非那雄胺胶囊及其制备方法
非那雄胺胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种非那雄胺胶囊及其制备方法，属于药物制剂【技术领域】。本发明的非那雄胺胶囊其内容物由非那雄胺和药用辅料组成，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，不含液态溶剂；其中填充剂包括预胶化淀粉PC-10。本发明采用粉末直接填充工艺，将药用辅料各成分过80目筛，非那雄胺过100目筛，按所需比例称取药用辅料中的填充剂后与非那雄胺进行等量递加混合，再与其余药用辅料成分混合均匀后填充胶囊。通过处方及工艺的优化，筛选出的功能性辅料不需要液态溶剂，可提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，最终达到与原研制剂相一致的品质，进而保证该产品的质量，更有效地发挥其治疗作用。
【专利说明】非那雄胺胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂【技术领域】，具体涉及一种非那雄胺胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002]药物治疗是轻度、中度良性前列腺增生的主要治疗方法，主要采用5 α -还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂和前列腺药物联合治疗。5 α -还原酶抑制剂如非那雄胺是前列腺增生和男性脱发患者应用最广泛、治疗效果较理想的药物，由米内网数据可知，非那雄胺的市场销售额在稳步增加，已由2009年的1.2亿增加至2013年的1.7亿。
[0003]非那雄胺原研制剂由默克公司研制，国内由其附属公司默沙东公司获准生产，目前非那雄胺的剂型包括片剂、胶囊和分散片。由溶解度测定结果可知，非那雄胺在PH值为I?10缓冲液中，随PH值增加其溶解度稍有变化，但均在50?70 μ g/mL左右；药代动力学研究结果表明，非那雄胺单剂量口服，生物利用度为63%。根据BCS系统分类判断原则，非那雄胺属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。
[0004]专利CN101716151B公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，该专利采用湿法制粒工艺进行片剂制备，其在处方及制备工艺中引入较高浓度的乙醇(浓度为70% -95% )进行制粒，主要工艺过程为:将主药溶解于“乙醇+PVP K30+表面活性剂”的溶液中，采用含主药的溶液制软材、制湿颗粒、干燥、过筛、整粒、总混后压片，即通过将药物溶解于含有增溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体中，在增溶剂、亲水性载体以及表面活性剂共同作用下，增加药物溶出度，其过程类似于固体分散体技术中的溶剂法。该工艺配制过程繁琐，粘合剂加入量较难控制；高浓度乙醇能够降低制粒时物料的粘性，PVP K30能够增加物料的粘性，通过两种功能矛盾的辅料协同作用来改善物料物理性质，生产技术难度较大。
[0005]文献“非那雄胺片制剂的处方及工艺研究，《黑龙江医药》，2013，第26卷(第5期)”中提到的制备方法为:将主药溶解于60%乙醇中，采用含药的溶液制软材、制湿颗粒、干燥、过筛、整粒、总混后压片。该方法较专利CN101716151B过程简单,但仍引入较高浓度的乙醇，在GMP车间生产时必须采用防爆装置来杜绝安全隐患。
[0006]由于上述两种工艺中均采用将主药溶解于一定浓度的乙醇中，通过文献调研可以看出，两种制备工艺均可能存在晶型问题，例如专利WO 2004083230 Al公开了将非那雄胺溶解于醇类(如乙醇、异丙醇等)中，通过控制搅拌温度能够获得晶型1，将其溶解于二恶烷中，通过控制搅拌温度能够获得晶型2;专利EP 0823436 A2公开了非那雄胺至少存在两种非溶剂化晶型，并且两种晶型在一定条件下可以相互转化。众所周知，化合物的晶型与其溶解性、产品的稳定性以及产品的药效直接相关，通过有机溶剂增加难溶性化合物的溶解性是一条有效的途径，但必须时刻关注产品的稳定性，以防晶型发生转变引起药效发生改变，影响药物的治疗效果。
【发明内容】
[0007]为了解决现有技术的上述问题，本发明提供了一种能够维持化合物原有晶型，最大限度地提高其溶出度的非那雄胺胶囊。
[0008]本发明还提供了上述非那雄胺胶囊的制备方法。
[0009]本发明提供的非那雄胺胶囊，其内容物由非那雄胺和药用辅料组成，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，不含液态溶剂；其中填充剂包括预胶化淀粉
PC-1Oo
[0010]预胶化淀粉PC-10 (Pregelatinized Starch PC-10)是玉米淀粉物理变性后制得的保水性高的天然添加物，是日本旭化成公司(日本旭化成株式会社)的产品。在本发明的处方中，预胶化淀粉PC-1O为必需填充剂，通过它可有效提高化合物溶解性以满足溶出度要求，然后辅以其它填充剂、崩解剂、润滑剂及表面活性剂填充胶囊。试验研究结果表明，其它预胶化淀粉远远不能满足溶出度要求，必需选用预胶化淀粉PC-1O这一型号。本发明的突出改进是筛选出功能性辅料，不含有液态溶剂，使其能够采用粉末直接填充工艺进行胶囊制备，提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，最终达到与原研制剂相一致的品质，从而保证该产品的质量，更有效的发挥其治疗作用。
[0011]优选地，上述非那雄胺胶囊中，所述的填充剂还包括乳糖和微晶纤维素中的一种或两种。
[0012]优选地，上述非那雄胺胶囊中，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
[0013]优选地，上述非那雄胺胶囊中，所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
[0014]优选地，上述非那雄胺胶囊中，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠和吐温-80中的一种或两种。
[0015]优选地，上述非那雄胺胶囊中，按重量份数计，各组分用量为:非那雄胺1.0?5.0份，填充剂80.0?290.0份，崩解剂5.0?20.0份，润滑剂1.0?3.0份，表面活性剂0.1?
10.0 份。
[0016]优选地，上述非那雄胺胶囊中，填充剂为预胶化淀粉PC-1050.0?170.0份和微晶纤维素30.0?120.0份，崩解剂为交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁，表面活性剂为十二烷基硫酸钠。实验表明，预胶化淀粉PC-10的用量范围为50.0?170.0份时，非那雄胺胶囊的崩解时限及崩解效果较优，溶出曲线的f2值均大于80。
[0017]本发明提供的上述非那雄胺胶囊的制备方法，是将药用辅料各成分过80目筛，非那雄胺过100目筛，按所需比例称取药用辅料中的填充剂后与非那雄胺进行等量递加混合，再与其余药用辅料成分混合均匀后填充胶囊。胶囊可进行铝塑包装，制成产品。
[0018]优选地，上述非那雄胺胶囊的制备方法中，还包括将所述的混合粉末置于多向运动混合机内进行总混的步骤，设定混合速度为1000?1200r/min,混合时间为15?40min。最佳的混合速度为1100r/min,混合时间为30min。
[0019]本发明能够达到以下技术效果:
[0020](I)采用粉末直接填充胶囊，省去湿法制粒环节，避免水或乙醇等液态溶剂的引入，能够显著减少操作时间，降低物料成本及能耗，由此而带来可观的经济性。
[0021](2)在进行崩解时限及溶出度测定时胶囊内容物直接分散成原来的颗粒，维持了物料原有性质，这一现象与原研制剂的极为相似，而不同于湿法制粒时形成的团状物；由于化合物在不同PH值下溶解度有所差异，在进行溶出曲线对比时，该处方及工艺更方便调节，以更快捷的方式满足f2值要求。
[0022](3)工艺过程始终是干的状态，不需要干燥步骤，因此避免了与溶剂接触和升温去除溶剂的过程，从而避免了主药在溶剂存在的情况下，发生晶型转变引起药效发生改变，降低了主药被破坏的风险，有利于提闻广品的稳定性。
[0023](4)产品稳定性更好，经测试，稳定性留样一年，有关物质及溶出度均优于对比例。
【具体实施方式】
[0024]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0025]实施例1:粉末直接填充工艺
[0026]处方:
[0027]
【权利要求】
1.一种非那雄胺胶囊，其内容物由非那雄胺和药用辅料组成，特征在于，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，不含液态溶剂；其中填充剂包括预胶化淀粉PC-1Oo
2.根据权利要求1所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，所述的填充剂还包括乳糖和微晶纤维素中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
5.根据权利要求1所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠和吐温-80中的一种或两种。
6.根据权利要求1?5任一所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，按重量份数计，各组分用量为:非那雄胺1.0?5.0份，填充剂80.0?290.0份，崩解剂5.0?20.0份，润滑剂1.0?3.0份，表面活性剂0.1?10.0份。
7.根据权利要求6所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，填充剂为预胶化淀粉PC-1050.0?170.0份和微晶纤维素30.0?120.0份，崩解剂为交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁，表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
8.权利要求1?7任一所述的非那雄胺胶囊的制备方法，其特征在于，将药用辅料各成分过80目筛，非那雄胺过100目筛，按所需比例称取药用辅料中的填充剂后与非那雄胺进行等量递加混合，再与其余药用辅料成分混合均匀后填充胶囊。
9.根据权利要求8所述的非那雄胺胶囊的制备方法，其特征在于，还包括将所述的混合粉末置于多向运动混合机内进行总混的步骤，设定混合速度为1000?1200r/min，混合时间为15?40min。
【文档编号】A61K31/58GK104161739SQ201410403546
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年8月15日 优先权日:2014年8月15日
【发明者】刘艳红, 王正雄, 邓霞飞, 唐维, 刘红华, 方智, 胡婷 申请人:武汉人福药业有限责任公司
【专利摘要】本发明公开了一种非那雄胺胶囊及其制备方法，属于药物制剂【技术领域】。本发明的非那雄胺胶囊其内容物由非那雄胺和药用辅料组成，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，不含液态溶剂；其中填充剂包括预胶化淀粉PC-10。本发明采用粉末直接填充工艺，将药用辅料各成分过80目筛，非那雄胺过100目筛，按所需比例称取药用辅料中的填充剂后与非那雄胺进行等量递加混合，再与其余药用辅料成分混合均匀后填充胶囊。通过处方及工艺的优化，筛选出的功能性辅料不需要液态溶剂，可提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，最终达到与原研制剂相一致的品质，进而保证该产品的质量，更有效地发挥其治疗作用。
【专利说明】非那雄胺胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂【技术领域】，具体涉及一种非那雄胺胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002]药物治疗是轻度、中度良性前列腺增生的主要治疗方法，主要采用5 α -还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂和前列腺药物联合治疗。5 α -还原酶抑制剂如非那雄胺是前列腺增生和男性脱发患者应用最广泛、治疗效果较理想的药物，由米内网数据可知，非那雄胺的市场销售额在稳步增加，已由2009年的1.2亿增加至2013年的1.7亿。
[0003]非那雄胺原研制剂由默克公司研制，国内由其附属公司默沙东公司获准生产，目前非那雄胺的剂型包括片剂、胶囊和分散片。由溶解度测定结果可知，非那雄胺在PH值为I?10缓冲液中，随PH值增加其溶解度稍有变化，但均在50?70 μ g/mL左右；药代动力学研究结果表明，非那雄胺单剂量口服，生物利用度为63%。根据BCS系统分类判断原则，非那雄胺属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。
[0004]专利CN101716151B公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，该专利采用湿法制粒工艺进行片剂制备，其在处方及制备工艺中引入较高浓度的乙醇(浓度为70% -95% )进行制粒，主要工艺过程为:将主药溶解于“乙醇+PVP K30+表面活性剂”的溶液中，采用含主药的溶液制软材、制湿颗粒、干燥、过筛、整粒、总混后压片，即通过将药物溶解于含有增溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体中，在增溶剂、亲水性载体以及表面活性剂共同作用下，增加药物溶出度，其过程类似于固体分散体技术中的溶剂法。该工艺配制过程繁琐，粘合剂加入量较难控制；高浓度乙醇能够降低制粒时物料的粘性，PVP K30能够增加物料的粘性，通过两种功能矛盾的辅料协同作用来改善物料物理性质，生产技术难度较大。
[0005]文献“非那雄胺片制剂的处方及工艺研究，《黑龙江医药》，2013，第26卷(第5期)”中提到的制备方法为:将主药溶解于60%乙醇中，采用含药的溶液制软材、制湿颗粒、干燥、过筛、整粒、总混后压片。该方法较专利CN101716151B过程简单,但仍引入较高浓度的乙醇，在GMP车间生产时必须采用防爆装置来杜绝安全隐患。
[0006]由于上述两种工艺中均采用将主药溶解于一定浓度的乙醇中，通过文献调研可以看出，两种制备工艺均可能存在晶型问题，例如专利WO 2004083230 Al公开了将非那雄胺溶解于醇类(如乙醇、异丙醇等)中，通过控制搅拌温度能够获得晶型1，将其溶解于二恶烷中，通过控制搅拌温度能够获得晶型2;专利EP 0823436 A2公开了非那雄胺至少存在两种非溶剂化晶型，并且两种晶型在一定条件下可以相互转化。众所周知，化合物的晶型与其溶解性、产品的稳定性以及产品的药效直接相关，通过有机溶剂增加难溶性化合物的溶解性是一条有效的途径，但必须时刻关注产品的稳定性，以防晶型发生转变引起药效发生改变，影响药物的治疗效果。
【发明内容】
[0007]为了解决现有技术的上述问题，本发明提供了一种能够维持化合物原有晶型，最大限度地提高其溶出度的非那雄胺胶囊。
[0008]本发明还提供了上述非那雄胺胶囊的制备方法。
[0009]本发明提供的非那雄胺胶囊，其内容物由非那雄胺和药用辅料组成，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，不含液态溶剂；其中填充剂包括预胶化淀粉
PC-1Oo
[0010]预胶化淀粉PC-10 (Pregelatinized Starch PC-10)是玉米淀粉物理变性后制得的保水性高的天然添加物，是日本旭化成公司(日本旭化成株式会社)的产品。在本发明的处方中，预胶化淀粉PC-1O为必需填充剂，通过它可有效提高化合物溶解性以满足溶出度要求，然后辅以其它填充剂、崩解剂、润滑剂及表面活性剂填充胶囊。试验研究结果表明，其它预胶化淀粉远远不能满足溶出度要求，必需选用预胶化淀粉PC-1O这一型号。本发明的突出改进是筛选出功能性辅料，不含有液态溶剂，使其能够采用粉末直接填充工艺进行胶囊制备，提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，最终达到与原研制剂相一致的品质，从而保证该产品的质量，更有效的发挥其治疗作用。
[0011]优选地，上述非那雄胺胶囊中，所述的填充剂还包括乳糖和微晶纤维素中的一种或两种。
[0012]优选地，上述非那雄胺胶囊中，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
[0013]优选地，上述非那雄胺胶囊中，所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
[0014]优选地，上述非那雄胺胶囊中，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠和吐温-80中的一种或两种。
[0015]优选地，上述非那雄胺胶囊中，按重量份数计，各组分用量为:非那雄胺1.0?5.0份，填充剂80.0?290.0份，崩解剂5.0?20.0份，润滑剂1.0?3.0份，表面活性剂0.1?
10.0 份。
[0016]优选地，上述非那雄胺胶囊中，填充剂为预胶化淀粉PC-1050.0?170.0份和微晶纤维素30.0?120.0份，崩解剂为交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁，表面活性剂为十二烷基硫酸钠。实验表明，预胶化淀粉PC-10的用量范围为50.0?170.0份时，非那雄胺胶囊的崩解时限及崩解效果较优，溶出曲线的f2值均大于80。
[0017]本发明提供的上述非那雄胺胶囊的制备方法，是将药用辅料各成分过80目筛，非那雄胺过100目筛，按所需比例称取药用辅料中的填充剂后与非那雄胺进行等量递加混合，再与其余药用辅料成分混合均匀后填充胶囊。胶囊可进行铝塑包装，制成产品。
[0018]优选地，上述非那雄胺胶囊的制备方法中，还包括将所述的混合粉末置于多向运动混合机内进行总混的步骤，设定混合速度为1000?1200r/min,混合时间为15?40min。最佳的混合速度为1100r/min,混合时间为30min。
[0019]本发明能够达到以下技术效果:
[0020](I)采用粉末直接填充胶囊，省去湿法制粒环节，避免水或乙醇等液态溶剂的引入，能够显著减少操作时间，降低物料成本及能耗，由此而带来可观的经济性。
[0021](2)在进行崩解时限及溶出度测定时胶囊内容物直接分散成原来的颗粒，维持了物料原有性质，这一现象与原研制剂的极为相似，而不同于湿法制粒时形成的团状物；由于化合物在不同PH值下溶解度有所差异，在进行溶出曲线对比时，该处方及工艺更方便调节，以更快捷的方式满足f2值要求。
[0022](3)工艺过程始终是干的状态，不需要干燥步骤，因此避免了与溶剂接触和升温去除溶剂的过程，从而避免了主药在溶剂存在的情况下，发生晶型转变引起药效发生改变，降低了主药被破坏的风险，有利于提闻广品的稳定性。
[0023](4)产品稳定性更好，经测试，稳定性留样一年，有关物质及溶出度均优于对比例。
【具体实施方式】
[0024]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0025]实施例1:粉末直接填充工艺
[0026]处方:
[0027]
【权利要求】
1.一种非那雄胺胶囊，其内容物由非那雄胺和药用辅料组成，特征在于，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，不含液态溶剂；其中填充剂包括预胶化淀粉PC-1Oo
2.根据权利要求1所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，所述的填充剂还包括乳糖和微晶纤维素中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
5.根据权利要求1所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠和吐温-80中的一种或两种。
6.根据权利要求1?5任一所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，按重量份数计，各组分用量为:非那雄胺1.0?5.0份，填充剂80.0?290.0份，崩解剂5.0?20.0份，润滑剂1.0?3.0份，表面活性剂0.1?10.0份。
7.根据权利要求6所述的非那雄胺胶囊，其特征在于，填充剂为预胶化淀粉PC-1050.0?170.0份和微晶纤维素30.0?120.0份，崩解剂为交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁，表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
8.权利要求1?7任一所述的非那雄胺胶囊的制备方法，其特征在于，将药用辅料各成分过80目筛，非那雄胺过100目筛，按所需比例称取药用辅料中的填充剂后与非那雄胺进行等量递加混合，再与其余药用辅料成分混合均匀后填充胶囊。
9.根据权利要求8所述的非那雄胺胶囊的制备方法，其特征在于，还包括将所述的混合粉末置于多向运动混合机内进行总混的步骤，设定混合速度为1000?1200r/min，混合时间为15?40min。
【文档编号】A61K31/58GK104161739SQ201410403546
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年8月15日 优先权日:2014年8月15日
【发明者】刘艳红, 王正雄, 邓霞飞, 唐维, 刘红华, 方智, 胡婷 申请人:武汉人福药业有限责任公司
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0131201... 来自[中国] 2021年01月27日 21:35制做非那雄胺胶囊需要办理什么手续？
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