肿瘤靶向多肽及应用的制作方法

肿瘤靶向多肽及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了肿瘤靶向多肽及应用。肿瘤靶向多肽的基序的通式为XX(Y/F)(D/E)(D/E)XX，基序的C端和/或N端可选连接有1～3个氨基酸，X为20种天然氨基酸中的任一种或其D型氨基酸。体内外实验证明，该肿瘤靶向多肽不仅具有肿瘤血管和肿瘤细胞的靶向性，而且具有肿瘤血管和肿瘤细胞的穿透性，属于目前最为理想的一类肿瘤靶向多肽，在肿瘤分子诊断和靶向治疗中具有重要应用价值。
【专利说明】肿瘤祀向多肽及应用

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种靶向多肽，特别涉及一种肿瘤靶向多肽及其应用。

【背景技术】
[0002] 肿瘤靶向制剂一般是多肽，一般通过与肿瘤血管或者肿瘤细胞表面分子特异性结 合，在肿瘤血管或者肿瘤细胞中富集。
[0003] 肿瘤靶向多肽在肿瘤分子诊断和靶向治疗中具有重要的应用价值。肿瘤靶向多 肽一方面可以通过与分子成像试剂偶联，应用于肿瘤分子成像；另一方面可以通过与抗肿 瘤药物偶联，应用于肿瘤祀向治疗。例如美国科学院院士 Ruoslahti Errki教授发现一 类含RGD基序的肿瘤靶向多肽，这类肿瘤靶向多肽结合靶点是肿瘤新生血管中的整合素 av。根据Ruoslahti Errki教授的研究成果，目前许多含RGD基序的肿瘤祀向多肽，已经 进入各期临床实验中，其中部分已经取得了良好的效果。例如含RGD基序的肿瘤靶向多肽 Cilengitide，经过II期临床实验证实对胶质瘤具有良好疗效，目前已经进入III期临床实 验中。
[0004] Ruoslahti Errki教授根据肿瘤靶向多肽的靶向性和穿透性，将肿瘤靶向多肽分 为四种类型：第一种类型具有肿瘤血管的靶向性；第二种类型具有肿瘤细胞的靶向性；第 三种类型同时具有肿瘤血管和肿瘤细胞的靶向性；第四种类型不仅具有肿瘤血管和肿瘤细 胞的靶向性，而且具有肿瘤血管和肿瘤细胞的穿透性，这种类型肿瘤靶向多肽不仅与肿瘤 血管和肿瘤细胞结合，而且可以穿透细胞膜进入细胞质内。Ruoslahti Errki教授认为这种 类型肿瘤靶向多肽是目前最为理想的肿瘤靶向多肽，例如他们研究发现的iRGD肽。


【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供一种肿瘤靶向多肽及其应用。
[0006] 本发明所采取的技术方案是： 肿瘤靶向多肽，其基序的通式为XX(Y/F) (D/E) (D/E)XX (SEQ ID N0 :7)，基序的C端和 /或N端可选连接有1?3个氨基酸，X为20种天然氨基酸中的任一种或其D型氨基酸。
[0007] 作为本发明的进一步改进，多肽的基序的通式为XXYDEXX。
[0008] 作为本发明的进一步改进，多肽通过其末端氨基酸成环。
[0009] 作为本发明的进一步改进，多肽的基序两端分别连接有一个Cys。
[0010] 作为本发明的进一步改进，多肽的基序为RWYDENA。
[0011] 一种肿瘤靶向制剂，偶联上述的任一种肿瘤靶向多肽。
[0012] 本发明的有益效果是： 体内外实验证明，该肿瘤靶向多肽不仅具有肿瘤血管和肿瘤细胞的靶向性，而且具有 肿瘤血管和肿瘤细胞的穿透性，属于目前最为理想的一类肿瘤靶向多肽，在肿瘤分子诊断 和靶向治疗中具有重要应用价值。
[0013] 将本发明的多肽与分子标记偶联，可以很好地结合在肿瘤细胞上，可以很好地应 用于肿瘤的筛查、诊断。
[0014] 将本发明的多肽与药物分子偶联，可以起到靶向治疗的效果。

【专利附图】

【附图说明】
[0015] 图1是肿瘤靶向性实验结果； 图2是肿瘤细胞穿透性实验结果； 图3是肿瘤血管靶向性和穿透性实验结果； 图4是肿瘤红外荧光分子成像实验结果； 图5是肿瘤SPECT分子成像实验结果； 图6是抗肿瘤靶向凋亡肽靶向治疗实验结果； 图7是抗肿瘤纳米颗粒靶向治疗实验结果。

【具体实施方式】
[0016] 肿瘤靶向多肽，其基序的通式为（XX(Y/F) (D/E) (D/E)XX，基序的C端和/或N端可 选连接有1?3个氨基酸，X为20种天然氨基酸中的任一种或其D型氨基酸。
[0017] 作为本发明的进一步改进，多肽的基序的通式为XXYDEXX。
[0018] 作为本发明的进一步改进，多肽的基序为RWYDENA。
[0019] 作为本发明的进一步改进，多肽通过其末端氨基酸成环。环肽在体内可以更为稳 定的存在，起效时间可以进一步延长。
[0020] 作为本发明的进一步改进，多肽的基序两端分别连接有一个Cys。更进一步的，多 肽通过其两端连接的Cys形成二巯键成环。
[0021] 一种肿瘤靶向制剂，偶联有上述的任一种肿瘤靶向多肽。在该制剂中，多肽起到靶 向作用，与其偶联的起效分子可以是诊断试剂，也可以是用于治疗的药物，如肿瘤杀伤肽、 化疗用小分子药物等。为了使起效分子可以很好地偶联在多肽上，可以使用本领域常用的 偶联基团。为了保证靶向效果，偶联的位点不应选择在基序上。
[0022] 上述肿瘤靶向多肽可以由左旋或右旋氨基酸组成，由右旋氨基酸在体内更稳定地 存在，是更佳的选择。
[0023] 下述实验中所使用的肽如下_

【权利要求】
1. 肿瘤靶向多肽，其基序的通式为XX(Y/F) (D/E) (D/E)XX，基序的C端和/或N端可选 连接有1?3个氨基酸，X为20种天然氨基酸中的任一种或其D型氨基酸。
2. 根据权利要求1所述的肿瘤靶向多肽，其特征在于：所述多肽的基序的通式为 XXYDEXX。
3. 根据权利要求1所述的肿瘤靶向多肽，其特征在于：所述多肽通过其末端氨基酸成 环。
4. 根据权利要求1?3任意一项所述的肿瘤靶向多肽，其特征在于：所述多肽的基序 两端分别连接有一个Cys。
5. 根据权利要求1?3任意一项所述的肿瘤靶向多肽，其特征在于：所述多肽的基序 为 RWYDENA。
6. 权利要求1?5任意一项所述的肿瘤靶向多肽在制备肿瘤诊断试剂中的应用。
7. 权利要求1?5任意一项所述的肿瘤祀向多肽在制备肿瘤祀向药物中的应用。
8. -种肿瘤靶向制剂，所述制剂上偶联有权利要求1?6任意一项所述的肿瘤靶向多 肽。
【文档编号】A61K47/48GK104250287SQ201410449012
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2014年9月4日 优先权日:2013年9月11日
【发明者】曾木圣, 张星, 王均, 冯国开, 张梦清, 钟茜 申请人:中山大学附属肿瘤医院