次，每次1?2小时，合并提取液，减压浓缩并真空减压干燥，得到所述中药提 取物。
[0041] 12.实施方案1-10中任一项所述的中药提取物、组合物或药物在制备预防或治疗 冠心病的药物或医疗器械中的用途。
[0042] 13.实施方案1-10中任一项所述的中药提取物、组合物或药物在制备预防或治疗 胸痹心痛和/或冠心病痰瘀互结证的药物或医疗器械中的用途。
[0043] 14.实施方案1-10中任一项所述的中药提取物、组合物或药物在制备预防或治疗 心肌梗塞、血脂异常或动脉粥样硬化的药物或医疗器械中的用途。
[0044] 15.实施方案1-8中任一项所述的中药提取物或组合物在制备预防冠心病的保健 食品中的用途。
[0045] 16.实施方案1-8中任一项所述的中药提取物或组合物在制备预防心肌梗塞、血 脂异常或动脉粥样硬化的保健食品中的用途。
[0046] 17.实施方案12-16中任一项所述的用途，其特征在于所述中药提取物或组合物 具有以下作用中的一种或多种：抑制炎症反应、降低胆固醇和低密度脂蛋白、抑制平滑肌增 殖和减少粥样硬化斑块。
[0047] 18.实施方案12-16中任一项所述的用途，其特征在于所述药物、医疗器械或保健 食品具有以下作用中的一种或多利：抑制炎症反应、抑制胆固醇和低密度脂蛋白、抑制平滑 肌增殖和减少粥样硬化斑块。
[0048] 19. -种保健食品，其包含实施方案1-8中任一项所述的中药提取物。
[0049] 20. -种保健食品，其包含实施方案1-8中任一项所述的中药组合物。
【专利附图】
【附图说明】
[0050] 图1图示了家兔血清总胆固醇（TC)变化。与正常对照组比较，*P < 0. 05, **P < 〇· 〇1 ;与模型组比较，#p < 〇· 05, ##P < 〇· 01。
[0051] 图2图示家兔血清甘油三酯（TG)变化。与正常对照组比较，*P < 0.05, **P < 〇· 01 ;与模型组比较，#p < 〇· 05, ##p < 〇· 01。
[0052] 图3图示家兔血清高密度脂蛋白（HDL-C)变化。与正常对照组比较，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;与模型组比较，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0053] 图4图示家兔血清低密度脂蛋白（LDL-C)变化。与正常对照组比较，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;与模型组比较，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0054] 图5图示家兔血清对氧磷酶-1 (PON-1)活性变化。与正常对照组比较，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;与模型组比较，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0055] 图6图示家兔血浆同型半胱氨酸（Hey)含量变化。与正常对照组比较，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;与模型组比较，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0056] 图7图示家兔血清C-反应蛋白（CRP)含量变化。与正常对照组比较，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;与模型组比较，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0057] 图8图示家兔血浆白介素-6 (IL-6)含量变化。与正常对照组比较，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;与模型组比较，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0058] 图9图示家兔血清肿瘤坏死因子-a (TNF- α )含量变化。与正常对照组比较，*P < 0· 05, #Ρ < 0· 01 ;与模型组比较，#Ρ < (λ 05, ##Ρ < (λ 01。
[0059] 图10图示家兔血浆可溶性⑶40配体（s⑶40L)含量变化。与正常对照组比较，*Ρ < 0· 05, #Ρ < 0· 01 ;与模型组比较，#Ρ < (λ 05, ##Ρ < (λ 01。
[0060] 图11图示家兔血清基质金属蛋白酶9 (ΜΜΡ-9)含量变化。与正常对照组比较，*Ρ < 0· 05, #Ρ < 0· 01 ;与模型组比较，#Ρ < (λ 05, ##Ρ < (λ 01。
[0061] 图12图示正常对照组家兔主动脉HE染色，正常对照组-1 :40 X，正常对照组-2 : 100 X。
[0062] 图13图示模型组家兔主动脉HE染色，模型组-1 :40 X，模型组-2 :100 X。
[0063] 图14图示辛伐他汀组家兔主动脉HE染色，辛伐他汀组-1 :40 X，辛伐他汀组-2 : 100 X。
[0064] 图15图示本发明药物5g/kg剂量组家兔主动脉HE染色，本发明药物5g_组1 : 40\，本发明药物58组-2:100父。
[0065] 图16图示本发明药物2. 5g/kg剂量组家兔主动脉HE染色，本发明药物2. 5g组-1 : 40父，本发明药物2.58组-2:100父。
[0066] 图17图示本发明药物1.25g/kg剂量组家兔主动脉HE染色，本发明药物1.25g 组-1 :40X，本发明药物1. 25g组-2 :100X。
[0067] 图18图示家兔斑块面积/血管内皮面积比率变化。与正常对照组比较，*P < 0· 05, #Ρ < 0· 01 ;与模型组比较，#Ρ < (λ 05, ##Ρ < (λ 01。
[0068] 图19图示家兔主动脉苏丹III染色结果。
[0069] 图20图示家兔肝指数变化。与正常对照组比较，*P < 0. 05, #P < 0. 01 ;与模型 组比较，#P < 〇· 05, ##P < 0· 01。
[0070] 图21图示正常对照组家兔肝脏HE染色，正常对照组-1 :40 X，正常对照组-2 : 100 X。
[0071] 图22图示模型组家兔肝脏HE染色，模型组-1 :40X，模型组-2 :100 X。
[0072] 图23图示辛伐他汀组家兔肝脏HE染色，辛伐他汀组-1 :40X，辛伐他汀组-2 : 100 X。
[0073] 图24图示本发明药物5g/kg剂量组家兔肝脏HE染色，本发明药物5g组-1 :40X， 本发明药物5g组-2 :100 X。
[0074] 图25图示本发明药物2. 5g/kg剂量组家兔肝脏HE染色，本发明药物2. 5g组-1 : 40父，本发明药物2.58组-2:100父。
[0075] 图26图示本发明药物1. 25g/kg剂量组家兔肝脏HE染色，本发明药物1. 25g组-1 : 40父，本发明药物1.258组-2:100父。
【具体实施方式】
[0076] 组方机理
[0077] 本发明提供了一种中药组方，其可用于预防或治疗冠心病及其相关疾病例如血脂 异常、心肌梗塞和动脉粥样硬化等疾病，该组方由丹参、川芎、人参、山楂、黄连、泽泻，红曲 等七味药材组成。
[0078] 按照传统医学的方解，本发明的中药组方处方合理，处方中的丹参为方中君药，川 芎、人参、山楂为臣药，黄连、泽泻为佐药，红曲为使药。
[0079] 本发明的组方主治冠心病痰瘀互结证，血脉瘀阻、痰毒凝结是其主要病理基础，贯 穿该病始终，而方中君药丹参（有效成分为丹酚酸B和丹参酮IIA)活血化瘀；臣药川芎（有 效成分主要为阿魏酸）增强化瘀功能，人参（主要有效成分为人参总皂苷）益气活血，山楂 (主要有效部位为总黄酮）健脾化痰活血，三药共同增强君药丹参的活血祛瘀功效；佐药黄 连（主要有效成分为盐酸小檗碱）解毒，泽泻（主要有效成分为泽泻醇）化痰；使药红曲 (主要有效成分为洛伐他汀）健脾调中，调和诸药。全方祛瘀化痰、解毒通脉。
[0080] 当然，根据本发明，本领域技术人员也可以通过将本发明的组方中各药材的上述 有效成分按本发明中公开的各药材的重量比根据具体情况通过实验（例如本文中所提到 的正交设计法）来简单地组合（例如，通过混合）成有效成分混合物来实现本发明的目的。
[0081] 药物剂型
[0082] 本发明的中药提取物或中药组合物可进一步分别与一种或多种辅料、赋形剂、稀 释剂、溶剂、稳定剂、崩解剂、调味剂、着色剂、PH调节剂、分散剂、等渗剂和/或其他添加剂 等药用载体制成适当的药物剂型。在制备本发明的药物的剂型过程中，本发明的中药提取 物或中药组合物通常与一种或多种药用载体通过常规的混合、溶解、制粒、制锭研磨、乳化、 封装、包埋或冻干等工艺进行制备，本发明的有效成分（中药组合物或中药提取物）稀释或 包封在其中（见 Remington' s Pharmaceutical Sciences，第十五版，Hoover，J.E.主编， Mack Publishing Co. (2003))〇
[0083] 上述剂型可采取任何合适的给药方式，该方式包括局部、经眼、口服、全身、经鼻、 注射、透皮、直肠、阴道等途径，或吸入或吹入给药的形式。
[0084] 对于局部给药，本发明的药物可制成溶液、凝胶、油膏、乳膏、悬浮液等。
[0085] 全身制剂包括通过注射给药，例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射的剂 型，以及用于透皮、透粘膜口腔或肺部给药的剂型。
[0086] 可注射剂型包括本发明的药物在水性或油性媒介中的无菌悬浮液、溶液或乳液。 所述剂型还可含有悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等。注射剂型可以单位剂型提供，例如，在 安瓿中或多次剂量容器中，可含有防腐剂。
[0087] 可注射剂型也可选择粉末的形式，在使用前使用合适的媒介物，包括但不限于无 菌无热源水、缓冲液、葡萄糖溶液等重新配制。可注射剂型可通过直接静脉内注射、静脉快 速滴注给药，或通过加入输注溶液如0. 9 %氯化钠注射液或其他相容的输注溶液进行输注 给药。
[0088] 在优选的实施方案中，包含本发明的中药组合物或中药提取物的药物是口服剂 型，其非限制性实例及其制备方法如下：
[0089] ①颗粒剂型：将每个处方量混合膏粉加入辅料糊精，充分混匀，70%乙醇浸润，制 粒，置60°C干燥，整粒，即得。
[0090] ②片剂：将每个处方量混合膏粉加入辅料糊精，充分混匀，70%乙醇浸润，制粒，置 60°C干燥，再加入适量润滑剂（例如硬脂酸镁）、崩解剂（羧甲基淀粉钠）混匀，压片，还可 根据需要进行薄膜包衣，即得。
[0091] ③丸剂：将每个处方量混合膏粉加入辅料糊精，充分混匀，置60°C干燥，粉碎；力口 入蜂蜜或水或蜂蜡或米粉或米糊，按照其他常规丸剂的制备方法制得。
[0092] 根据本领域常规技术，本发明的组合物也可制成蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、 浓缩丸，其工艺步骤均为常规操作，可视药材情况不同酌情改变工艺条件，其为本领域技术 人员所公知。
[0093] 针对所需要的产品的不同，本发明药物的制备步骤也可不同，但均为公知常识性 制剂工艺，不再 描述。
[0094] 实施例
[0095] 以下通过实施例对本发明做进一步说明。实施例仅用来说明本发明的实施方法和 效果，并不以任何形式限制本发明。下面实施例中所提及的中药、原料、赋形剂、稀释剂、辅 料、试剂或其他药物等，除非另外指明，均是市售产品。如未具体说明，则其中提到的物质的 " ％ "为重量％，"份"为重量份。当提及"本发明药物g生药/kg"时，所述"生药"是指药物 中不含辅料的药材成分。本发明所采用的中药材均是2010年版药典所收载的药材，各项指 标均符合药典规定；按中国药典2010年版一部，附录IXE、IXF项下规定，对3批样品的砷盐 和重金属进行检查，结果均在规定范围内。
[0096] 制备实施例1
[0097] 1.处方：
[0098] 丹参9重量份川弯6重量份人参3重量份
[0099] 山楂9重量份黄连3重量份泽泻6重量份 [0100] 红曲3重量份
[0101] 2.药材提取物制备：
[0102] 提取物按以下两种方法制备：
[0103] 1)将丹参、川；、人参、山楂、黄连、泽泻分别按常规乙醇提取法制成提取物，按 9:6:3:9:3:6:3的重量配比称重并混合制成提取物成品；或
[0104] 2)将丹参9份、川弯6份、人参3份、山楂9份、黄连3份、泽泻6份，加6倍生药量的 60 %乙醇，回流提取3次，每次1小时，合并提取液，提取液减压浓缩至相对密度约1. 05? 1. 10(60°C )，真空减压干燥，得提取物成品。
[0105] 3.颗粒剂的制备
[0106] 在提取物成品中加入红曲粉3份混合，再加入糊精，充分混匀，置50?60°C真空干 燥，粉碎，制粒，即得本发明组合物的颗粒剂。
[0107] 性状：棕褐色，气味微香，微苦、甜。
[0108] 检查：本发明组合物颗粒剂符合中国药典2010年版一部附录I制剂通则1C颗粒 剂项下及卫生部关于药品卫生检查各项规定。
[0109] 鉴别：丹参鉴别参照中国药典2010年版一部丹参项下，川芎鉴别参照中国药典 2010年版一部川芎项下，人参鉴别参照中国药典2010年版一部人参项下，山楂鉴别参照中 国药典2010年版一部山楂项下，黄连鉴别参照中国药典2010年版一部黄连项下。
[0110] 含量测定：
[0111] 制剂中丹参酮IIA的含量测定：取本品粉末（过三号筛）适量，精密称定，置具塞 锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足 减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。分别精密称取对照品溶液与供试品溶液各5 μ 1， 注入液相色谱中测定（以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（70 : 30)为流动 相；检测波长为270nm)。
[0112] 制剂中丹酚酸B的含量测定：取本品粉末（过三号筛）适量，精密称定，置具塞锥 形瓶中，精密加入75%甲醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用75%甲 醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。分别精密称取对照品溶液与供试品溶液各 1〇μ 1，注入液相色谱中测定（以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲酸-乙腈-甲酸-水 (30 : 10 : 1 : 59)为流动相；检测波长为286nm)。
[0113] 本制剂中每代含丹参以丹参酮IIA(C19H180 3)计，不得少于0. 5mg ;每代含丹参以丹 酚酸B (C36H3Q016)计，不得少于3mg。
[0114] 本发明组合物颗粒剂临床推荐量7g/次（其中药材提取物3. 88g，加入辅料后的颗 粒剂成品为7g)每日服用3次。
[0115] 制备实施例2:
[0116] 1.处方：
[0117] 丹参9份川芎6份人参3份
[0118] 山楂9份黄连3份泽泻6份
[0119] 红曲3份
[0120] 2.生药组合物制备：将上述药材粉碎过20目，即得本发明的生药组合物。
[0121] 3.颗粒剂的制备：上述药粉混合后加入糊精充分混匀，置50?60°C真空干燥，粉 碎，制颗，即得本发明组合物的颗粒剂。
[0122] 经检验，本发明组合物颗粒剂符合中国药典2010年版一部附录I制剂通则1C颗 粒剂项下及卫生部关于药品卫生检查各项规定。
[0123] 定性与定量测定参照制备实施例1。
[0124] 实施例2的颗粒剂临床推荐量7g/次，每日服用3次。生药组合物用量则为13g/ 次，每日服用3次。
[0125] 实骀实施例：药效学及毒理学试骀研究
[0126] I.对大鼠实验性急性心肌缺血的影响
[0127] 实验用药：制备实施例1制备的颗粒剂（以下称为本发明药物）；
[0128] 对照药：辛伐他汀，杭州默沙东制药有限公司生产
[0129] 实验方法：
[0130] 动物造模：健康、雄性Wistar大鼠80只，SPF级，体重200±20g。由北京维通利华 实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK (京）2002-0003。大鼠实验性急性心肌缺血模型参 照文献制作【李贻奎、宁可永、李连达等.大鼠冠状动脉结扎心肌缺血模型方法的改进.中 国新药杂志，2005,14(4) :427?428】:动物以水合氯醛3. 5g/kg腹腔麻醉，仰位固定，于胸 骨左侧第四五肋间开胸后短暂闭合胸腔，挤出心脏，用左手中指以中等力度顶心脏靠脊柱 侧根部使左心耳根部下方暴露清晰，于冠状动脉左前降支根部迅速穿线（〇号缝合线），结 扎（假手术组不与结扎），心脏迅速归位，闭合胸腔，缝合胸壁。术后动物心跳呼吸稳定后于 十二指肠给药；3h后，取心脏，生理盐水冲洗，心脏结扎线以下横切5片，NBT染色，采用多媒 体彩色病理图文分析系统（MPIAS-500型，北京）以固定取象距离测量正常心肌及梗塞心肌 面积，观察心肌梗塞程度。实验结果：
[0131] 连续给药4周对各组大鼠心肌梗塞面积的影响
[0132]
【权利要求】
1. 一种中药生药组合物，其由包括以下药材的生粉制成：丹参5?15重量份、川弯3? 10重量份、人参1?6重量份、山楂5?15重量份、黄连1?6重量份、泽泻3?10重量 份，优选上述药材的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
2. 权利要求1所述的中药生药组合物，其还包含1?6重量份，优选3重量份的红曲 粉。
3. -种中药组合物，其包含以下成分：丹参提取物4?10重量份、川芎提取物2?8重 量份、人参提取物1?5重量份、山楂提取物4?10重量份、黄连提取物1?5重量份、泽 泻提取物2?8重量份，优选上述成分的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
4. 权利要求3所述的中药组合物，其还包含1?5重量份，优选3重量份的红曲粉。
5. -种中药提取物，其由包括以下药材的原料提取而成：丹参5?15重量份、川芎3? 10重量份、人参1?6重量份、山楂5?15重量份、黄连1?6重量份、泽泻3?10重量 份，优选上述药材的重量配比为9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
6. -种中药组合物，其包含权利要求5所述的中药提取物和1?6重量份，优选3重量 份的红曲粉。
7. -种药物，其包含权利要求1-6中任一项所述的组合物或提取物，和任意药用辅料。
8. 权利要求5所述的中药提取物的制备方法，所述方法包括将丹参、川芎、人参、山楂、 黄连和泽泻药材按配比称重，加入上述药材总重量3?8倍的量的40?70%乙醇，回流提 取2?4次，每次1?2小时，合并提取液，减压浓缩并真空减压干燥，得到所述中药提取物。
9. 权利要求1-7中任一项所述的中药提取物、组合物或药物在制备预防或治疗冠心病 的药物或医疗器械中的用途。
10. -种保健食品，其包含权利要求1-6中任一项所述的中药提取物或组合物。
【文档编号】A61K36/884GK104083553SQ201410312566
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月2日 优先权日:2014年7月2日
【发明者】刘建勋, 林成仁, 任钧国, 李磊, 任建勋 申请人:中国中医科学院西苑医院