一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法。该林可霉素利多卡因凝胶包含盐酸林可霉素、卡波姆、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、维生素K3亚硫酸氢钠、香精、着色剂、碳酸氢钠、水和乙醇，该林可霉素利多卡因凝胶的pH值为7.0～9.0。本发明通过对林可霉素利多卡因凝胶的配方进行改进，使得本产品在性状、鉴别、装量、标示用量、微生物限度等方面均符合法定标准，在正常贮存条件下，有效期可达到36个月以上，且在贮存过程中林可霉素的含量无明显变化，膏体颜色也不会发生变化。本发明的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法工艺简便、生产成本低，且能避免原制剂处方不尽合理带来的产品不稳定。
【专利说明】一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 林可霉素利多卡因凝胶是一种绿色透明的水性凝胶，内含抗生素林可霉素（即洁 霉素）和局部麻醉剂利多卡因，为皮肤科常用的外用药。林可霉素利多卡因凝胶其中所含 盐酸林可霉素（洁霉素）为抗生素，抗菌谱与红霉素相似，主要对革兰阳性菌有较高抗菌活 性，其作用机制是抑制菌体蛋白质合成。利多卡因为局部麻醉剂，外用具有止痛、止痒作用； 盐酸利多卡因是临床上常用的酰胺类局部麻醉药，具有麻醉作用快而强和时效长的特点， 是一种理想的局部麻醉药。林可霉素利多卡因凝胶有止痛止痒的作用.用于皮肤化脓性炎 症、过敏性炎症、皮肤和黏膜瘙痒症。对烫伤、灼伤、冻疮、老烂脚、湿疹、疤疹、蚊虫叮咬所引 起的感染和溃疡等均有显著的疗效。
[0003] 国内生产的林可霉素利多卡因凝胶已上市多年，由于该产品用途较广且价格较为 低廉，深受广大患者的欢迎，目前已成为国内的家庭备用药品，特别是在夏天治疗蚊虫叮 咬、皮肤瘙痒等方面具有特别的疗效。但是作为一个经典老药，该产品同样存在其不足之 处，主要包括以下两个方面：
[0004] 1、该产品在贮存过程中容易造成林可霉素含量下跌的情况，按照本产品质量标准 (WS-10001-(HD-0140)-2002)规定的贮存条件下，其有效期为24个月，在该品种有效期内， 林可霉素的标示含量由初期的100%降至90%左右，从而导致其疗效有所降低。而现有技 术通常的解决方案是在生产阶段增加原料药林可霉素的投料量，保证其在有效期内的含量 在90%以上，但是该方法未从本质上解决该产品含量下降的问题。
[0005] 2、由于该产品的主要适应症是治疗蚊虫叮咬、皮肤瘙痒，这些症状通常发生在夏 天，由于夏天阳光较为强烈，在贮存过程中发现，该品种如果在强光照射条件下，容易发生 凝胶颜色加深，甚至发黑的情况。目前，该产品通常使用较小的包装规格，力争使产品在较 短的时间内用完，从而使得产品颜色变深的问题不显现出来，但是该方法未从本质上解决 该问题。
【发明内容】
[0006] 本发明是为了克服现有技术中林可霉素利多卡因凝胶的稳定性较差，在贮存过程 中容易发生林可霉素含量下降及膏体颜色加深、发黑等缺陷，而提供了一种林可霉素利多 卡因凝胶及其制备方法。本发明的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法工艺简便、生产成本 低，且能避免原制剂处方不尽合理带来的产品不稳定。本发明的林可霉素利多卡因凝胶在 性状、鉴别、装量、标示用量、微生物限度等方面均符合法定标准，在正常贮存条件下，有效 期可达到36个月以上，且在贮存过程中林可霉素的含量无明显变化，膏体颜色也不会发生 变化。
[0007] 本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0008] 本发明提供了一种林可霉素利多卡因凝胶，其包含盐酸林可霉素、卡波姆、甘油、 盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、维生素 K3亚硫酸氢钠、香精、着色剂、碳酸氢钠、水和乙醇， 所述林可霉素利多卡因凝胶的pH值为7. 0?9. 0。
[0009] 所述盐酸林可霉素的含量为本领域常规使用的含量，优选为每10g林可霉素利多 卡因凝胶中含有盐酸林可霉素4. 8mg?5. 2mg，更优选为5mg。
[0010] 所述卡波姆为本领域常规使用的卡波姆，优选为卡波姆940 ;所述的卡波姆的含 量为本领域常规使用的含量，优选为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有卡波姆8mg? 20mg，更优选为每10g林可霉素利多卡因凝胶中含有卡波姆12mg。 toon] 所述甘油的含量为本领域常规使用的含量，优选为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶 中含有甘油30mg?80mg，更优选为10g林可霉素利多卡因凝胶中含有甘油50mg。
[0012] 所述盐酸利多卡因的含量为本领域常规使用的含量，优选为每10g林可霉素利多 卡因凝胶中含有盐酸利多卡因3. 8mg?4. 2mg，更优选为4mg。
[0013] 所述乳酸依沙吖啶的含量为本领域常规使用的含量，优选为每10g林可霉素利多 卡因凝胶中含有乳酸依沙吖啶〇. 18mg?0. 22mg，更优选为0. 2mg。
[0014] 所述维生素 K3亚硫酸氢钠的含量优选为每10g林可霉素利多卡因凝胶中含有维 生素 K3亚硫酸氢钠0. 2mg?lmg，更优选为每10g林可霉素利多卡因凝胶中含有维生素 K3 亚硫酸氢钠〇. 5mg。
[0015] 所述香精为本领域常规使用的香精，优选为水溶性香精，更优选为32218水溶性 香精（购自上海和韵香精香料有限公司）；所述香精的含量为本领域常规使用的含量，优选 为每10g林可霉素利多卡因凝胶中含有香精0. 5mg?2mg，更优选为每10g林可霉素利多卡 因凝胶中含有香精〇. 8mg。
[0016] 所述着色剂为本领域常规使用的着色剂，优选为亮蓝；所述着色剂的含量为本领 域常规使用的含量，优选为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有亮蓝0. oimg?0. 03mg，更 优选为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有亮蓝〇. 〇2mg。
[0017] 所述碳酸氢钠的含量优选为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有碳酸氢钠8mg? 20mg，更优选为每10g林可霉素利多卡因凝胶中含有碳酸氢钠12mg。
[0018] 所述水为本领域常规用水，优选的为去离子水。
[0019] 所述林可霉素利多卡因凝胶的pH值优选为7. 5?8. 5。
[0020] 本发明所述的林可霉素利多卡因凝胶中还可含有本领域中常规添加的各种其他 添加剂，只要其不显著影响本发明林可霉素利多卡因凝胶的效果即可。
[0021] 本发明还提供了一种所述林可霉素利多卡因凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
[0022] ①将所述盐酸林可霉素、卡波姆、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、维生素 K3 亚硫酸氢钠、香精、着色剂、水和乙醇混合；
[0023] ②利用所述碳酸氢钠调节pH值到7. 0?9. 0,混合，即得到林可霉素利多卡因凝 胶。
[0024] 步骤①中，所述混合采用本领域常规使用的方法和手段，优选搅拌混合；所述混合 的时间为使所述混合均匀即可，优选为10?20min。本发明中，所述的混合更佳地采用下述 方式进行：在搅拌状态下，将所述卡波姆与部分所述水混合，至溶胀完全后，再与所述盐酸 林可霉素、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、维生素 K3亚硫酸氢钠、香精、着色剂、剩余 的所述水和乙醇混合，即可。
[0025] 步骤②中，所述混合采用本领域常规使用的方法和手段，优选搅拌混合；所述混合 的时间为使所述混合均匀即可，优选为60?90min。
[0026] 步骤②中，所述调节pH值较佳地到7. 5?8. 5。
[0027] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0028] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0029] 本发明的积极进步效果在于：
[0030] 采用本发明所述的制备方法工艺简单、生产成本低，采用本发明制得的林可霉素 利多卡因凝胶稳定性较佳，其在性状、鉴别、装量、标示用量、微生物限度等方面均符合法定 标准，在正常贮存条件下，有效期可达到36个月以上，且在贮存过程中林可霉素的含量无 明显变化，膏体颜色也不会发生变化。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0032] 以下实施例中，所用的32218水溶性香精购自上海和韵香精香料有限公司。
[0033] 实施例1林可霉素利多卡因凝胶
[0034] 本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每108林可霉素利多卡因凝胶 中含林可霉素的重量为5mg，含盐酸利多卡因为4mg，含乳酸依沙π丫陡为〇. 2mg，含卡波姆 940为12mg,含甘油为50mg,含维生素 K3亚硫酸氢钠为0. 5mg,含碳酸氢钠为12mg,含亮蓝 为0. 02mg，含32218水溶性香精为0. 8mg，其余为去离子水。
[0035] 本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与去离子水在搅 拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中，将甘 油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、维生素 K3亚硫酸氢钠溶液、32218水溶性香精 溶液、乙醇和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌20分钟后，将碳酸氢钠抽入至搅拌锅中，继续搅 拌90分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。
[0036] 实施例2林可霉素利多卡因凝胶
[0037] 本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每10g林可霉素利多卡因凝胶 中含林可霉素的重量为5mg，含盐酸利多卡因为4mg，含乳酸依沙Π 丫陡为〇. 2mg，含卡波姆 940为8mg,含甘油为30mg,含维生素 K3亚硫酸氢钠为0. 2mg,含碳酸氢钠为8mg,含亮蓝为 0. Olmg，含32218水溶性香精为0. 5mg，其余为去离子水。
[0038] 本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与去离子水在搅 拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中，将甘 油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、维生素 K3亚硫酸氢钠溶液、32218水溶性香精 溶液、乙醇和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌10分钟后，将碳酸氢钠抽入至搅拌锅中，继续搅 拌75分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。
[0039] 实施例3林可霉素利多卡因凝胶
[0040] 本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每log林可霉素利多卡因凝胶 中含林可霉素的重量为5mg，含盐酸利多卡因为4mg，含乳酸依沙π丫陡为〇. 2mg，含卡波姆 940为20mg,含甘油为80mg,含维生素 K3亚硫酸氢钠为lmg,含碳酸氢钠为20mg,含亮蓝为 0. 03mg，含32218水溶性香精为2mg，其余为去离子水。
[0041] 本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与去离子水在搅 拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中，将甘 油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、维生素 K3亚硫酸氢钠溶液、32218水溶性香精 溶液、乙醇和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌15分钟后，将碳酸氢钠抽入至搅拌锅中，继续搅 拌60分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。
[0042] 对比实施例1使用常规的防腐剂羟苯乙酯替代维生素 K3亚硫酸氢钠制备得到的 林可霉素利多卡因凝胶
[0043] 本对比实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每10g林可霉素利多卡因 凝胶中含林可霉素的重量为5mg，含盐酸利多卡因为4mg，含乳酸依沙Π 丫陡为0. 2mg，含卡波 姆940为12mg，含甘油为50mg，含轻苯乙酯为0. 5mg，含碳酸氢钠为12mg，含亮蓝为0. 02mg， 含32218水溶性香精为0. 8mg，其余为去离子水。
[0044] 本对比实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与去离子水 在搅拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中， 将甘油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、羟苯乙酯溶液、32218水溶性香精溶液、乙 醇和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌15分钟后，将碳酸氢钠抽入至搅拌锅中，继续搅拌60? 90分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。
[0045] 对比实施例2使用常规的pH调节剂三乙醇胺替代碳酸氢钠制备得到的林可霉素 利多卡因凝胶
[0046] 本对比实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每10g林可霉素利多卡因 凝胶中含林可霉素的重量为5mg，含盐酸利多卡因为4mg，含乳酸依沙Π 丫陡为0. 2mg，含卡波 姆940为12mg，含甘油为50mg，含轻苯乙酯为0. 5mg，含碳酸氢钠为12mg，含亮蓝为0. 02mg， 含32218水溶性香精为0. 8mg，其余为去离子水。
[0047] 本对比实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与去离子水 在搅拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中， 将甘油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、羟苯乙酯溶液、32218水溶性香精溶液、乙 醇和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌15分钟后，将三乙醇胺溶液抽入至搅拌锅中，继续搅拌 60?90分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。
[0048] 效果实施例1
[0049] 本效果实施例1按实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例1、对比实施例2所 制备的林可霉素利多卡因凝胶的样品及对照品的质量检验。
[0050] 样品及对照品来源：
[0051] 样品为实施例1、实施例2、实施例3所分别得到的产品。对照品为对比实施例1 和对比实施例2所得到的产品。
[0052] 实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例1、对比实施例2的标示量为：林可霉 素 5mg。
[0053] 检验方法如下：
[0054] 性状：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140) -2002项下的方法目检，应为绿色 透明的水性凝胶。
[0055] 鉴别：按《国家药品标准》地标升国标WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法，采 用HPLC法检验，应出现与林可霉素对照品相同保留时间的色谱峰；采用薄层色谱法进行检 验，所显斑点的颜色和位置应与对照品的斑点相同；采用氯化物检查法进行检验，水溶液应 显氯化物的鉴别反应。
[0056] 装量：按照中国药典2010版二部制剂通则的方法进行检验，平均装量不少于标示 装量，每支装量不少于标示装量的93%。
[0057] 微生物限度：按照中国药典2010版二部制剂通则的方法进行检验，细菌 < 10〇Cfu/g，霉菌和酵母菌数< lOOcfu/g，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出。
[0058] 标示量：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法，
[0059] 采用HPLC法检验，含林可霉素应为标示量的90. 0%?120. 0%，且标示量是越接 近100%越好，百分比均为相对于标示量的质量百分比。
[0060] 质量检验结果如表1所示。
[0061] 表1.林可霉素利多卡因凝胶的检验结果
[0062] \产品 法定标准 实施例1 实施例2 实施例3 对比实施例1对比实施例2 检验项______ 绿色透明的水绿色透明的水绿色透明的水绿色透明的水绿色透明的水 ^ 性凝胶 性凝胶 性凝胶 性凝胶 性凝胶 __水性凝胶______ 应出现与林可霉 素对照品相同保符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 留时间的色谱峰 所显斑点的颜色 鉴别 和位置应与对照符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 品的斑点相同 水溶液应显氯化 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 __物的鉴别反应______ 装量 应符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 微生物限度 应符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 应为标示量的 标示量 90.0%?120.0% 100-1% 99.8% 99.1% 99.6% 100.2%
[0063] 从表1的结果可见，从质量方面来看，按本发明实施例及对比实施例所制备的林 可霉素利多卡因凝胶完全符合法定标准，两者无显著差异，但还需通过长期试验及加速试 验进一步判断二者在质量上是否存在差异。
[0064] 效果实施例2
[0065] 样品为实施例1、实施例2、实施例3所分别得到的产品。对照品为对比实施例1 和对比实施例2所得到的产品。
[0066] 实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例1、对比实施例2的标示量为：林可霉 素 5mg。
[0067] 检验方法如下：
[0068] 性状：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140) -2002项下的方法目检，应为绿色 透明的水性凝胶。
[0069] 标示量：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法，采用HPLC法 检验，含林可霉素应为标示量的90. 0%?120. 0%，且标示量是越接近100%越好，百分比 均为相对于标示量的质量百分比。
[0070] 实验条件：分别将实施例1?3及对比实施例1?2制备得到的样品（包装 后）置于恒温恒湿箱内，按照中国药典2010版中稳定性试验的指导原则的要求，保持温度 30°C ±2;湿度65% ±5,定期取样检验。结果如表2所不。
[0071] 表2.林可霉素利多卡因凝胶的加速稳定性检验结果
[0072]
【权利要求】
1. 一种林可霉素利多卡因凝胶，其特征在于，其包含盐酸林可霉素、卡波姆、甘油、盐酸 利多卡因、乳酸依沙吖啶、维生素 K3亚硫酸氢钠、香精、着色剂、碳酸氢钠、水和乙醇，所述 林可霉素利多卡因凝胶的pH值为7. 0?9. 0。
2. 根据权利要求1所述的林可霉素利多卡因凝胶，其特征在于， 所述维生素 K3亚硫酸氢钠的含量为每10g林可霉素利多卡因凝胶中含有维生素 K3亚 硫酸氢钠〇. 2mg?lmg ; 和/或，所述碳酸氢钠的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有碳酸氢钠8mg? 20mg。
3. 根据权利要求2所述的林可霉素利多卡因凝胶，其特征在于， 所述维生素 K3亚硫酸氢钠的含量为每10g林可霉素利多卡因凝胶中含有维生素 K3亚 硫酸氢钠〇. 5mg ; 和/或，所述碳酸氢钠的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有12mg碳酸氢钠。
4. 根据权利要求1?3任一项所述林可霉素利多卡因凝胶，其特征在于， 所述盐酸林可霉素的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有盐酸林可霉素 4. 8mg ?5. 2mg ; 和/或，所述卡波姆为卡波姆940,所述卡波姆的含量为每10g林可霉素利多卡因凝胶 中含有卡波姆8mg?20mg ; 和/或，所述甘油的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有甘油30?80mg ; 和/或，所述盐酸利多卡因的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有盐酸利多卡 因 3. 8 ?4. 2mg ; 和/或，所述乳酸依沙吖啶的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有乳酸依沙吖 P定 0· 18mg ?0· 22mg ; 和/或，所述香精为水溶性香精，所述香精的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含 有香精5?2mg ; 和/或，所述着色剂为亮蓝，所述着色剂的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有 着色剂 0· Olmg ?0· 03mg ; 和/或，所述水为去离子水； 和/或，所述林可霉素利多卡因凝胶的pH值为7. 5?8. 5。
5. 根据权利要求4所述的林可霉素利多卡因凝胶，其特征在于， 所述盐酸林可霉素的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有盐酸林可霉素5mg ; 和/或，所述卡波姆的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有卡波姆12mg ; 和/或，所述甘油的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有甘油50mg ; 和/或，所述盐酸利多卡因的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有盐酸利多卡 因 4mg ; 和/或，所述乳酸依沙吖啶的含量为l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有乳酸依沙吖啶 0. 2mg ； 和/或，所述香精为32218水溶性香精，所述香精的含量为每10g林可霉素利多卡因凝 胶中含有香精〇. 8mg ; 和/或，所述着色剂的含量为每l〇g林可霉素利多卡因凝胶中含有着色剂〇. 〇2mg。
6. -种如权利要求1?5任一项所述林可霉素利多卡因凝胶的制备方法，其特征在于， 其包括下列步骤： ① 将所述盐酸林可霉素、卡波姆、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、维生素 K3亚硫 酸氢钠、香精、着色剂、水和乙醇混合； ② 利用所述碳酸氢钠调节pH值到7. 0?9. 0,混合，即得到林可霉素利多卡因凝胶。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，所述混合采用搅拌混合； 所述混合的时间为10?20min。
8. 根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，所述混合采用下述方 法进行：在搅拌状态下，将所述卡波姆与部分所述水混合，至溶胀完全后，再与所述盐酸林 可霉素、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、维生素 K3亚硫酸氢钠、香精、着色剂、剩余的 所述水和乙醇混合，即可。
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤②中，所述混合采用搅拌混合； 所述混合的时间为60?90min。
10. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH值到7. 5?8. 5。
【文档编号】A61P17/04GK104147035SQ201410369223
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】曾垂宇, 刘宏英, 商鼎 申请人:上海新亚药业闵行有限公司