一种用于多发性骨髓瘤维持治疗的中药方剂的制作方法

一种用于多发性骨髓瘤维持治疗的中药方剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的中药方剂，是由以下中药原料制成，黄连，黄柏，黄芩，牡丹皮，焦栀子，白花蛇舌草，茯苓，白术，山药，厚朴，陈皮，苦杏仁，甘草。本中药方剂是使用中国传统中草药为原料，经过科学的组方，并通过实验室研究和临床实验的反复验证配制而成。对多发性骨髓瘤的维持治疗有很好的疗效，与沙利度胺和干扰素合用，能有效延长患者的缓解期，减少复发的次数，提高生活质量。本药物无毒副作用，有效率高，治疗费用低，患者易于接受。
【专利说明】一种用于多发性骨髓瘤维持治疗的中药方剂

【技术领域】
[0001]本发明涉及中药领域，特别涉及一种用于多发性骨髓瘤维持治疗的中药方剂。

【背景技术】
[0002]多发性骨髓瘤是一种浆细胞的恶性肿瘤，我国每年的新发病例约为15万人，死亡病例约为7万人。属于中医学“虚劳”、“血证”、“骨痹”等病的范畴。中医认为，本病的原因有外感和内伤两类。外感指的是邪毒，内伤主要为脏腑功能失调。肾虚骨失所养，则骨不坚，故骨痛易折；腰为肾之府，肾精不足、滋养无力则易腰痛；肾精亏损则气血生化乏源，故出现头晕目眩、少气懒言、心悸神疲等气血虚等少见症。
[0003]多发性骨髓瘤的症状主要有高钙血症、肾功能不全、贫血和骨质破坏。
[0004]目前治疗多发性骨髓瘤的药物有:支持疗法、防止感染、应用新药化疗(沙利度胺、来那度胺和硼替佐米)和干细胞移植。但患者仍无法治愈，复发和耐药是本病的主要问题。
[0005]中医临床上多采用辨证施治的治疗方法，包括:1)阴虚夹瘀，采用滋补肝肾，活血化瘀；2)阳虚痰阻，采用温补脾肾，化痰通络；3)气血两虚，采用滋肾填精，益气养血；4)热毒炽盛，采用清热解毒，凉血救阴。这些药物明显存在着疗程长、见效慢、效果不明显等特点，不易被患者所接受。


【发明内容】

[0006]本发明的目的是针对以上问题提供一种治疗多发性骨髓瘤的中药方剂，本中药方剂能达到对多发性骨髓瘤标本兼治的效果，最终达到长期控制疾病的目的。
[0007]为解决上述问题，本发明所采用的技术方案是:
[0008]一种治疗多发性骨髓瘤的方剂，其特征在于:所述方剂包括下述重量份的中药原材料:
[0009]黄连5-30份、黄柏5-35份、黄芩10_40份、牡丹皮10_40份、焦桅子10_35份、白花蛇舌草20-60份、茯苓10-35份、白术10-30份、山药10-30份、厚朴10-30份、陈皮6_30份、苦杏仁6-30份、甘草3-15份。
[0010]所述原料用量如下:黄连10-20份、黄柏10-30份、黄芩20_30份、牡丹皮20_30份、焦桅子20-30份、白花蛇舌草30-50份、茯苓20-30份、白术15-25份、山药15-25份、厚朴15-25份、陈皮12-24份、苦杏仁12-24份、甘草6-12份。
[0011]所述原料用量如下:黄连10份、黄柏15份、黄芩20份、牡丹皮15份、焦桅子15份、白花蛇舌草30份、茯苓15份、白术15份、山药15份、厚朴15份、陈皮12份、苦杏仁12份、甘草6份。
[0012]本发明所选用的中草药的药性及药理分别为:
[0013]3.4.1黄连:苦，寒；归心、脾、胃、肝、胆、大肠经；清热燥湿，泻火解毒。
[0014]药理作用研究表明，吸收、分布、排泄小檗碱口服不易吸收.肠外给药，吸收入血后迅速进入组织，血浓度不易维持；人类口服0.4g盐酸小檗碱后30分钟血浓度为100 μ g% (体外杀菌浓度大约为20mg% )，随后逐渐减少，即使重复给药，每4小时0.4g,血浓度亦不见增高.在体内，几乎所有组织均有小檗碱的分布，而以心、肾、肺、肝等为最多.它在各组织中贮留的时间甚为短暂，24小时后仅有微量，主要在体内进行代谢，也有少部分￠.4%)经肾排出.兔口服后，亦能吸收，并能在血中停留72小时，尿中亦有排泄，组织中以心脏中浓度最高，胰、肝次之.大鼠口服，吸收甚微.注射给药，则主要进入心、胰、肝、大网膜脂肪；24小时后仅有胰、脂肪中仍可查见相当量的小檗碱.仅少量(1%)自尿排出。
[0015]A、抗病原微生物
[0016]抗菌作用:金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌、痢疾杆菌、炭疽杆菌等。
[0017]抗病毒作用:抑制流感病毒、乙肝病毒等。
[0018]抗原虫作用:体外抑制阿米巴原虫、阴道滴虫、锥虫。
[0019]B、对心血管系统的影响
[0020]一、影响:
[0021]1、抗心律失常
[0022]有效成分:小檗碱。
[0023]作用机理
[0024]①延长动作电位时程和有效不应期。
[0025]②抑制钠通道，减慢传导，消除折返。
[0026]③抑制钙离子内流。
[0027]④抗自由基损伤，保护细胞膜。
[0028]2、降压作用
[0029]有效成分:小檗碱。
[0030]作用特点
[0031 ] ①舒张压下降明显，脉压差加大。
[0032]②无快速耐受现象。
[0033]③降压时肢体和内脏容积增加。
[0034]作用机理:竞争性阻断α -受体，降低外周阻力，减慢心率。
[0035]3、正性肌力作用
[0036]有效成分:小檗碱。
[0037]作用表现:心脏兴奋、心肌收缩力增强，且强心作用不受利血平、心得安、酚妥拉明和切断迷走神经的影响。
[0038]二、作用机理:
[0039]1、阻止K+外流。
[0040]2、增加细胞内Ca2+浓度。
[0041]3、抑制自由基的产生，减少脂质过氧化物对心肌细胞的损伤。
[0042]4、降低心肌耗氧量。
[0043]C、解毒作用
[0044]对抗细菌毒素，降低金黄色葡萄球菌凝固酶、溶血素效价，降低大肠杆菌的毒力。
[0045]D、抗炎、解热
[0046]1、抑制多种实验性炎症，有效成分为小檗碱，抗炎机理与刺激促皮质激素释放有关。
[0047]2、解热作用与抑制中枢ΡΟ/AH区神经元cAMP的生成有关。
[0048]E、抑制血小板聚集
[0049]一、有效成分:小檗碱。
[0050]二、作用机理
[0051]1、抑制血小板内TXA2的生成。
[0052]2、抑制血小板膜释放花生四烯酸，并影响其代谢。
[0053]3、抑制外钙内流。
[0054]3.4.2黄柏:苦，寒。归肾、膀胱经。清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。
[0055]药理作用:黄柏与黄连同样含较多的小檗碱，故其药理作用亦大体相似，参见黄连条。但含量较黄连低，并含有其他成分，作用亦有些差异。
[0056]1、抗菌作用
[0057]黄柏抗菌有效成分为小檗碱，故其药理作用与黄连大体相似，但含量较黄连低。体外试验对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、草绿色链球菌、痢疾杆菌(宋内氏除外)、溶血性链球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌、炭疽杆菌均有效或有较强的抑制作用；对枯草杆菌、百日咳杆菌、破伤风杆菌亦有抑制作用；对H37Rv、鸟型结核杆菌无直接抑制作用，但可使菌数减少，但浓度达I %时呈现抑菌作用。在用豚鼠接种人型结核菌(H37Rv)作实验治疗时，口服或注射的疗效均很差。对接种牛型结核菌的豚鼠，黄柏提取物的盐酸结晶物肌肉注射时，有一定疗效。黄柏对结核病人的临床症状及X线检查有好转，且优于黄连。在试管中，黄柏煎剂或浸剂对常见的致病性真菌有不同程度的抑菌作用。其水煎剂不能杀死钩端螺旋体(剂量需较黄连大I倍)。在体外对阴道滴虫也有弱的作用。据报道，黄柏酸碱法提取物制成1:1黄柏液，用灌肠法可治疗菌痢，一般2-4天可痊愈。黄柏理疗液用直流电导入治疗慢性前列腺炎，总有效率达97.3%。
[0058]2、抗真菌作用
[0059]关黄柏和川黄柏的乙醚浸提物对新型隐球菌和红色发癣菌具有较强的抑菌作用，其作用比制霉菌素强，但对白色念珠菌的抑制作用比制霉菌享弱。
[0060]3、镇咳作用
[0061]黄柏果实的挥发具有镇咳作用，其镇咳成分主要为香叶烯。并从挥发油中分得小檗碱和5，5’ 一二甲基糠醛醚。
[0062]4、降压作用
[0063]黄柏对麻醉动物静脉注射或腹腔注射，可产生显著而持久的降压作用，颈动脉注射较静脉注射的更强，因此降压可能是中枢性的。对季铵型的黄柏碱加以改变而合成的叔胺型的化合物名昔罗匹林(Xylopinin)亦可引起迅速、显著之降压；在1-1I颈椎间切断脊髓则降压消失，因而也证明降压属中枢性的。此外，昔罗匹林有较强的抗肾上腺素样作用，对压迫颈动脉、窒息、电刺激大内脏神经引起的升压反应及注射肾上腺素或电刺激颈上交感神经节引起的瞬膜收缩反应均受到抑制。
[0064]5、抗滴虫作用
[0065]黄柏煎剂，10%浓度与滴虫液1:1混和培养，对阴道毛滴虫有抑制作用。
[0066]6、抗肝炎作用
[0067]黄柏煎剂6.25-100%体外试验，对乙型肝炎抗原有抑制作用。黄柏碱对慢性肝炎有一定作用。
[0068]7、对免疫功能的影响
[0069]黄柏煎剂，100%浓度，0.3ml/只灌胃，连续7天，能增加小鼠脾空斑形成细胞数。
[0070]8、抗溃疡作用
[0071]黄柏提取物(去小檗碱)100mg/kg皮下注射，100U000mg/kg灌胃或皮内注射，对乙醇、阿斯匹林或幽门结扎诱发的大鼠胃溃疡有抑制作用。
[0072]9、其它作用
[0073]黄柏碱和昔罗匹林对中枢神经系统有抑制作用，小鼠的自发活动、各种反射均受到抑制；给予未麻醉家兔昔罗匹林，脑电波可出现振幅慢波。黄柏碱有轻度的箭毒样作用，对蛙腹直肌紧张度无影响，但能抑制由乙酰胆碱引起的收缩反应。对离体兔肠，黄柏粉可增强其振幅，黄柏酮可增强其张力及振幅；黄柏内酯则抑制肠管。在带有胰瘘的家兔身上，黄柏有促进胰腺分泌的作用。黄柏内酯在接近致死量(0.05-0.lg/kg)时，可降低兔血糖，黄柏酮无此作用。据称黄柏酮有保护血小板的作用。黄柏对孑孓(1ppm在18小时内可杀死62%)、家蝇有杀灭作用。此外，还有利尿、健胃、外用促进皮下溢血吸收等作用。(出处《中华本草》)。
[0074]3.4.3黄芩:苦，寒；归肺、胆、脾、大肠、小肠经；清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。
[0075]药理作用
[0076]A、抗菌作用
[0077]黄芩煎剂100%浓度，平板法试验，对痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、霍乱弧菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、溶血性琏球菌(a，B)、肺炎双球菌、白喉杆菌等有抑制作用。黄芩煎剂试管法试验1:1280浓度可抑制伤寒杆菌、溶血性链球菌a，1:640浓度抑制溶血性链球菌B，肺炎双球菌及福氏痢疾杆菌、人结核杆菌H37，1:320浓度可抑制霍乱弧菌、志贺氏痢疾杆菌；1:80浓度时宋内氏痢疾杆菌有抑制作用。黄芩醇浸液0.5g/ml或
0.05g/ml，用琼脂斜面培养，药液与培养基1:1混合，对绿脓杆菌有抑制作用。黄芩醇浸液2g/ml浓度,平皿法试验对大肠杆菌、桔草杆菌、金黄色葡萄球菌有抑制作用。黄岑煎剂、醇提剂lg/ml浓度，用平板法试验时对脑膜炎球菌均有抑作用。
[0078]B、抗真菌作用
[0079]黄芩煎液，试管斜面法试验4%浓度抑制狗小牙胞菌及堇色毛癣菌，8%浓度抑制许兰氏黄癣菌，10%浓度抑制许兰氏黄癣菌蒙古变种，15%浓度抑制共心性毛癣菌及铁锈色毛癣菌。黄芩水浸剂1:3浓度在试管内对堇色毛癣菌、同心性毛癣菌，许兰氏黄癣菌、奥杜盎氏小芽胞癣菌、羊毛样小芽胞癣菌、红色表皮癣菌、K、W、氏表皮癣菌、星形奴卡氏菌等有不同程度抑菌作用。
[0080]C、抗病毒作用
[0081]黄芩煎剂25-100%浓度，体外试验对乙型肝炎病毒DNA复制有抑制作用。
[0082]D、抗炎抗变态反应
[0083]黄芩70%乙醇提取物200，500mg/kg灌胃黄芩素、黄芩甙、汉黄芩素50，100mg/kg灌胃，可抑制醋酸引起的小鼠腹腔渗出增加，对48/80( —种化合物名称，Sigma生产)引起的大鼠足肿也有抑制作用，黄芩70 %乙醇提取物500mg/kg灌胃，黄芩素、黄芩甙及汉黄芩素100mg/kg灌胃对大鼠佐剂性关节炎有抑制作用。黄芩水提物100，200mg/kg灌胃，对大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)有抑制作用，但对氯化苦引起的小鼠接触皮炎(耳肿胀)无明显影响。黄芩抑制被动皮肤过敏反应(PCA)的有效成分为黄芩甙及黄芩素。黄芩甙、黄芩素对实验性气喘有效，黄芩甙10-4g/ml浓度可抑制豚鼠气管Schultz-Dale反应38%，并有抗组胺，抗胆碱及罂粟碱样作用。黄芩素不溶于水，其两个水溶性衍生物黄芩素-6-磷酸二钠(BPS)及黄芩素-6-硫酸二钠(BSS)于抗原攻击前5mg/kg静脉注射，对大鼠PCA有抑制作用；10mg/kg静脉注射于抗原攻击前10分钟给药，对豚鼠过敏性气喘有抑制作用；BPS及BSS于10-4g/ml浓度对离体豚鼠肠管及气管chultz-Dale反应均有抑制作用；BPS及BSS 5mg/kg静脉注射，对大鼠反向皮肤过敏反应(RCA)有抑制作用；5_10mg/kg静脉注射也抑制Forssman皮肤血管炎，但对Arthus反应无明显影响。黄岑素及BPS结构上与抗过敏药色甘酸二钠(DSCG)相类似，但DSCG为双色酮类，黄芩素及BPS为单色酮类，DSCG对反应素(Reagin)抗体介导的过敏反应有高度特异性，而对非反应素(IgG)抗体介导的过敏反应几无作用，PBS则不仅抑制反应素抗体介导的过敏反应，如PBS 10-6-10-4g/ml抑制抗原引起的猴肺介质释放，PBS 200mg/kg腹腔注射抑制大鼠同种PCA, 10_4g/ml抑制反应素抗体介导的大鼠肥大细胞脱颗粒等，也抑制非反应素抗体介导的反应，如BPS10-4g/ml可抑制卵白蛋白致敏豚鼠肺释放介质及抑制抗IgE抗体引起的人肺释放过敏介质，认为DSCG分子中两个色酮核间有一定距离，可结合于反应素抗体功能位置上，而不适合于非反应素抗体，但单色酮的黄芩素或BPS可以两个分子结合于这两种抗体上。黄芩素对大鼠血小板花生四烯酸代谢中环氧酶与脂氧酶均有抑制作用，对脂氧酶更具选择性，其IC50为0.12 μ m,而对环氧的IC50为6917倍于脂氧酶。黄芩素对大鼠白细胞可抑制花生四烯酸代谢，抑制脂氧酶代谢产物5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)及环氧酶代谢产物12-羟基十七碳三烯酸(HHT)的生成，其IC50分别为7.13±0.767 μ m及5.53± 16.9 μ m ;黄芩甙对白细胞5-HETE形成也抑制，但不抑制HHT的形成；汉黄芩素抑制HHT的形成，IC50为14.6±3.51 μ m黄芩成分对化合物48/80刺激大鼠腹腔肥大细胞释放组胺的抑制作用，黄芩素的IC50为52.1 μ m,黄芩甙IC50为>200 μ m,汉黄芩素的IC50为40.0 μ m,汉黄芩素-7-0-D葡萄糖醛酸的 IC50 为 140.0mol/1，(25) 2，，5，6，，7-四羟黄烷酮的 IC50 为 17.7ym, (2R，3R)_2，，3，5，6’，7-五羟黄烷酮的IC50为15.5μπι,白杨素(Chrysin)的IC50>200 μ m，黄芩新素II (Skullcapflavon II )的 IC50 为 15.0ym0 黄芩甙 10，100mg/ml，对钙离子载体 A23187诱导的大鼠腹腔巨噬细胞产生PGE2及TXA2均有明显抑制作用。
[0084]E、对中枢神经系统的作用
[0085]黄芩煎剂4g/kg腹腔注射,对小鼠防御性条件反射可使阳性反射时延长,而对非条件反射及分化无影响，说明黄芩可加强皮层抑制过程。黄芩煎剂2g/kg，对伤寒混合疫苗致热家兔有解热作用。但也有报道黄芩水煎剂或酒浸剂5-9g/只灌胃，或2g/只im，均不能证明黄芩对伤寒疫苗致热家兔有解热作用。
[0086]F、对心血管的作用
[0087]黄芩醇提液lg/kg静脉注射，可使麻醉犬血压下降。黄芩煎剂0.06g/kg静脉注射，对麻醉犬有明显降压作用。黄芩素20mg/kg静脉注射，可使麻醉犬血压下降40-50%。黄芩浸剂灌胃/kg灌胃，3次/天，连续4周，使慢性肾性高血压犬血压下降，心率变慢。黄芩甙2X10(-4)mol/l，在豚鼠离体主动脉条、肺动脉条、气管条及右心房均有竞争性的拮抗肾上腺素，去甲肾上腺素及多巴胺引起的收缩作用，也拮抗异丙肾上腺素舒张气管和增加右心房自发频率作用，提示黄芩甙对a，BI, B2受体均有阻断作用。
[0088]G、抗血小板聚集及抗凝
[0089]黄芩素、汉黄芩素、千层纸素A、黄芩黄酮II及白杨素(chrysin)于浓度1.0mM时，均可抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集，白杨素对ADP诱导的血小板聚集也有抑制作用，黄芩素及汉黄芩素对花生四烯酸诱导的血小板聚集也有抑制作用，黄芩素及黄芩甙对凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白也抑制；黄芩素及黄芩甙20，50mg/kg灌胃，对内毒素诱导的大鼠弥漫性血管内凝血，可以防止血小板及纤维蛋白原含量的降低。
[0090]H、降血脂作用
[0091]黄芩水浸液10% 2ml/只灌胃，连续给药7周，可使胆固醇喂饲的家兔血清胆固醇含量下降。黄芩素、黄芩甙100mg/kg灌胃，可降低实验性高血脂大鼠玉米油-胆固醇-胆酸喂饲血清游离脂肪酸、甘油三酯及肝甘油三酯的含量，黄芩黄酮II 100mg/kg灌胃，可降低血清总胆固醇及肝甘油三酯的含量，增加血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-ch)的含量，汉黄芩素100mg/kg灌胃，可防止肝甘油三酯的沉积并增加血清HDL-ch的含量。黄芩素、黄芩甙100mg/kg灌胃，对乙醇引起的高血脂大鼠，可降低肝总胆固醇、游离胆固醇及甘油三酯含量，汉黄芩素能降低血清甘油三酯的水平，黄芩素能增加血清HDL-ch含量。
[0092]1、保肝、利胆、抗氧化
[0093]黄芩甲醇提取物1000mg/kg腹腔注射，对异硫氰酸萘酯(ANIT)引起的大鼠肝损害有抑制作用，可抑制血清胆红素的增加。黄岑醇提物50,100mg/kg,黄岑式50,100mg/kg灌胃，对家兔有利胆作用。汉黄芩素10(-4)-10(-6)mol/l浓度体外试验，对大鼠肝微粒体脂质过氧化有抑制作用，使丙二醛(MDA)含量下降。黄芩素及黄芩甙2.5X10(-4)mol/l，
1.0X10 (_4)mol/l，汉黄芩素 2.5X10 (_4)mol/l，黄芩黄酮 II 2.5X10 (_4)mol/l，汉黄芩素-7-0-D 葡萄糖醛酸 2.5X 10 (-4)mol/1,1.0X10 (-4)mol/1，对FeC12_ 维生素 C-ADP 混合物诱导的大鼠肝匀浆脂质过氧化有抑制作用，使肝MDA的形成显著下降，对NADPH — ADP引起的脂质过氧化也抑制。
[0094]J、抗癌作用
[0095]黄芩醚提物对小鼠白血病L1210细胞有细胞毒作用，半数有效量为10.4mg/ml，黄芩黄酮II对小鼠L1210细胞的半数有效量为1.5 μ g/ml，黄芩甙、黄芩素及汉黄芩素对L1210作用不显著。
[0096]K、其它作用
[0097]黄芩素10，20mg/kg静脉注射，对麻醉犬有利尿作用。黄芩煎剂4g/kg灌胃，对大鼠半乳糖性白内障有防治作用，可延缓白内障的形成。黄芩甙对大鼠晶体醛糖还原酶有抑制作用，其ID50为1.81 X 10 (-3) mg/ml。黄芩甙150mg/kg灌胃，对链黑霉素引起的糖尿病大鼠血糖水平无明显下降，但红细胞山梨醇含量于治疗后显著降低，提示在动物体内也有抑制醛糖酶的作用，有可能用于糖尿病性并发症的防治。黄芩甙、黄芩素及汉黄芩素50-125 μ g/ml对小鼠肝唾液酸酶有抑制作用。黄岑式100mg/kg,葡萄糖醒酸43mg/kg皮下注射均可对抗士的宁引起的小鼠死亡，而甙元黄芩素无效，认为黄芩甙水解后的葡萄糖醛酸起的解毒作用。黄芩对PGs的代谢有较广泛的影响，水提物对PGs的生物合成有抑制作用。
[0098]3.4.4牡丹皮:苦、辛，微寒；归心、肝、肾经；清热凉血，活血化瘀。
[0099]药理作用
[0100]1、对心血管的影响:牡丹皮对麻醉犬心能增加冠脉血流量，减少心输出量，降低左室作功的作用。对实验性心肌缺血有明显保护作用，并且持续时间较长，同时降低心肌耗氧量。丹皮煎剂，去牡丹酚后的煎剂1.0-3.08/1^或牡丹酚8()-12()1^/1^静脉注射，对麻醉犬和大鼠均有降压作用。原发和肾型高血压犬，用牡丹皮煎剂5g/kg灌胃，连续5天，于第6天，第7天剂量增至10g/kg，血压明显下降。肾型高血压犬，用去牡丹酚后的煎剂10g/kg灌胃，连续10天血压下降。用牡丹酚0.5-1.0g/kg给肾型高血压犬和大鼠也出现一定的降压效果。牡丹酚能显著抑制正常心肌细胞快相(5分钟)和慢相(120分钟)45Ca摄取及搏动频率，显著抑制钙反常心肌细胞45Ca摄取和降低胞内过氧化脂质含量，且呈剂量依赖性，表明牡丹酚减轻钙反常损伤与阻止Ca2+内流及抗氧化有关。牡丹酚磺酸钠除能抑制钙离子摄取外，且能显著抑制钙反常心肌细胞的45Ca摄取及其胞膜SA含量，与剂量呈相关关系。另用食饵性动脉粥样硬化模型，研究牡丹酚的抗动脉粥样硬化作用。结果造型加牡丹酚组主动脉内膜病变肉眼定级及形态学组化分析，均比造型对照组显著减轻。表明腹腔注射牡丹酚100mg/kg.d，连续6周能明显抑制动脉粥样硬化斑块形成。
[0101]2、对中枢神经系统的影响
[0102]丹皮酚对口服伤寒、副伤寒菌苗引起的小鼠发热有解热作用，并降低正常小鼠体温。口服丹皮酚能抑制腹腔注射醋酸所致小鼠扭体反应及鼠尾压痛反应，并能对抗咖啡因所致小鼠的运动亢进，能明显延长环己巴比妥钠所致小鼠睡眠时间，大剂量时可使小鼠翻正反射消失，能明显对抗戊四氮、士的宁、烟碱和电休克所致的惊厥。作用部位在中脑网状结构和丘脑。
[0103]3、抗炎作用
[0104]用丹皮酚灌胃，对大鼠因右旋糖酐或醋酸或角叉菜胶引起的足跖浮肿有抑制作用，并能抑制醋酸或5-羟色胺引起的小鼠腹腔或豚鼠皮肤毛细血管通透性增强，抑制小鼠应激性溃疡的发生。实验证明丹皮水煎剂对角叉菜胶性浮肿、佐剂性关节炎及Arthus反应等所致多种炎症反应具有抑制作用，这与其抑制炎症组织的通透性和抑制PGE2的生物合成有关，丹皮不能抑制残存肾上腺的代偿性增生，对肾上腺维生素C的代谢也无明显影响，提示它既无类可的松样的作用，也无类促肾上腺皮质激素样作用，即其抗炎作用不依赖于垂体肾上腺系统。1、I1、III型变态反应是由特异性抗体介导的反应，丹皮对抗体的形成并无明显影响，但对之均有抑制作用，可能是通过非特异性抗炎机制发挥作用，而抑制血清补体活性，也就增强其抗炎效应。丹皮不抑制特异性抗体的产生，不影响补体旁路途径的溶血活性，提示牡丹皮在发挥抗炎作用的同时，不能抑制正常体液免疫功能。
[0105]4、抑菌作用
[0106]体外实验表明，牡丹皮煎剂对枯草杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、霍乱弧菌等均有较强的抗菌作用，牡丹叶煎剂对痢疾杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌有显著抗菌作用，其有效成份为没食子酸。鸡胚实验表明，牡丹皮煎剂对流感病毒有抑制作用，但小鼠治疗实验结果不一致，故其抗病毒效果尚不能肯定。有人对牡丹皮不同煎煮时间其水煎剂的抑菌成份对热稳定性关系进行探讨。提示牡丹皮经30分钟煎煮后体外抑菌能力明显优于煎剂时间为15分钟的水煎剂，而与煎煮时间为60、90分钟的水煎剂抑菌能力未见显著差异。
[0107]5、抗凝作用
[0108]体外对人血小板试验，发现牡丹皮水提物及芍药酚均能抑制血小板花生四烯酸产生血栓素A2，进而抑制血小板聚集，这是由于抑制从花生烯酸至前列腺H2的环氧化酶反应的结果。牡丹皮甲醇提取物有抑制内毒素所致实验性血栓的作用。研究表明，牡丹皮抗血栓形成的机理是:丹皮酚、苯甲酰芍药甙及苯甲酰氧化芍药甙抑制血小板凝聚，而丹皮酚、芍药甙、氧化芍药甙有抗调理素作用；苯甲酰芍药甙有阻断纤维蛋白溶酶原活化及抗纤维蛋白溶菌酶的作用；氧化芍药甙、苯甲酰氧化芍药甙，苯甲酰芍药甙对红的胞膜有较强的稳定作用，从而抑制血栓形成。用芍药甙给大鼠腹腔注射或在体外均能抑制ADP或胶原诱导的血小板聚集。
[0109]6、对免疫系统的影响
[0110]给小鼠分别灌胃牡丹皮，丹皮酚、芍药甙、氧化芍药甙、苯甲酰芍药甙，均能促进静脉注射的碳粒在血中的廓清速度，即使单核巨噬细胞系统功能处于低下状态也有促进作用，显微镜检查见肝中枯氏细胞及脾中巨噬细胞吞噬力增强。芍药甙、氧化芍药甙在体外亦能增强小鼠腹腔巨噬细胞对乳液的吞噬功能。丹皮液给小鼠腹腔注射能使其脾脏溶血后斑数增加。用丹皮酚给小鼠腹腔注射每大25mg/kg，连用6天，能使脾重明显增加，且可对抗考的松、环磷酰胺所致胸腺重量的减轻。由上可见牡丹皮对体液及细胞免疫均有增强作用。
[0111]7、对脂质代谢的影响
[0112]丹皮及其所含丹皮酚，芍药甙对肾上腺素所致的脂细胞的脂肪分解有抑制作用；丹皮水提物能增加脂细胞中葡萄糖生成脂肪，而且明显增加胰岛素所致的葡萄糖生成脂肪。
[0113]8、其它作用
[0114]用20%丹皮红藤灌入腹腔，对家兔损伤性腹腔粘连有显著预防效果。注入福氏佐剂引起的慢性关节炎鼠，在两个月内于大鼠皮下注射致炎剂酪蛋白，可引起关节炎性的足、尾的变性继续恶化，足、尾的皮下纤维化、骨增生，骨纤维症明显，腹部皮下组织中亦有结缔组织增殖，若在给予酶蛋白的同时连续喂饲牡丹皮或桂枝茯苓丸，则能抑制酶蛋白的新诱发损害。丹皮甲醇提取物体内对小鼠艾氏腹水癌细胞，子宫颈癌细胞均有抑制作用。丹皮酚对苯并芘在大鼠肝微粒体中的代谢有一定抑制作用，对小鼠有抗早孕作用，对大鼠有利尿作用。
[0115]3.4.5焦桅子:苦，寒；归心、肺、三焦经；泻火除烦，清热利尿，凉血解毒。
[0116]药理作用
[0117]1、利胆作用
[0118]桅子及所含环烯醚萜甙等成分均有利胆作用。其醇提取物和藏红花甙、藏红花酸可使胆汁分泌量增加。其水提取物及醇提取物给家兔口服，对输胆管导出的胆汁量及固形成分无影响，但用同样制剂注射于家兔，15?30分钟胆汁分泌开始增加，持续I小时以上。给兔静脉注射藏红花素和藏红花酸钠后，胆汁分泌量增加。对桅子主要成分京尼平甙利胆机制的研究表明:京尼平甙在消化道内给药时，因水解而生成京尼平。京尼平甙在门脉内给药时不呈利胆作用，这说明京尼平甙的利胆作用是通过所生成的京尼平而生效。京尼平在显著增加胆汁流量时，能使胆汁中胆汁酸浓度下降，但对胆汁酸的排泄量基本无影响。
[0119]桅子水煎剂或冲服剂给人口服后作胆囊拍片证明，服药后20及40分钟胆囊有明显的收缩作用。桅子能降低血清胆红素的含量:家兔总输胆管结扎后，口服桅子水提取液则血中胆红素减少，用药愈多，减少愈显著，醇提取液亦有相同的作用，但较水提取液作用稍弱。桅子醇提取液注射于家兔，2小时血中胆红素较对照组稍增加，6小时后较对照组低，24?48小时后明显减少，藏红花素及藏红花酸纳，亦有同样作用。在总胆管结扎的家兔，注射醇提取液，24小时末梢淋巴液中胆红素减少，藏红花素及藏红花酸纳亦有同样作用。桅子可用于胆道炎症弓I起的黄疸，但退黄机制比较复杂。
[0120]研究表明:桅子提取物对肝细胞无毒性作用。桅子能降低血清胆红素含量，但与葡萄糖醛酸转移酶无关。桅子亦能减轻四氯化碳引起的肝损害。
[0121]2、对胃肠道和胰腺的作用
[0122]京尼平对胃机能产生抗胆碱能性的抑制作用。京尼平十二指肠给药，对幽门结扎大鼠呈胃液分泌抑制，胃液总酸度减小，胃液PH值上升。京尼平同样剂量静脉给药，对大鼠在体胃的运动能一过性抑制其自发运动及毛果芸香碱所致的亢进运动，并能使胃张力减小，对于离体肠管，京尼平对乙酰胆碱及毛果芸香碱所致的收缩呈弱的竞争性拮抗作用。
[0123]桅子能促进胰腺分泌。京尼平甙有显著降低胰淀粉酶的作用，而其酶解产物京尼平的增加胰胆流量作用最强，持续时间较短。在胰腺炎时桅子有提高机体抗病能力、改善肝脏和胃肠系统的功能以及减轻胰腺炎等药理作用。
[0124]3、对中枢神经系统的作用
[0125]桅子醇提取物能减少小鼠自发活动，具有镇静作用，且与环己巴比妥钠有协同作用，能延长睡眠时间，尚能对抗戊四氮的惊厥。虽不能对抗士的宁的惊厥，但能减少其死亡率。有报道小鼠腹腔注射桅子醇提取物后I小时，体温平均降低3°C，大鼠腹腔注射桅子200mg/kg，体温下降可持续7小时以上.有人认为桅子镇静、降温作用的有效成分是熊果酸，其能提高戊四氮所致的小鼠半数惊厥剂量，有明显的抗惊作用。实验表明:熊果酸具有明显的中枢抑制作用.能明显降低大白鼠的正常体温；对东莨菪碱有一定的协同作用；能减少小鼠自发活动和协同阈下剂量戊巴比妥钠的睡眠；能明显对抗戊四氮引起的惊厥；但未见有明显的镇痛作用。这一实验结果提示，熊果酸与氯丙嗪有相似之处。亦有报道指出，桅子水提物、去羟桅子甙能抑制小鼠的醋酸扭体反应，故认为有镇痛作用。
[0126]4、抗病原微生物作用
[0127]桅子对金黄色葡萄球菌、脑膜炎双球菌、卡他球菌等有抑制作用，剂有杀死钩端螺旋体及血吸虫成虫的作用，水浸液在体外对多种皮肤真菌有抑制作用。另外，桅子乙醇提取物，水提取物，乙酸乙酯部分和京尼平甙有一定的抗炎和治疗软组织损伤的作用。其提取物制成油膏，可加速软组织的愈合。
[0128]5、对心血管系统的作用
[0129]桅子提取物能降低心肌收缩力。麻醉犬、鼠静注桅子提取物，可因心收缩容积及心输出量下降而导致血压下降。大鼠静注大剂量桅子甲醇提取物时，心电图可呈现心肌损伤和房室传导阻滞。
[0130]桅子的降血压作用部位在中枢，主要是加强了延脑副交感中枢紧张度所致。当切断两侧迷走神经后，桅子的降血压作用显著减弱或完全消失；阿托品亦可取消其降压作用。动物实验表明:桅子煎剂和醇提取物，不论何种途径给药都有降压作用，静脉给药降压迅速，维持时间亦短暂，桅子的降血压作用对肾上腺素升压作用及阻断颈动脉血流的加压反射无影响，亦无加强乙酰胆碱的作用。由于桅子的降血压作用不是因组胺释放所引起，亦与传入神经纤维无关，神经节无阻断作用，所以给予抗组胺药如苯海拉明或静注普鲁卡因都不能改变桅子的降血压效果。
[0131]6、其他作用
[0132]桅子有一定的止血作用，桅子的止血作用较焦桅子强。去羟桅子甙对小鼠有泻下作用。
[0133]3.4.6白花蛇舌草:甘、淡、寒。归胃、肝、肺、大肠、膀胱经；败毒抗癌、消炎退肿、清热利湿。
[0134]药理作用
[0135]1、抗肿瘤作用
[0136]在体外(相当生药6g/ml)对急性淋巴细胞型、粒细胞型、单核细胞型以及慢性粒细胞型的肿瘤细胞有较强抑制作用。
[0137]2、抗菌消炎作用
[0138]体外抗菌作用并不显著，只对金黄色葡萄球菌和痢疾杆菌有微弱作用。
[0139]2.1、抗菌:煎剂用试管稀释法，1:4对金黄色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌，1:2对伤寒杆菌、绿脓杆菌等具抑制作用。
[0140]2.2、抗炎免疫:煎剂4g/kgl日内灌服4次，对正常兔及人工狭窄阑尾所致的实验性阑尾炎兔均有刺激网状内皮糸统增生，增加吞噬细胞的吞噬能力，并使嗜银物质倾向致密化，增强机体的防御能力而达到抗炎的作用。【毒性】浸膏半数致死量，小鼠腹腔注射为104g 生药 /kg。
[0141]3.4.7茯苓:甘、淡、平，入心、肺、脾经；渗湿利水，健脾和胃，宁心安神的功效。
[0142]药理作用
[0143]1、利尿作用
[0144]利尿作用:25%茯苓醇浸剂给正常兔腹腔注射0.5g/Kg，出现利尿作用。用切除肾上腺的大鼠实验证明，利尿作用与影响肾小管Na+的吸收有关。
[0145]有报告指出，茯苓水制浸膏及醇浸液给家兔、大鼠、小鼠等灌胃后，几乎不显示利尿作用，在输尿管瘘犬慢性实验静脉注射煎剂时，也无利尿作用。但也有报告认为，用清醒家兔慢性实验证明茯苓确有利尿作用，以灰分对照证明，其利尿不是由于钾盐，而是钾盐以外的其他成分的作用。茯苓的热水提取物及水溶性多糖组分对正常家兔作用不显著，若茯苓配伍以生姜、甘草则从投药后I小时尿量平稳增加，其后作用持续。临床将茯苓与白术、生姜等配伍用于慢性肾炎等症状者，投药I小时后尿量有相当程度的增加。提示在利水作用方面，复方比单味药能产生持续作用。
[0146]茯苓利尿作用的原理尚未阐明。有人用茯苓灰分与25%茯苓醇浸液进行对照，结果后者显示利尿效果，而前者则无作用，说明茯苓含有特殊的利尿成分。用切除肾上腺的大白鼠实验，注射去氧皮质酮合并应用30%茯苓煎剂比单用去氧皮质酮者尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，从而认为茯苓不具有抗去氧皮质酮作用，而与影响肾小管对钠离子的重吸收有关。
[0147]2、镇静作用
[0148]茯苓煎剂小鼠腹腔注射，能明显降低其自发活动，并能对抗咖啡因所致小鼠过度兴奋；对戊巴比妥钠的麻醉作用有明显的协同作用。茯苓可增强硫喷妥钠对小鼠中枢抑制作用，麻醉时间显著延长。
[0149]煎剂特别是茯神注射液，对动物有镇静作用。
[0150]3、对心血管系统的作用
[0151]在土拨鼠、蟾蜍和食用蛙离体心脏的灌流实验中，茯苓的水提取物、乙醇提取物、乙醚提取物均能使心肌收缩力加强，心率增快。
[0152]茯苓水制浸膏及乙醇浸膏对家兔有降血糖作用。茯苓水、乙醇、乙醚提取物对离体蛙心均有增强收缩、加快心率作用。
[0153]4、对消化系统的作用
[0154]茯苓对四氯化碳所引起的小鼠肝损伤有明显的保护作用，能使谷丙转氨酶活性明显降低，防止肝细胞坏死。茯苓浸剂对家兔离体肠管有直接松弛作用，使平滑肌收缩幅度降低，张力下降，对大鼠幽门结扎所致溃疡有抑制作用。并能降低胃液分泌及游离酸含量。
[0155]5、抗肿瘤、抗癌作用
[0156]茯苓聚糖本身无抗肿瘤作用。茯苓多糖(即茯苓次聚糖)、羧甲基茯苓多糖对小鼠肉瘤S180实体型及腹水转实体型、子宫颈癌S14实体型及腹水转实体型等均有不同程度的抑瘤作用。茯苓多糖腹腔给药10mg/kg以上，能抑制小鼠S180实体瘤生长，但与抗肿瘤药5-氟脲嘧啶、环磷酰胺等联合应用未见明显协同作用，对体外S180细胞无直接杀伤作用。羧甲基茯苓多糖对小鼠移植肿瘤U14有较强的抑制作用；对艾氏腹水癌亦有一定抑制作用。试验表明，羧甲基茯苓多糖对艾氏腹水癌细胞的DNA合成有抑制作用。茯苓素对小鼠白细胞L1210细胞的DNA合成有明显和不可逆的抑制作用，且抑制作用随剂量的增加而加强。茯苓素对抗癌药有增效作用，与丝裂霉素合用的抑瘤(小鼠肉瘤S180)率为48% (丝裂霉素单用为35%);与更生霉素合用的抑瘤率为38.9% (更生霉素单用为19.6% );与环磷酰胺合用抑瘤率为69.0% (环磷酰胺单用为32.3%);与5-氟脲嘧啶合用的抑瘤率为59.1% (5-氟脲嘧啶单用为38.6% )。对小鼠白血病L1210，单独使用环磷酰胺的生命延长率为70%，茯苓素与环磷酰胺合用为168.1 %。
[0157]关于茯苓抗肿瘤的作用机制，有实验证明，羧甲基茯苓多糖抗肿瘤作用与胸腺有关。亦有报告指出，茯苓多糖激活局部补体，使肿瘤临近区域被激活的补体通过影响巨噬细胞、淋巴细胞或其他细胞及体液因子，从而协同杀伤肿瘤细胞。羧甲基茯苓多糖对艾氏腹水癌细胞的抑制作用是通过抑制DNA合成而实现的。
[0158]抗癌作用:茯苓次聚糖对小鼠肉瘤S180有抑制作用，抑制率达96.88%。自人工深层培养获得的茯苓菌丝体中，可提取到茯苓多糖Fl和H11，具明显抗肿瘤活性。
[0159]6、其他作用
[0160]茯苓煎剂内服，可使玫瑰花结形成率及植物血凝素诱发淋巴细胞转化率显著上升。茯苓多糖具有抗胸腺萎缩及抗脾脏增大和抑瘤生长的功能，茯苓多糖灌胃能增强小鼠巨噬细胞吞噬功能，增加ANAE阳性淋巴细胞数，还能使小鼠脾脏抗体分泌细胞数明显增多。茯苓多糖亦能使环磷酰胺所引起的大白鼠白细胞减少加速回升。羧甲基茯苓多糖还有免疫调节、保肝降酶、间接抗病毒、诱生和促诱生干扰素、减轻放射副反应，诱生和促诱生白细胞调节素等多种生理活性，无不良毒副作用。
[0161]体外实验表明，茯苓煎剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌有抑制作用。乙醇提取物能杀死钩端螺旋体，而水煎剂则无效。
[0162]免疫增强作用:茯苓聚糖对正常及荷瘤小鼠的免疫功能有增强作用，能增强小鼠巨噬细胞吞噬功能。
[0163]3.4.8白术:苦、甘、温；归脾、胃经；健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎。
[0164]药理作用
[0165]1、利尿作用
[0166]具有明显而持久的利尿作用，对各种动物如大鼠、兔、狗都有作用。对不麻醉狗静脉注射煎剂0.05-0.25g/kg，尿量增加可达9倍以上，并在用药5小时后仍高于正常；灌胃给药l_3g/kg，尿量较用药前可增加2-6倍，而且多数于用药6-7小时后仍多于正常，白术煎剂和流浸膏1.0g/kg给大鼠静脉注射，兔1.0g/kg灌胃或腹腔注射，均能产生明显而持久的利尿作用。白术不仅增加水的排泄，也促进电解质特别是钠的排出，并且钠的排泄还胜于水的排泄。它也不影响垂体后叶激素的抗利尿作用，因此白术增加水的排泄可能主要不是影响水的主动性重吸收，而是续发于电解质重吸收的减少，既有汞撒利样排泄氯、钠的作用；又有增高尿中二氧化碳容量、PH值以及增加钾排泄，减少铵排泄的醋唑磺胺样的特点。对人的利尿作用有少数试验，不能最后肯定。
[0167]2、降血糖作用
[0168]家兔灌胃煎剂或浸膏，血糖稍有降低。大鼠灌胃煎剂有加速体内葡萄糖的同化因而降低血糖。小鼠内服煎剂有保护肝脏，防止四氯化碳引起的肝糖元减少作用。
[0169]3、强壮作用
[0170]白术煎剂灌胃Imol或6g/kg，能促进小鼠体重增加和增强游泳耐力，白术能增强网状内皮系统的吞噬功能，对小鼠网状内皮系统呈活化作用，促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，使巨噬细胞的吞噬百分率，吞噬指数及其溶酶体消化平均较对照组显著增加。在白细胞减少症时，白术有升白作用。白术还能提高淋巴细胞转化率和自然玫瑰花形成率，促进细胞免疫功能，且明显增高IgG。说明白术有健脾胃、壮身体和提高抗病能力的作用。
[0171]4、抗凝血作用
[0172]白术对血小板聚集有明显的抑制作用，白术煎剂0.5g/kg灌胃1-4周，能显著延长大鼠凝血酶元的时间。其作用较双香豆素弱，但较Butad1n为强。根的作用比茎强。健康人服用5%根煎剂，每次I汤匙，每天3次，4天后凝血酶元时间及凝血时间均显著延长，停药后10天上述指标恢复到给药前的水平，酒精浸出液也有效果，但维持时间较短。
[0173]5、对心血管系统的作用
[0174]白术有血管扩张作用。对心脏呈抑制作用，剂量过大时可致停博，麻醉犬静脉注射煎剂0.lg/kg,血压轻度下降0.25g/kg时,血压急剧下降,3-4小时内未见恢复。
[0175]6、抗肿瘤作用
[0176]体外试验表明，白术挥发油中之中性油对食管癌细胞有明显抑制作用。10mcg/ml时，于24小时内可使癌细胞全部脱落。5mcg/ml时，可使大部分癌细胞脱落，残存的小片细胞或散在细胞呈核固缩，核仁模糊不清，泡质多空泡。白术挥发油50-100mg/kg腹腔注射对艾氏腹水癌有显著抑制作用。全身给药时，对实质性实体癌的疗效则报道不一致。对358种植物药、中药单方和复方进行筛选时，白术挥发油对小鼠肉瘤-180的抑制作用最强(抑制率为31-49%)另有报道对S-180，S-37，U-14和W-256，以及白血病模型(L615均无明显作用。近报道，白术对methA肿瘤的中如活性比对照组明显增加，并显著增强MethA肿瘤的迟发性超敏反应，还促进植物血细胞凝集素-P和脂多糖诱导的幼若化反应。
[0177]7、对胃肠平滑肌的作用
[0178]过去报道，白术对胃肠道功能(如胃酸的胃液分泌，推进性肠蠕动等)无影响，亦无抗溃疡、抗炎和镇痛作用，不影响正常体温，对中枢神经系统无明显抑制作用，后者被认为可以作为与苍术相区别的依据。近报道，白术对家兔离体小肠自发活动的影响多不相同，白术能增强兔离体小肠自发性收缩活动，使其收缩幅度加大，白术油抑制肠管的自发运动，或白术对家兔离体小肠的自发运动影响不明显。白术提取物50mg和200mg/kg灌胃给药，对动物水浸束缚应激性溃疡，有显著抑制效果。
[0179]8、抗菌作用
[0180]水浸液在试管内对絮状表皮癣菌、星形奴卡氏菌有抑制作用。煎剂对脑膜炎球菌亦有抑制作用。近报道白术煎剂和四君子汤对伤寒杆菌、甲型副伤寒杆菌、福氏痢疾杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等均有不同程度的抑菌作用，而无杀菌作用。
[0181]9、促进造血功能
[0182]白术煎剂lg/kg，0.2ml/只皮下注射能促进小鼠骨髓红系造血祖细胞(CFU-E)的生长。对于用化学疗法或放射疗法引起的白血球下降，有使其升高的作用。
[0183]10、促进蛋白质合成:
[0184]白术煎剂10g/kg灌胃，连续7天，明显促进小鼠小肠蛋白质的合成。
[0185]11、其它作用
[0186]白术对呼吸有短暂的兴奋作用，另外白术对家兔、肠鼠、大鼠和小鼠的子宫平滑肌有明显抑制作用，白术煎剂对小鼠因四氧化碳引起的肝损伤有保护作用。白术乙酸乙酯提取物，大白鼠十二指肠给药，可明显增加胆汁分泌。少量挥发油有镇静作用。
[0187]3.4.9山药:平、甘；补脾养胃、生津益肺、补肾涩精。
[0188]3.4.10厚朴:苦、辛、温；归脾、胃、大肠；行气消积、燥湿除满、降逆平喘。
[0189]药理作用
[0190]h抗菌作用
[0191]厚朴的乙和甲醇提取物对致频菌变形链球菌(Streptococusmatuans)有强抗菌作用，其抗菌活性成分确定为厚朴酚与和厚朴酚。两者对变形链球菌的最低抑菌浓度(MIC)为6.3yg/ml，其抗菌作用(对变形链球菌)比黄连素更强。厚朴的初提成分厚朴碱与厚朴挥发油饱和水溶液对金黄色葡萄球菌、八叠球菌和枯草杆菌有一定的抑菌作用。厚朴对肺炎双球菌和痢疾杆菌也有抗菌活性。
[0192]厚朴对动物实验性病毒性肝炎所引起的肝损害，有一定的保护作用，且对Epsteinbarr病毒有抑制作用。
[0193]2、对消化道作用
[0194]厚朴碱在0.1-1ml (10mg/ml)范围内使离体兔十二指肠张力逐渐升高,至1.5ml时，肌张力逐渐抑制，频率减慢，至2.5ml时肠肌收缩活动完全停止。厚朴醇提物抗大鼠Hcl-乙醇溃疡作用大鼠体重200g，给药组口服厚朴50%乙醇提取物，同时设对照组，给药I小时后，给予Hcl-乙醇15%甲醇，I小时后处死动物。以粘膜部发生的溃疡长度(mm)合计值作为溃疡指数，与对照组比较。结果给药组对胃粘膜溃疡呈显著抑制作用，其活性成分之一确定为和厚朴酚与厚朴酚。采用水浸刺激法造成大鼠的应激性急性胃溃疡，用胃内灌流法测定大鼠胃液分泌，测定在人工胃液灌流条件下应激负荷大鼠的胃出血，结果表明厚朴酚具有防止应激性胃功能障碍的作用。
[0195]3、血小板聚集的抑制作用
[0196]厚朴酚与和厚朴酚抑制胶原和花生四烯酸诱导的兔富血小板血浆的聚集和ATP释放，洗过的血小板聚集比富血小板血浆的聚集更明显被抑制。全血的聚集较少被这两个抑制剂影响。厚朴酚与和厚朴酚在各种情况下抑制血栓烷B2形成，由花生四烯酸或胶原引起的细胞内Ca升高也被两者抑制。厚朴酚与和厚朴酚的抗血小板作用是由于对血栓烷B2和细胞内Ca流动的抑制。
[0197]4、对中枢神经系统作用
[0198]厚朴碱对横纹肌有松弛作用。静脉注射使兔垂头剂量为13.8mg/kg,用同剂量反复厚朴
[0199]给于家兔静注，其肌松作用并不减弱，提示无快速耐受现象。在大鼠的膈神经-膈肌标本试验中，30%厚朴碱可使膈肌收缩幅度减小40%左右，当浓度增高至40%时，膈肌收缩幅度几近停止状态。小鸡静脉注射厚朴碱40mg/kg以上时，呈弛缓性瘫痪，其作用与静脉注射筒箭毒碱(0.5mg/只)相似，表明厚朴碱可能属于非去极化型的肌肉松弛剂。该品所含的厚朴酚和异厚朴酚具有中枢性肌肉松弛作用。较大剂量时，可使小鼠的翻正反谢消失。在小鸡脊髓反谢试验中，厚朴酚和异厚朴酚腹腔注射均能明显抑制伸肌反射，此作用可被大剂量士的宁所拮抗，认为它们属于非箭毒样的肌松剂且其作用比美乃新(Mephenesin)力强，表明厚朴酚与异厚朴酚具有特殊而持久的肌肉松弛活性。在青蛙身上厚朴酚通过腹侧脊髓动脉时，仅使前根反谢电位徐徐下降，而后根电位几乎无影响。厚朴酚与脊髓抑制性传导物质GABA及兴奋性传导物质的前体谷氨酸之间的相互作用表明，厚朴酚能显著地抑制谷氨酸的作用，而对GABA无作用。表明厚朴酚在脊髓中通过与递质的相互作用而发挥其作用，且特异性很高，具有独特的作用机理。小鼠分别腹腔注射及口服厚朴乙醚提取物，通过金属网悬垂法很易检出握力降低；通过鸡雏交叉性伸展反射检出有抑制脊髓反射的作用，表明有中枢性肌松作用。厚朴乙醚提取物对于由士的宁、印防己毒素、戊四唑等药物诱发的痉挛有强烈的抑制作用。厚朴乙醚提取物对自发脑电波显示比较缓和的慢波化作用，特别是在皮层电图中看到梭形波出现。在刺激脑干网状结构或丘脑下前部的觉醒反应中刺激阈值上升，表明对脑干网状激活系统及丘脑下部激活系统有抑制作用。厚朴酚与和厚朴酚还对脊髓反射有强烈的抑制作用。兔垂头实验兔3只，自耳静脉慢慢推注厚朴生物碱的碘甲烷化合物的生理盐水溶液(40mg/ml)，发生兔垂头反应即停，平均垂头剂量力330mg/kg。推注到1/3剂量时出现大量流涎，静脉注射甲基硫酸新斯的明注射液可对抗该反应，与肌松剂锡生藤碱药理作用有近似之处。
[0200]5、降血压作用
[0201]猫(体重2.1-2.7kg) I只，静脉注射厚朴碱3mg/kg,血压下降约20mmHg,持续约10分钟。
[0202]6、冰片基厚朴酚有抗变态反应作用
[0203]7、厚朴甲醇提取物和厚朴酚对体内二期致癌试验引起的小鼠皮肤肿瘤有明显的抑制作用。
[0204]3.4.11陈皮:温、辛、苦；入脾经、胃经、肺经；理气降逆、调中开胃、燥湿化痰。
[0205]3.4.12苦杏仁:苦、微温、有小毒；归肺、大肠经；降气止咳平喘，润肠通便。
[0206]药理作用
[0207]1、镇咳、平喘作用
[0208]苦杏仁中含有苦杏仁苷，苦杏仁苷在体内能被肠道微生物酶或苦杏仁本身所含的苦杏仁酶水解，产生微量的氢氰酸与苯甲醛，对呼吸中枢有抑制作用，达到镇咳、平喘作用。《本草求真》记载“杏仁，既有发散风寒之能，复有下气除喘之力”。善止咳化痰而平喘，对肺系的主要病症咳嗽、痰多、喘息又有强烈的针对性，故古今医家将其作为肺系用药使用，无论内伤外感，新病痼疾，凡涉肺脏，多用之。采用豚鼠离体器官试验，杏仁水提取液能降低器官对氨水剌激的敏感性，对抗组胺、乙酰胆碱、氯化钡对气管平滑肌的兴奋作用，具有明显的止咳作用。采用S02致咳法证明，给小鼠灌胃苦杏仁苷lmg/kg、10mg/kg、100mg/kg保持30min后，其对咳嗽频数的抑制率分别为26 %、22.8 %、25.3 %。灌胃苦杏仁提取物48.3mg/kg的作用比等量苦杏仁苷强39.7%。苦杏仁因能促进肺表面活性物质(PS)的合成而有利于肺呼吸功能，苦杏仁不仅能促进PS的合成，而且可以改善各种有关肺的生理与生化指标(如肺均浆、肺水量、支气管灌洗中总磷脂及病理切片等)。
[0209]2、对消化系统的作用
[0210]杏仁味苦下气，且富含脂肪油。脂肪油能提高肠内容物对黏膜的润滑作用，故杏仁有润肠通便之功能。苦杏仁苷在经酶作用分解形成氢氰酸的同时，也产生苯甲醛，后者可抑制胃蛋白酶的活性，从而影响消化功能。杏仁水溶性部分的胃蛋白酶水解产物以500mg/kg的剂量对四氯化碳处理的大鼠给药，发现它能抑AST、ALT水平和羟脯氨酸含量的升高，并抑制优球蛋白溶解时间的延长。杏仁水溶性部分的胃蛋白酶水解产物能抑制鼠肝结缔组织的增生，但不能抑制D-半乳糖胺引起的鼠AST、ALT水平升高。
[0211]3、抗炎、镇痛作用
[0212]脱脂苦杏仁的水提取物对乙酸所致的小鼠扭体反应和棉球所致的大鼠肉芽肿炎症的形成有抑制作用。用大鼠足关节浮肿法，静脉注射40mg/kg杏仁的水溶性蛋白质成分KR-A、KR-B5mg/kg时有抑制炎症作用。用小鼠萘醌致痛模型试验表明，KR-A或KR-B静脉给药5mg/kg时，抑痛率分别为40.7%和58.2%。它们对大鼠角叉菜胶性足肿，经口摄取的ED50分别为13.9mg/kg和6.4mg/kg。小鼠热板法和乙酸扭体法证实，苦杏仁苷有镇痛作用，但不同于吗啡的镇痛剂。苦杏仁苷分解产生的苯甲醛静安息香缩合酶作用生成安息香。安息香具有镇痛作用，因此国内有人用苦杏仁治疗晚期肝癌可解除病人的痛苦，有的甚至不需服用止痛药。
[0213]4、抗肿瘤作用
[0214]20世纪初期苦杏仁苷首次从杏仁中分离出来，1920年在美国首次将苦杏仁苷用于治疗肿瘤。Ernest Krebs博士是第一个在美国将苦杏仁苷用于医药的人，并将它称为维生素B17。自20世纪50年代开始苦杏仁苷虽在美国、墨西哥等国家广泛流传用来治疗肿瘤，商品名为维生素B17或laetrile，但有关苦杏仁苷的抗肿瘤作用并未得到FDA的承认，在学术界一直存有争议，存在两种截然相反的看法。赞成的一方认为，苦杏仁苷是一种维生素B17，具有预防和治疗肿瘤的作用，并提出一些理论与试验数据。如认为肿瘤细胞无氧降解占优势，最终产物为乳酸，偏酸性环境有利于提高β_葡萄糖苷酶的活性，促使苦杏仁苷在肿瘤细胞中分解出较多的苯甲醛和氢氰酸，而产生对肿瘤细胞的选择性杀伤作用。与此相反的观点却认为，苦杏仁苷根本不是维生素，也没有抗癌作用，甚至还是有毒物质。有关苦杏仁苷的抗肿瘤作用虽仍在争论，但在包括比利时、德国、意大利、墨西哥以及菲律宾在内的20多个国家内，制造和使用苦杏仁苷是合法的。
[0215]有关杏仁的抗肿瘤疗效，国内外均有大量报道，但结果不尽一致。佐滕昭彦(1979年)报道杏仁热水提取物的粗剂对人子宫颈肿瘤JTC-26株的抑制率为50% -70%。方文龙等(1986年)的研究结果表明，苦杏仁提取物腹腔注射或灌胃，对肝癌和肉瘤180的抑制率为61.7%-77.1 %。车文一等(1987年)试验结果表明，从苦杏仁中提取的抗肿瘤有效成分给移植性肝癌小鼠腹腔注射300mg/kg、400mg/kg、600mg/kg,其肿瘤抑制率分别为72.0%、60.8^^51.0?^给小鼠自由摄取苦杏仁，可抑制艾氏腹水癌细胞的生长，并使生存期延长。还有报道苦杏仁苷可以防治二甲基亚硝胺诱导的肝癌，使肿瘤灶缩小。但麦维岐等(1981年)从苦杏仁中提取苦杏仁苷(10%水溶液)进行动物试验，结果表明对小鼠肝癌、S180等均无抑菌活性。由NCI (美国癌症协会)发起的有关苦杏仁苷对癌症疗效的人类病例观察于1978年结束但并未得出明显的结论。美国于1982年进行了多种前沿性临床试验，认为Iaetrile没有治疗癌症的临床价值。
[0216]有关杏仁抗肿瘤机理的研究主要有以下几方面。
[0217]①一部分学者认为癌细胞中含有大量葡萄糖苷酶，该酶能水解苦杏仁苷产生氢氰酸(HCN)、苯甲醛和葡萄糖。由于癌细胞缺少硫腈生成酶，该酶具有对HCN的解毒作用，使HCN变成无毒的硫腈化物，而正常细胞缺少β -葡萄糖苷酶而含有大量的硫腈生成酶。依据该理论，苦杏仁苷应该能够选择性杀死癌细胞，而对正常细胞几乎无害。
[0218]②苦杏仁苷能帮助体内胰蛋白酶消化癌细胞的透明样黏蛋白膜，使体内白细胞更易接近癌细胞，并吞噬癌细胞。
[0219]③有人发现苦杏仁苷类似NaSCN和NaOCN能够影响胸腺嘧啶核苷进入肝瘤细胞DNA和肿瘤细胞对磷酸盐及氨基酸的吸收。
[0220]5、降血糖作用
[0221]苦杏仁苷具有防治因抗肿瘤药阿脲引起的糖尿病的作用。采用阿脲诱发小鼠高血糖法证明，预先腹腔注射3g/kg苦杏仁苷48h后测血糖，结果表明苦杏仁苷可特异性地抑制阿脲所致的血糖升高，作用强度与血液中苦杏仁苷的浓度有关。
[0222]6、降血脂作用
[0223]临床报道，24名血脂为200-260的患者，每天给生杏仁10g作为主要脂肪源，3周后，血脂平均下降10.1 %。85名高血脂患者每天服用75g大杏仁，连续服用4周，在停止服用后再继续观察4周。结果表明，大杏仁可以明显降低高血脂患者的血脂水平，其中以血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的下降最为明显，分别下降10.6%和
8.1%，同时患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)没有明显变化，载脂蛋白B(Apo B)明显下降，载脂蛋白Al (Apo Al)明显上升。Spiller(1990年)认为杏仁中的单不饱和脂肪酸有助于降低患者轻度升高的血脂，且无需严格限制饮食。
[0224]7、美容作用
[0225]根据肺合皮毛理论，在临床上对某些皮肤疾病可从宣肺法论治，配伍食用杏仁，常获捷效。现代研究证明，苦杏仁中所含的脂肪油可使皮肤角质层软化，润燥护肤，有保护神经末梢血管和组织器官的作用，并可抑杀细菌。此外，被酶水解所生成的HCN能够抑制体内的活性酪氨酸酶，消除色素沉着、雀斑、黑斑等，从而达到美容的效果。
[0226]8、其他作用
[0227]赵素莲等研究发现，给小鼠肌内注射苦杏仁苷能明显促进小鼠NK细胞活性以及刺激T淋巴细胞的转化增殖。李春华等在同一实验动物观察了苦杏仁苷对肝枯否细胞吞噬功能的影响，又用Ag-NOR法观察了与肝枯否细胞rDNA活化作用的关系。结果表明，苦杏仁苷[3mg/(只.d)]对其吞噬功能以及对肝枯否细胞rDNA活化均有非常明显的促进作用，具有增强机体免疫的功能。苦杏仁苷具有抗突变作用，能减少由安乃近、灭滴灵、丝裂霉素C等引起的微核多染性红细胞的数量。
[0228]苦杏仁油还有驱虫、杀菌作用，体外试验对人蛔虫、蚯蚓有杀死作用，并对伤寒、副伤寒杆菌有抗菌作用。杏仁还具有抗蛲虫和滴虫感染，治疗再生障碍性贫血作用。苦杏仁苷在治疗兔血吸虫病性肝纤维化和四氯化碳所致大鼠肝纤维化时也显示出了明显的疗效，其作用机理与增加肝血流量，提高胶原酶对1、m、iv性胶原的降解活性，以及通过影响IV性胶原和板层素的代谢干扰了血窦毛细血管化的形成有关。
[0229]3.4.13甘草:甘、平；心、肺、脾、胃经；补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药。
[0230]药理作用
[0231]西医药理发现，甘草剂有抗炎和抗变态反映的功能，因此在西医临床上主要作为缓和剂。缓解咳嗽，祛痰，治疗咽痛喉炎；甘草或甘草次酸有去氧皮质酮类作用，对慢性肾上腺皮质功能减退症有良好功效；甘草制剂能促进胃部粘液形成和分泌，延长上皮细胞寿命，有抗炎活性，常用于慢性溃疡和十二指肠溃疡的治疗；甘草的黄酮具有消炎、解痉和抗酸作用；甘草也是人丹的主要原料之一。
[0232]甘草还广泛应用于食品工业，精制糖果、蜜饯和口香糖。甘草浸膏是制造巧克力的乳化剂，还能增加啤酒的酒味及香味，提高黑啤酒的稠度和色泽，制作某些软性饮料和甜酒；香烟矫味。在化工、印染工业中，甘草也广有用途。
[0233]1、对消化系统的作用
[0234]除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性溃疡有明显保护作用。
[0235]2、肾上腺皮质激素样作用
[0236]甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有促进钠，水潴留的作用；小剂量甘草甜素(每只10ug)能使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加，产生糖皮质激素可的松样作用。大剂量时则糖皮质激素样作用不明显，只呈现盐皮质激素样作用。
[0237]3、解毒作用
[0238]甘草浸膏及甘草甜素对某些药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都有一定的解毒能力。解毒作用的有效成份为甘草甜素，解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用，甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合，以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作用，增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的结果。
[0239]4、止咳平喘作用
[0240]甘草次酸有明显的中枢性镇咳作用，大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制。此外甘草甜素、甘草次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒(甘草甜素)作用。
[0241]5、调节机体免疫功能，抗心律失常
[0242]本发明所要解决的技术问题是提供一种比现有药物疗效好、副作用少、能长期应用于控制多发性骨髓瘤患者病情的中药方剂。本发明药物是使用中国传统的中草药为原料，经科学的组方，并通过临床试验的反复验证配制而成的，符合传统中医学的理论。
[0243]本发明中的每味中药之间，通过多次临床组方配伍后得出，其制作方法简单，可以根据需要制作成片剂、丸剂、散剂或口服液等剂型，服用后，药物从人的总体入手，标本兼治。本方剂的主要性味为苦寒，功效主要为，清热解毒，补气生血，抑制肿瘤细胞増殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞粘附，防止肿瘤细胞转移。
[0244]此外，本方剂对多发性骨髓瘤的维持治疗有很好的疗效，副作用少、能长期应用，不易复发，且无任何毒副作用，不产生抗药性，服用半年后半年的有效率达到72%。
[0245]为进一步考察本发明药物的临床疗效和安全性，我们选择了 100例患者对本发明药物的治疗疗效进行临床试验。
[0246]入选病例:经用本药方治疗的100例患者中，其中男65例，女35例，病程最短I月，最长10年。
[0247]疗效判定:采用国际骨髓瘤工作组疗效标准
[0248]sCR (严格完全缓解)
[0249]CR (完全缓解)
[0250]VGPR (非常好的部分缓解)
[0251]PR (部分缓解)
[0252]SD (疾病稳定)
[0253]PD (疾病进展)
[0254]CR后复发
[0255]

【权利要求】
1.一种用于多发性骨髓瘤维持治疗的中药方剂，其特征在于:所述方剂包括下述重量份的中药原材料: 黄连5-30份、黄柏5-35份、黄芩10-40份、牡丹皮10-40份、焦桅子10- 35份、白花蛇舌草20-60份、茯苓10-35份、白术10-30份、山药10-30份、厚朴10-30份、陈皮6_30份、苦杏仁6-30份、甘草3-15份。
2.如权利要求1所述的用于多发性骨髓瘤维持治疗的中药方剂，其特征在于:所述原料用量如下:黄连10-20份、黄柏10-30份、黄芩20-30份、牡丹皮20-30份、焦桅子20- 30份、白花蛇舌草30-50份、茯苓20-30份、白术15-25份、山药15-25份、厚朴15-25份、陈皮12-24份、苦杏仁12-24份、甘草6-12份。
3.如权利要求1所述的用于多发性骨髓瘤维持治疗的中药方剂，其特征在于:所述原料用量如下:黄连10份、黄柏15份、黄芩20份、牡丹皮15份、焦桅子15份、白花蛇舌草30份、茯苓15份、白术15份、山药15份、厚朴15份、陈皮12份、苦杏仁12份、甘草6份。
【文档编号】A61P35/00GK104127637SQ201410400029
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月14日 优先权日:2014年8月14日
【发明者】刘尚勤, 马梓 申请人:刘尚勤, 马梓