一种治疗肿瘤皮肤溃破的透皮缓释贴剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及肿瘤疾病治疗领域，提供了一种用于治疗肿瘤皮肤溃破的缓释贴剂，依次包括防粘层、包含中药材提取物活性成分的含药贮库层和背衬层。中药材包括黄柏、枯矾、黄连、当归、血竭、白芷、地黄、紫草、三七、冰片。本发明的贴剂使用方便，粘度适宜，对皮肤刺激性极低，无明显毒副作用。
【专利说明】一种治疗肿瘤皮肤溃破的透皮缓释贴剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及肿瘤疾病治疗药物制剂领域，具体涉及一种治疗肿瘤皮肤溃破的透皮 缓释贴剂。
【背景技术】
[0002] 肿瘤近年来有不断上升趋势，据WHO估计目前每年新发恶性肿瘤超过1000万例， 死于癌症的人数超过700万例。恶性肿瘤有多种类型，会发生在身体各个部位，从组织上分 为上皮性的癌和非上皮性的肉瘤及血液癌。
[0003] 恶性肿瘤的临床表现多样，依据恶性肿瘤发生的部位不同而有所区分，然而临床 上，恶性皮肤肿瘤(如基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤等)，以及乳腺癌等有皮肤溃破的 症状，具体表现为皮肤浅表区域组织浸润，疼痛，并伴有脓性分泌物。肿瘤皮肤溃破容易导 致继发感染，并为肿瘤的放化疗造成极大地障碍，不利于肿瘤疾病的治疗。
[0004] 目前，本领域常采用外科手术、刮除术和电干燥术等方式治疗肿瘤造成的皮肤溃 破，以上方式成本高,会对患者造成二次创伤,不利于患者的康复。
[0005] 发明人经过不懈努力，现已开发出可以用于治疗肿瘤皮肤溃破的中药外用制剂， 将其敷于患处可以有效治疗肿瘤皮肤溃破。然而所述中药外用制剂需要每日更换，患者顺 应性差，需要开发减小换药频率，提升患者顺应性的制剂。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术所存在的不足，本发明的目的在于提供一种使用安全有效，能够缓 慢释放药物活性成分的用于治疗肿瘤皮肤溃破的透皮缓释贴剂。
[0007] 本发明提供了一种用于治疗肿瘤皮肤溃破的缓释贴剂，其距皮肤依次包括防粘 层、包含中药材提取物活性成分的含药贮库层和背衬层。
[0008] 优选地，所述含药贮库层包括质量百分比为20wt% -40wt%的中药材提取物活性 成分；并且，所述含药贮库层包括质量百分比为20wt% -50wt%的压敏胶和质量百分比为 IOwt % -30wt %的复合渗透促进剂。
[0009] 其中，所述中药材提取物活性成分由以下重量配比的原料药制备而成：黄柏 50-80份、枯矾30-50份、黄连60-90份、当归50-70份、血竭30-50份、白芷20-40份、地黄 20-40份、紫草10-30份、三七30-50份、冰片10-30份。
[0010] 优选地，所述原料药组成成分为：黄柏60份、枯矾40份、黄连80份、当归60份、血 竭30份、白芷40份、地黄30份、紫草20份、三七40份、冰片10份。
[0011] 本发明的缓释贴剂，含药贮库层的缓释材料为压敏胶，优选的压敏胶为硅酮压 敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶、分子量在15000以上的高分子量聚异丁烯压敏胶、分子量在 1000-3500的低分子量聚异丁烯压敏胶中的任意一种或至少两种以任意比例的组合。优选 高分子量聚异丁烯压敏胶与低分子量聚异丁烯压敏胶的重量配比为（3-8) : (2-10)。
[0012] 本发明的缓释贴剂，含药贮库层还含有复合渗透促进剂，优选地选用乙醇、丙二 醇、甘油、油酸、PEG300低分子醇类、PEG400低分子醇类、氮酮、尿素、薄荷、樟脑和按叶油中 的两种或两种以上的组合，优选为油酸和氮酮的组合。油酸与氮酮的重量配比优选（1-4): (2-12)。
[0013] 优选地，所述含药贮库层还包括质量百分比为0-20wt%的附加剂；优选地，所述 附加剂包括软化剂、增粘剂、增塑剂、抗氧剂、填充剂。
[0014] 所述软化剂为液体石蜡和/或润滑油脂； 所述增粘剂优选为增粘树脂； 所述增塑剂优选为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、琥珀酸中的任意一种或至少两种的组 合； 所述抗氧剂优选为2,6-二叔丁基对甲酚和/或维生素 E ; 所述填充剂优选为氧化锌和/或二氧化钛。
[0015] 本发明还提供一种所述贴剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： (1) 按比例称取所述各原料药，粉碎，提取，浓缩得浸膏备用； (2) 将原料药浸膏溶解在一定浓度的乙醇溶液中，加入处方量的渗透促进剂，任选地加 入附加剂； (3) 加入处方量的压敏胶于含药溶液中，30-60°C下溶胀，30-80°C下水浴溶解至澄清， 磁力搅拌均匀后，脱气，涂布于防粘材料上，30-80°C干燥； (4) 覆盖背衬层，切割分剂量，密封包存。
[0016] 本发明还提供一种所述的贴剂在制备治疗肿瘤皮肤溃破药物中的用途，其在使用 时敷于患处。
[0017] 与现有技术相比，本发明首次提供了治疗皮肤肿瘤溃破的中药外用缓释透皮贴 齐IJ，其具有良好的经皮渗透性和缓释性，可以稳定的透皮速率有效透过，发挥药效。该缓释 透皮贴剂可以缓慢释放药物活性成分，并维持患处组织有效药物浓度长达5天，从而可以 长时间发挥药效，提高患者顺应性。本发明通过对压敏胶材料和功能性附加剂的精心选择， 保证了药物在作用时间内的吸收几近完全。本发明的贴剂使用方便，粘度适宜，对皮肤刺激 性极低，无明显毒副作用。
[0018] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。但下述的实施例仅仅是本发明的简 易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1用于治疗肿瘤皮肤溃破的缓释贴剂 处方(重量百分比） 中药提取物 8wt% 聚异丁烯压敏胶(分子量20000) 32 wt% 聚异丁烯压敏胶(分子量3000) 56 wt % 油酸 I wt% 氮酮 3 wt % 其中，中药提取物的原料药重量份为：黄柏60份、枯矾40份、黄连80份、当归60份、血 竭30份、白芷40份、地黄30份、紫草20份、三七40份、冰片10份。
[0020] 制备方法如下： (1) 按比例称取所述各原料药，机械破碎后，加入3倍体积65 %乙醇水溶液回流提取3 次，每次2小时；合并提取液，减压回收乙醇至无醇味，过滤，弃去滤渣，回收药液，药液低温 减压干燥，得到浸膏； (2) 将原料药浸膏溶解在65 %的乙醇溶液中，加入处方量的渗透促进剂； (3) 加入处方量的压敏胶于含药溶液中，45°C下溶胀，60°C下水浴溶解至澄清，磁力搅 拌均匀后，脱气，涂布于防粘材料上，50°C干燥； (4) 覆盖背衬层，切割分剂量，密封包存。
[0021] 实施例2用于治疗肿瘤皮肤溃破的缓释贴剂 处方(重量百分比） 中药提取物 6wt% 聚异丁烯压敏胶(分子量20000) 28 wt% 聚异丁烯压敏胶(分子量3000) 61 wt % 油酸 I wt% 氮酮 2 wt % 枸橼酸三乙酯 2 wt % 其中，中药提取物的原料药重量份为：黄柏60份、枯矾40份、黄连80份、当归60份、血 竭30份、白芷40份、地黄30份、紫草20份、三七40份、冰片10份。
[0022] 制备方法同实施例1，其中在第（2)步加入渗透促进剂后，加入增塑剂枸橼酸三乙 酯。
[0023] 实施例3体外释放实验 采用Valia-Chien双室渗透池（其接受液为40%聚乙二醇生理盐水） 测得上述实施例1的缓释贴片对离体皮肤的渗透速率为2. 24 μ 8八1112/11。2411、4811、7211、 96h 的累积释放量分别为 55. 8 μ g/cm2、103. 45 μ g/cm2、156. 3 μ g/cm2、201. 36 μ g/cm2。
[0024] 所述缓释贴剂达到了较好的零级缓释释放，可以持续匀速地释放药物活性成分。
[0025] 实施例4缓释材料的选择 采用实施例1缓释贴剂处方，缓释压敏胶材料分别选择硅酮压敏胶(A)、分子量为 10000聚丙烯酸酯压敏胶（B)、分子量为20000的高分子量聚异丁烯压敏胶（C)、分子量为 3000的高分子量聚异丁烯压敏胶（D)、分子量为20000的高分子量聚异丁烯压敏胶和分子 量为3000的高分子量聚异丁烯压敏胶的组合(二者重量比为4 :7) (E)，依照本发明方法制 备得到5组待测试的缓释贴剂。
[0026] 取体重2. 1~2. 3 kg的日本种大白兔，先用剪刀剪去兔背部的毛，再用电动理发 器除去兔背部的绒毛，处死，剥取背部皮肤，小心去除皮下脂肪等组织，即得离体兔皮。用 生理盐水反复冲洗，直至洗液澄清为止，剪成适当的大小，备用。实验前从冰箱中取出备用 皮肤隔日融冻（(T5°C )，用生理盐水反复淋洗至洗液澄清，滤纸吸干后即固定于TK-12B型 透皮扩散试验仪的扩散池上，使角质层面向上，将透皮贴剂贴于兔皮上，接受室加满扩散介 质，以37°C水浴保温，磁力搅拌子以200 r/min的速度搅拌。
[0027] 测量，计算累积渗透量（μ g/cm2)，结果参见下表。_
【权利要求】
1. 一种用于治疗肿瘤皮肤溃破的缓释贴剂，其特征在于：距皮肤依次包括防粘层、包 含中药材提取物活性成分的含药贮库层和背衬层。
2. 根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于所述含药贮库层包括质量百分比为 20wt% -40wt%的中药材提取物活性成分。
3. 根据权利要求1或2所述的贴剂，其特征在于所述含药贮库层包括质量百分比为 20wt% -50wt%的压敏胶和质量百分比为10wt% -30wt%的复合渗透促进剂。
4. 根据权利要求2所述的贴剂，其特征在于所述中药材提取物活性成分由以下重量 配比的原料药制备而成：黄柏50-80份、枯矾30-50份、黄连60-90份、当归50-70份、血竭 30-50份、白芷20-40份、地黄20-40份、紫草10-30份、三七30-50份、冰片10-30份。
5. 根据权利要求4所述的贴剂，其特征在于所述原料药组成成分为：黄柏60份、枯矾 40份、黄连80份、当归60份、血竭30份、白芷40份、地黄30份、紫草20份、三七40份、冰 片10份。
6. 根据权利要求3所述的贴剂，其特征在于所述压敏胶为硅酮压敏胶、聚丙烯酸酯压 敏胶、分子量在15000以上的高分子量聚异丁烯压敏胶、分子量在1000-3500的低分子量聚 异丁烯压敏胶中的任意一种或至少两种以任意比例的组合。
7. 根据权利要求3所述的贴剂，其特征在于所述复合渗透促进剂选用乙醇、丙二醇、甘 油、油酸、PEG300低分子醇类、PEG400低分子醇类、氮酮、尿素、薄荷、樟脑和按叶油中的两 种或两种以上的组合，优选为油酸和氮酮的组合。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的贴剂，其特征在于所述含药贮库层还包括质量百 分比为0-20wt %的附加剂；优选地，所述附加剂包括软化剂、增粘剂、增塑剂、抗氧剂、填充 剂。
9. 根据权利要求1-8之一所述的贴剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步 骤： (1) 按比例称取所述各原料药，粉碎，提取，浓缩得浸膏备用； (2) 将原料药浸膏溶解在一定浓度的乙醇溶液中，加入处方量的渗透促进剂，任选地加 入附加剂； (3) 加入处方量的压敏胶于含药溶液中，30-60°C下溶胀，30-80°C下水浴溶解至澄清， 磁力搅拌均匀后，脱气，涂布于防粘材料上，30-80°C干燥； (4) 覆盖背衬层，切割分剂量，密封包存。
10. 根据权利要求1-8之一所述的贴剂在制备治疗肿瘤皮肤溃破药物中的用途，其特 征在于使用时敷于患处。
【文档编号】A61K9/70GK104288455SQ201410629601
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年11月10日 优先权日:2014年11月10日
【发明者】杨洪霞, 沃金善, 徐辉, 韩淑燕 申请人:杨洪霞