给药血小板生成素激动剂化合物的方法
【专利摘要】本发明实施方案提供向患者给药高剂量或负荷剂量的TPO调节剂的方法。该实施方案进一步提供治疗患者血小板减少症和/或中性白细胞减少症的方法。此外，该实施方案进一步提供在患者中增加血小板产生和/或增加外周血干细胞数量的方法。
【专利说明】给药血λ!、板生成素激动剂化合物的方法
[0001]本申请是申请号为201080033546.7的中国专利申请(国际申请日:2010年05月27日，国际申请号:PCT/US2010/036294，发明名称:给药血小板生成素激动剂化合物的方法)的分案申请。
【背景技术】
【技术领域】
[0002]本发明涉及调节/活化人血小板生成素受体的化合物。适当地，该方法涉及治疗血小板减少症的方法，其通过给药3’ -[ (2Z) -[1-(3，4- 二甲基苯基)-1, 5- 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]_2’ -羟基-[1，I’ -联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，适当地双_(单乙醇胺)盐，(下文该双_(单乙醇胺)盐为化合物A ;
[0003]其为结构I表示的化合物:
[0004]
【权利要求】
1.负荷剂量的化合物3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5_ 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人血小板减少症的药物中的用途， 其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次,且持续I至14天,或者为约200mg至约600mg,每天给药一次,且持续I至14天， 其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg,持续至少另外的两天。
2.权利要求1所述的用途，其中该化合物为3’-[(22)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1，I’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
3.权利要求2所述的用途,其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg,每天给药一次，持续I至7天。
4.权利要求3所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
5.权利要求3所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
6.权利要求3所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
7.负荷剂量的化合物3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5_ 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人的中性白细胞减少症的药物中的用途， 其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次,且持续I至14天,或者为约200mg至约600mg,每天给药一次,且持续I至14天， 其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg,持续至少另外的两天。
8.权利要求7所述的用途，其中该化合物为3’-[ (2Z) - [1- (3，4- 二甲基苯基)-1, 5- 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1，I’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
9.权利要求8所述的用途,其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg,每天给药一次，持续I至7天。
10.权利要求9所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
11.权利要求9所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
12.权利要求9所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
13.负荷剂量的化合物3’-[(22)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]-3_羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增加需要的人中血小板生成的药物中的用途， 其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次,且持续I至14天,或者为约200mg至约600mg,每天给药一次,且持续I至14天， 其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg,持续至少另外的两天。
14.权利要求13所述的用途，其中该化合物为3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5- 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]_3_羧酸双-(单乙醇胺)盐。
15.权利要求14所述的用途,其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg,每天给药一次，持续I至7天。
16.权利要求15所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
17.权利要求15所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
18.权利要求15所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
19.权利要求14所述的用途，其中在血小板分离术、献血或血小板捐赠之前增加血小板产生。
20.负荷剂量的化合物3’-[(22)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]_2’ -羟基-[1，I’ -联苯]-3_羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在白细胞提取术之前增加获自供体的外周血干细胞的数量的药物中的用途， 其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次,且持续I至14天,或者为约200mg至约600mg,每天给药一次,且持续I至14天， 其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg,持续至少另外的两天。
21.权利要求20所述的用途，进一步包括共同给药选自以下的造血细胞活动剂:集落刺激因子，细胞因子，趋化因子，白介素或细胞因子受体激动剂，黏附分子拮抗剂或抗体。
22.权利要求21所述的用途，其中该活动剂选自G-CSF，GM-CSF，TPO,EPO, Gro-β，IL-8，环磷酰胺，VLA-4 抑制剂，SCF, FLT3 配体或 G-CSF、GM-CSF, TPO、EPO、Gro- β 和 IL-8的生物活性衍生物。
23.负荷剂量的化合物3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5_ 二氢-3-甲基-5-氧代-4Η-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人血小板减少症的药物中的用途，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg,每天给药一次,持续I至7天，其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为低于该负荷剂量的量且给药至少两天。
24.权利要求23所述的用途，其中该化合物为3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5- 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]_3_羧酸双-(单乙醇胺)盐。
25.权利要求23所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
26.权利要求23所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约lOOmg。
27.权利要求23所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
28.负荷剂量的化合物3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5_ 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人的中性白细胞减少症的药物中的用途， 其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为低于该负荷剂量的量且给药至少两天。
29.高剂量的化合物3’-[ (2Z) -[1-(3，4- 二甲基苯基)-1，5- 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人血小板减少症的药物中的用途， 其中该化合物或其药学上可接受的盐的高剂量为约125mg至约400mg,每天给药,持续至少21天。
30.权利要求29所述的用途，其中该化合物为3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5- 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’ -羟基-[1，I’ -联苯]_3_羧酸双-(单乙醇胺)盐。
31.权利要求30所述的用途,其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg,每天给药一次，持续I至21天。
32.权利要求30所述的用途,其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg,每天给药一次，持续至少5天。
33.权利要求30所述的用途,其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg,每天给药一次，持续至少10天。
34.权利要求30所述的用途,其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg,每天给药一次，持续至少14天。
35.权利要求30所述的用途,其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg,每天给药一次，持续至少21天。
【文档编号】A61P7/00GK104173337SQ201410340066
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2010年5月27日 优先权日:2009年5月29日
【发明者】C.L.埃里克森米勒, J.詹金斯 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司