闭花木酮Cleistanone的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物、制备方法及其用途
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物、制备方法及其在制备抗病毒药物上的用途。本发明合成了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物具有抗病毒的作用，具有开发抗病毒药物的价值。
【专利说明】闭花木酮Clei stanone的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物、制备方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002]单纯抱疫病毒I型(Herpes simplex virus, HSV-1)和单纯抱疫病毒2型(Herpessimplex virus,HSV-2)属于疱疹科病毒，HSV-1和HSV-2不仅引起口唇或生殖粘膜疱疹，同时也是引起脑炎、肝炎、全身严重感染甚至宫内感染的重要病原。
[0003]呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus, RSV)主要引起呼吸系统感染，在婴幼儿、老年以及免疫缺陷人群引起严重肺炎，是人类上呼吸道感染的重要病原之一。
[0004]甲型流感病毒(Influenza A virus, Flu_A)属于正粘科病毒,在人类和其他生物每年都有小范围的流行，引起上呼吸系统感染。大流行时，可引起严重呼吸系统感染，甚者引起肺炎、脑炎甚至死亡。
[0005]上述三种病毒的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0006]本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh ThiThanh et al., 2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensiswith a New Carbon Skeleton.Volume 2011, Issue 22, paRes 4108 - 4111, August 2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物，并对其抗病毒活性进行了评价，其具有抗病毒活性。
【发明内容】
[0007]本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物，其结构为:
[0008]
【权利要求】
1.一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(四氢吡咯基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone的0-(四氢吡咯基)乙基衍生物的制备方法，其特征为: (1)闭花木酮Cleistanone(I)与1，2_ 二溴乙烧反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)； (2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与吡咯烷发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)，
3.如权利要求2所述的闭花木酮Cleistanone的0-(四氢吡咯基)乙基衍生物的制备方法，其特征为:(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于1mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1，2- 二溴乙烷和6mL的50%氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h ；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为:石油醚/丙酮=100:l，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。 (2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物溶于20mL乙腈当中，向其中加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和1420mg的吡咯烧,混合物加热回流8h ;反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为:石油醚/丙酮=100:1, v/v，收集淡黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的淡黄色胶状固体。
4.如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗病毒药物中的应用。
5.如权利要求4所述的闭花木酮Cleistanone的0-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述病毒为甲型流感病毒。
6.如权利要求4所述的闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述病毒为单纯疱疹病毒。
7.如权利要求4所述的闭花木酮Cleistanone的0-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述病毒为呼吸道合胞病毒。
8.如权利要求6所述的闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述单纯疱疹病毒为单纯疱疫病毒I型或者单纯疱症病毒2型。
9.如权利要求8所述的闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述单纯疱疹病毒I型为单纯疱疹病毒I型的Sm44株。
10.如权利要求8所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0_(四氢吡咯基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述单纯疱疫病毒2型为单纯疱症病毒2型333株。
【文档编号】A61K31/58GK104130307SQ201410375051
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】黄蓉, 吴俊艺, 吴俊华 申请人:南京大学