一种治疗慢性心衰药物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种降血压和可治疗慢性心衰的药物。此外，本发明还涉及以该药物作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的药物混合物，用于治疗高血压、慢性心衰、高血压脑病等的药物组合物。此外，本发明还涉及该药物的制备方法。
【专利说明】一种治疗慢性心衰药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗慢性心衰药物，特别是脑啡肽酶抑制剂Sacubitril和血管紧张 素受体阻滞剂缬沙坦的衍生物，更特别为Sacubitril-人参二醇-缬沙坦的酯键衍生物，该 衍生物及其盐可用作降压药物和心脑血管保护剂用于治疗高血压、慢性心衰等疾病；本发 明还涉及该药物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 慢性心衰是由于慢性心脏病变和长期心室负荷过重，以致心肌收缩力减损，因心 血液排出困难，静脉系统瘀血，而动脉系统搏出量减少，不能满足组织代谢需要的一种心脏 疾病。本病临床又分左心衰，右心衰和合心衰三种。多数右心衰乃左心衰影响到右心所致。 慢性心衰是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。
[0003] 高血压脑病是指当血压突然升高超过脑血流自动调节的阈值（中心动脉压大于 140mmHg)时，脑血流出现高灌注，毛细血管压力过高，渗透性增强，导致脑水肿和颅内压增 高，甚至脑疝的形成，引起的一系列暂时性脑循环功能障碍的临床表现。高血压脑病为高 血压病程中一种危及患者生命的严重情况，是内科常见的急症之一。起病急，进展快，及时 治疗其症状可完全消失，若治疗不及时或治疗不当则可导致不可逆脑损害及其他严重并发 症，甚至可导致死亡。
[0004]LCZ696(结构如下)为Sacubitril和缬沙坦以1:1摩尔比共结晶组成的复合物，溶 解后即解离为单独的两种成分，从化学的角度来讲，它相当于血管紧张素受体阻滞剂（ARB) 缬沙坦+脑啡肽酶抑制剂Sacubitril。LCZ696的临床研究表明，和传统的血管紧张素转化 酶抑制剂（ACEI)类标准药物依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的 次数减少了，其心血管死亡率也下降了。最终在接受新药LCZ696的受试者中，这2项终点 指标的发生风险(无论是独立风险还是复合风险)均下降了约20%。而全因死亡率的下降为 16%左右。
【权利要求】
1. 一种治疗慢性心衰药物及其药学上可接受的盐，其化合物结构式为：
其中，R为烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基、萜类结构，R中的一个或多个氢可被氨基取代。
2. 权利要求1所述的西格列汀衍生物，"烷基"指具有一个到指定数目碳原子的直连或 支链饱和烃基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷 基等；"芳基"指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团，优选的芳基在芳烃中 有6-12个碳原子作为环碳原子；"芳烷基"指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被 上述定义的芳基取代；"萜类"指的是具有（C5H8)n通式以及其含氧和不同饱和程度的衍生 物，可以看成是由异戊二烯或异戊烷以各种方式连结而成的一类化合物。
3. -种治疗慢性心衰药物及其药学上可接受的盐，其化合物结构式为：
4. 根据权利要求1所述化合物，其特征是：以权利要求1所述的化合物作为有效药物 成分，优选一种或多种赋形剂或载体的混合物，用于治疗高血压、慢性心衰、高血压脑病等 的药物组合物。
5. -种权利要求3所述化合物的制备方法，其特征是：取1当量的Sacubitril和1当 量的缬沙坦，加入10倍量DMF使溶解；取1当量人参二醇，1倍量的DCC和0. 15倍量的DMAP， 加入10倍量DMF，搅拌10分钟后，将上述Sacubitril和缬沙坦溶液加入至反应液中，室温 搅拌24小时，HPLC监测反应，反应完成后,将反应液过滤，滤液加入5倍量娃胶炒干，置于 预先填装的30倍量硅胶柱上，以二氯甲烷-甲醇（95:5)-二氯甲烷-甲醇（80:20)梯度 洗脱，收集含有目标产物的流分（TLC监测)，减压蒸干，用丙酮-乙酸乙酯混合物重结晶，即 得。
【文档编号】A61P9/04GK104473938SQ201410839265
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月30日 优先权日:2014年12月30日
【发明者】管文珍, 洪建波, 杨建平 申请人:北京瑞都医药科技有限公司