本发明涉及化学药物应用领域中左卡尼汀及其衍生物的一种新用途，尤其涉及一种左卡尼汀及其衍生物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物中的应用。
背景技术：
左卡尼汀，又称左旋肉碱，英文名称Levocarnitine，化学名称(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐，分子式为C7H15NO3，结构式见图1。左卡尼汀主要上市剂型有片剂、口服溶液、注射剂，临床上用于治疗原发性肉碱缺乏、因原发性代谢性疾病导致继发性肉碱缺乏症患者的急慢性治疗及慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症。
盐酸乙酰左卡尼汀，也称氯化乙酰左卡尼汀，主要上市剂型为片剂，临床主要用于外周神经干或神经根的机械性和炎症性损伤及糖尿病末梢神经病变。
盐酸丙酰左卡尼汀，也称氯化丙酰左卡尼汀，主要上市剂型为片剂、注射剂，临床主要用于外周动脉疾病和慢性充血性心衰以及增强运动耐受性。
盐酸左卡尼汀主要上市剂型为片剂，临床主要用于左卡尼汀缺乏症引起的丙酸血症、甲基丙二酸血症。
特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），欧洲多称隐源性致纤维性肺泡炎（Cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA），是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。本病多为散发，估计发病率3～5/10万，占所有间质性肺病的65%左右。见于各年龄组，而作出诊断常在50～70岁之间，男女比例1.5～2∶1。
虽然特发性肺纤维化病因不明，发病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关。目前公认的潜在致病因素包括吸烟、环境污染、微生物感染等。
约15％的特发性肺纤维化病例为急性型，常因上呼吸道感染就诊而发现，进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。绝大多数特发性肺纤维化病例为慢性型，虽称慢性，平均生存时间也只有3.2年。迄今尚无特效疗法。糖皮质激素仍为首选药物，糖皮质激素疗效不理想时，可改用免疫抑制剂或联合用药，但效果待定，而且糖皮质激素和免疫抑制剂的不良反应多且严重。因此急需开发出新的特发性肺纤维化治疗或预防药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物在治疗或预防特发性肺纤维化中的应用，该发明的产品新用途疗效确切、对多种因素引起或加重的特发性肺纤维化均有效，不良反应少、病人服药顺应性好。
本发明的目的是这样实现的：一种左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物中的应用；所述的衍生物选自乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀，所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐；所述的特发性肺纤维化由炎症反应所引起或由炎症反应所加重；所述的特发性肺纤维化主要由吸烟所引起或由吸烟所加重；所述的特发性肺纤维化主要由空气污染所引起或由空气污染所加重；所述的特发性肺纤维化主要由微生物感染所引起或由微生物感染所加重；所述药物用于哺乳动物，所述哺乳动物为人类，所述左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物的每日人用量为20-100mg/kg；所述左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物可单独也可与其它活性成分共同制备成药物组合物，所述药物组合物为片剂、口含片、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液、气雾剂、贴膏剂；所述特发性肺纤维化为轻度肺间质纤维化、中度肺间质纤维化、重度肺间质纤维化；所述特发性肺纤维化为伴有肺重量增加的特发性肺纤维化；所述特发性肺纤维化为伴有血清中肿瘤坏死因子-α含量增加的特发性肺纤维化；所述特发性肺纤维化为伴有肺组织中羟脯氨酸含量增加的特发性肺纤维化。
本发明的要点在于左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物中的应用，所述药物对多种因素引起或加重的特发性肺纤维化均有效，既可用于预防、又可用于治疗，除了同时兼具抗炎和抗氧化作用外，其优势还在于，特发性肺纤维化患者常感到气短、胸闷、呼吸困难，易于劳累，而左卡尼汀及其类似物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物具有改善物质与能量代谢、缓解疲劳的药理作用。左卡尼汀及其类似物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，安全性高，不良反应少，病人口服顺应性好。
左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物在治疗或预防特发性肺纤维化中的应用与现有技术相比，具有产品新用途疗效确切、对多种因素引起或加重的特发性肺纤维化均有效，不良反应少、病人服药顺应性好等优点，将广泛地应用于化学药物应用领域中。
下面结合实施例及附图对本发明进行详细说明。
附图说明
图1是左卡尼汀的结构式图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
在博来霉素诱导大鼠肺纤维化模型中，左卡尼汀及其衍生物对特发性肺纤维化的预防及治疗作用实验研究。
1 实验方法
1.1 剂量设计及分组
将健康SD大鼠，以每组10只随机分为10组，每组雌雄各半，分别为正常对照组（组1）、特发性肺纤维化模型组（组2）、左卡尼汀120mg/kg剂量组（组3）、左卡尼汀600mg/kg剂量组（组4）、盐酸乙酰左卡尼汀120mg/kg剂量组（组5）、盐酸乙酰左卡尼汀600mg/kg剂量组（组6）、盐酸丙酰左卡尼汀120mg/kg剂量组（组7）、盐酸丙酰左卡尼汀600mg/kg剂量组（组8）、盐酸左卡尼汀120mg/kg剂量组（组9）、盐酸左卡尼汀600mg/kg剂量组（组10）。
按照120mg/kg给予大鼠左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物约相当于给予人体20mg/kg。
按照600mg/kg给予大鼠左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物约相当于给予人体100mg/kg。
1.2 造模及给药
100只大鼠3.5%水合氯醛麻醉（350mg/kg, i.p.），除正常对照组外，其余大鼠采用支气管内注射博来霉素生理盐水溶液（5mg/kg，0.3mL/只）诱导肺纤维化模型，正常对照组注射同体积的生理盐水。造模后第二天开始灌胃给药，组1和组2给予等容量溶媒，其余各组分别给予相应剂量的药物。
1.3 实验指标测定
给药结束后，对实验动物进行颈动脉取血，低温下离心标本，取血清上清液，用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量。后处死实验动物，取肺组织，称重，计算肺指数。将一侧肺组织置于10%中性甲醛固定制备石蜡切片供HE染色，按照Szapiel等方法观察肺泡炎症和纤维化程度；另一侧肺组织于液氮中冻存用于测定羟脯氨酸含量。
2 实验结果
2.1 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺指数影响
按照肺指数公式：肺指数 =（肺重/体重）×100%（g/g），计算各组实验动物肺指数，结果见下表：
表1 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺指数的影响
表1中，肺指数数据表示为mean±SD，数据统计学方法采用one way ANOVA method（LSD test），与正常对照组相比，###p<0.001; 与特发性肺纤维化模型组相比，*p<0.05。
结果显示，与正常对照组相比，模型组大鼠的肺指数显著升高；与模型组相比，盐酸乙酰左卡尼汀600mg/kg剂量组能显著降低模型大鼠的肺指数。
2.2 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺纤维化程度的影响
根据Szapiel等方法，将肺纤维化程度分为4级:
①肺结构正常，计0分;
②轻度肺间质纤维化，计1分;
③中度肺间质纤维化，病变面积占全肺的20%-50%，计2分;
④重度肺间质纤维化，病变面积大于50%，计3分。
按照以上分级标准，观察各组实验动物肺组织纤维化的程度，结果见下表：
表2 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺纤维化程度的影响
表2中，肺纤维化分级数据表示为mean±SD，数据统计学方法采用one way ANOVA method（LSD test），与正常对照组相比，###p<0.001; 与特发性肺纤维化模型组相比，*p<0.05，***p<0.001。
结果显示，与正常对照组相比，模型组大鼠的肺纤维化程度显著升高；与模型组相比，左卡尼汀600mg/kg剂量组、盐酸乙酰左卡尼汀120mg/kg和600mg/kg剂量组、盐酸丙酰左卡尼汀600mg/kg、盐酸左卡尼汀600mg/kg剂量组能显著降低模型大鼠的肺纤维化程度。
2.3 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺组织中羟脯氨酸含量的影响
测定各组实验动物肺组织中羟脯氨酸的含量，结果见下表：
表3 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺组织中羟脯氨酸含量的影响
表3中，羟脯氨酸含量数据表示为mean±SD，数据统计学方法采用one way ANOVA method（LSD test），与正常对照组相比，###p<0.001; 与特发性肺纤维化模型组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
结果显示，与正常对照组相比，模型组大鼠的羟脯氨酸含量显著升高；与模型组相比，左卡尼汀及其衍生物均能显著降低模型大鼠的羟脯氨酸含量。
2.4 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠血清中TNF-α含量的影响
测定各组实验动物血清中TNF-α的含量，结果见下表：
表4 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠血清中TNF-α含量的影响
表4中，数据表示为mean±SD，数据统计学方法采用one way ANOVA method（LSD test），与正常对照组相比，###p<0.001; 与特发性肺纤维化模型组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
结果显示，与正常对照组相比，模型组大鼠血清中TNF-α含量显著升高；与模型组相比，左卡尼汀及其衍生物均能显著降低模型大鼠血清中TNF-α含量。
以上仅是本发明的具体实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修饰、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。