依色格南的速释膜剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了依色格南的速释膜剂，其原料含有如下重量配比的组分：依色格南0.001～0.3％、成膜剂30～80％、增塑剂0.01～9％、矫味剂0.2～3.0％、表面活性剂0.02～0.5％、填充剂0～20％、余量为缓冲液。本发明速释膜剂能够在1min内快速释放，使得抗菌肽在用药部位快速达到高浓度，能够更为有效地起到抗抑菌效果。
【专利说明】依色格南的速释膜剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及依色格南的速释膜剂。
【背景技术】
[0002] 依色格南（iseganan ;IB-367 ;CAS257277-05-7)的氨基酸序列 H-Arg-Gly-G ly-Leu-Cys-Tyr-Cys-Arg-Gly-Arg-Phe-Cys-Val-Cys-Val-Gly-Arg-NH2(5-14,7-12 ； 二硫键），分子式为C78H126N3tlO18S 4，分子量为1900. 29Iseganan是猪中性粒细胞 肽-I (protegrin-1, PG-1)的类似物，能与细菌的胞外成分如脂多糖或脂膜酸等相结合，弓丨 起细菌膨胀、破裂，通过破坏细胞膜杀死细菌。
[0003] 由于依色格南的独特作用机理，其对口腔微生物具有广谱杀菌性，不产生耐药性， 无毒副作用，具备代替传统抗生素的潜质。体外研宄显示其对革兰式阳性、阴性细菌及真 菌、酵母菌/真核原虫等均具有抑制作用，能降低口腔黏膜炎的严重性，并缩短病程，对于 接受化疗的病人，iseganan能降低其口腔黏膜炎的疼痛和症状，并且对人体红细胞溶血作 用很小。依色格南对革兰氏阳性菌的MIC为0. 13?64 μ g/ml ;对与口腔黏膜炎相关的格 兰仕阴性菌的MIC为0. 06?8 μ g/ml。
[0004] 口腔膜剂作为一种新的口服药物传递系统，直接作用口腔黏膜组织、能迅速发挥 药效并保持一定浓度，既具有片剂含药量准确、稳定性好的特点，同时具备液体制剂吸收 快、疗效高的优势，而且制备工艺简单操作性强。因其体积小而轻，运输携带方便。由于口 腔中经常有唾液停留，膜剂既可以延长药物的滞留时间，又能增强疗效，发挥持久药效的协 同作用。具有无毒、无刺激性，疗效确切，用药剂量小，而且出现问题可立即除去。
[0005] 膜剂又分为缓释膜剂、速释膜剂，其中，速释膜剂能够在短时间内快速释药，使得 药物浓度在短时间内达到峰值，从而达到最佳疗效。目前还未见将依色格南制备成速释膜 剂的研宄。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种快速释放的依色格南膜剂，本发明的另一目的在于提 供膜剂的制备方法和用途。
[0007] 具体地，本发明提供了依色格南的速释膜剂，其原料含有如下重量配比的组分：
[0008] 依色格南0. 001?0. 3%、成膜剂30?80%、增塑剂0. 01?9%、矫味剂0. 2? 3. 0%、表面活性剂0. 02?0. 5%、填充剂12?24%、余量为缓冲液；
[0009] 其中，所述成膜剂选自PVAc^88、阿拉伯胶、CMC-Na、PVA 17_88、HPMC中的一种或两种 以上的组合；所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇、山梨醇中的一种或两种以上的组合；所述填 充剂选自甘露醇、二氧化硅、微晶纤维素、碳酸钙中一种或两种以上的组合；所述缓冲液选 自PH6. 5?7. 1的磷酸盐缓冲液；所述表面活性剂选自吐温80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中 的一种或两种以上的组合；所述矫味剂选自木糖醇、草莓香精、薄荷中的一种或两种以上的 组合。
[0010] 虽然目前膜剂多种多样，然而，还未见将依色格南制备成口腔用速释膜剂，如何 选用辅料才能够制备得到合格的速释膜剂，是本发明的一个难题。本发明虽然使用了多种 药物膜层辅料种类和用量配比，但是，能够满足在Imin内快速释放、且成膜性能和口感均 良好的辅料配比种类并不多，如中国专利申请：201010297888. 1中公开了一种纤维素衍生 物复合膜，主要由纤维素亲水性衍生物1?10、聚乙烯醇1?10制成，所述纤维素亲水性 衍生物为羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素，所述聚乙烯醇为PVA05-88或/ 和PVA17-88,该类膜剂具有良好的透光性、溶胀性和通透性，但是，本发明研宄过程中发现 (见表1、2)，使用上述专利申请中提及的辅料及配比，根本无法让本发明口腔膜剂同时满 足良好的释放速率、成膜性和口感，若需要制备各方面性能良好的速释膜剂，只有使用如下 适宜的特定配比：
[0011] 所述原料含有如下重量配比的组分：
[0012] 依色格南0. 001?0. 3%、成膜剂50%、增塑剂8. 2%、矫味剂2. 5%、表面活性剂 〇. 04%、填充剂16%、余量为缓冲液。
[0013] 更进一步地，成膜剂选自PVA05-88 :HPMC = 48 :2,增塑剂选自甘油：山梨酸= 8:0. 2,矫味剂选自木糖醇：薄荷=0. 4 :2. 1，表面活性剂选自吐温80 ;填充剂选自甘露醇： 微晶纤维素=1 :1，缓冲液选自PH6. 8的磷酸盐缓冲液。
[0014] 本发明膜剂中，依色格南的含量可以依照该抗菌肽的常用剂量进行换算，亦可以 根据实际情况进行适应性的调整。本发明一个【具体实施方式】中，依色格南的含量为0.03%。
[0015] 其中，所述膜剂为口腔膜剂。
[0016] 其中，所述膜剂的厚度为11?87um。
[0017] 本发明还提供了上述速释膜剂的制备方法，它包括如下操作步骤：
[0018] (1)按配比取原料；
[0019] (2)将PVA05-88用缓冲液溶胀，加热至溶解，过滤，趁热再加入其他辅料，溶解 后，冷却至40-44°C时加入依色格南，加入缓冲液使足量，充分搅拌使混合均匀，脱气泡，制 膜，即得。
[0020] 本发明还提供了上述速释膜剂在制备治疗口腔黏膜炎、皮肤创伤或烧伤的药物中 的用途。
[0021] 进一步地，所述药物为舌下给药制剂、阴道给药制剂、外用制剂皮肤、口腔贴膜剂。
[0022] 本发明一个【具体实施方式】中，可以使用本发明膜剂治疗口腔溃疡，溃疡发生时，黏 膜完整性被破坏，药物能够进入创面内，直接作用于口腔致病菌产生治疗效果，避免了黏膜 对药物的阻碍作用。本发明虽然主要针对口腔黏膜疾病而设计，但是，将本发明用于治疗相 应致病菌所致的人体其他部位的皮肤或黏膜疾病也是可行的。
[0023] 本发明速释膜剂优点如下：
[0024] 1.该速释膜剂以抗菌肽作为活性成分，该抗菌肽：具有独特的杀菌机制，具有广 谱抗菌性，可高效杀灭及抑制多种口腔致病菌，低溶血性，不会造成人体正常细胞伤害，无 耐药性且易于被人体分解排出；该抗菌肽具有小剂量、低浓度抗菌，对高盐溶液耐受性强、 易保存，不易被蛋白酶分解等特性。
[0025] 2.本发明速释膜剂能够在Imin内快速释放，使得抗菌肽在用药部位快速达到高 浓度，能够更为有效地杀灭细菌。同时，本发明膜剂在保障较好口感的前提下，药物直达病 灶迅速抗菌，提高依从性，使用方便；口腔中常有唾液停留，普通剂型很难保留在口腔黏膜 炎症处发挥疗效，该速效剂粘性好，药物能快速释放，起效快速。
[0026] 3.该制剂不含乙醇，用料安全准确，温和无刺激性，口感良好，适合所有人群，包括 孕妇，小孩，老人。
【具体实施方式】
[0027] 实施例1本发明速释膜剂的制备（各实施例处方以表1为准）
[0028] 速释膜剂处方
[0029] 依色格南0.03%甘油14% 聚乙二醇8% 山梨酸0.2%
[0030] 木糖醇0.4%草莓香精0.4%甘露醇8%微晶纤维素16%
[0031] 吐温 80 0· 01% PVA05-88 24% HPMC 24%
[0032] 余量为磷酸盐缓冲液（PH6. 8)
[0033] 制法：
[0034] 1.将PVA05-88以足量缓冲液浸泡使其充分溶胀，将充分溶胀的PVA05-88以 65°C - 80°C加热2小时使之溶解，并过滤；
[0035] 2.混合：在溶解后的PVA05-88中缓慢加入除矫味剂外的其他辅料，边加边搅拌， 再加入矫味剂并慢慢搅拌到溶液冷却至40-44°C后逐渐缓慢加入依色格南，边加边搅拌；
[0036] 3.加入缓冲液使足量，并充分搅拌使溶液混合均匀，静置8-12小时，脱气泡，制 膜，即成。
[0037] 实施例2本发明速释膜剂的制备
[0038] 速释膜剂处方
[0039] 依色格南0.03%甘油8% 聚乙二醇8%木糖醇0.2%
[0040] 甘露醇8 % 二氧化硅8 %碳酸钙8 % 吐温80 0.02%
[0041] 豆磷脂 2% PVA05-88 12% HPMC 30%
[0042] 余量为磷酸盐缓冲液（PH6. 8)
[0043] 制备方法同实施例1。
[0044] 实施例3本发明速释膜剂的制备
[0045] 速释膜剂处方
[0046] 依色格南0.03% 聚乙二醇8% 山梨酸0.2%
[0047] 木糖醇0. 6%薄荷1. 7%甘露醇4%微晶纤维素8%
[0048] 吐温 80 0· 32% PVA05-88 12% PVA17-88 24%
[0049] HPMC 36%余量为磷酸盐缓冲液（PH6. 8)
[0050] 制备方法同实施例1。
[0051] 实施例4本发明速释膜剂的制备
[0052] 速释膜剂处方
[0053] 依色格南0.03% 聚乙二醇8%木糖醇0.4%
[0054] 草莓香精0.2 %薄荷0.9 %甘露醇12 %吐温80 0.16%
[0055] PVA05-88 48% HPMC 4% 余量为磷酸盐缓冲液（PH6.8)
[0056] 制备方法同实施例1。
[0057] 实施例5本发明速释膜剂的制备
[0058] 速释膜剂处方
[0059] 依色格南(λ 03%甘油8% 聚乙二醇8% 山梨酸(λ 2%
[0060] 木糖醇0.4%草莓香精0.8%薄荷3. 3%微晶纤维素16%
[0061] 碳酸钙 8% 豆磷脂 2% PVA05-88 6% PVA17-88 6%
[0062] HPMC 26.4%余量为磷酸盐缓冲液（ΡΗ6. 8)
[0063] 制备方法同实施例1。
[0064] 实施例6本发明速释膜剂的制备
[0065] 速释膜剂处方
[0066] 依色格南0.03% 甘油8% 木糖醇0.4%
[0067] 甘露醇8%二氧化硅8%微晶纤维素8%吐温80 0.08%
[0068] 豆磷脂 4% PVA05-88 24% PVA17-88 24% HPMC 3. 2%
[0069] 余量为磷酸盐缓冲液（ΡΗ6. 8)
[0070] 制备方法同实施例1。
[0071] 实施例7本发明速释膜剂的制备
[0072] 速释膜剂处方
[0073] 依色格南0.03%甘油8% 山梨酸0.2%木糖醇0.4%
[0074] 薄荷2. 1%微晶纤维素8%吐温80 0· 04%
[0075] PVA05-88 48% HPMC 2% 余量为磷酸盐缓冲液（ΡΗ6.8)
[0076] 制备方法同实施例1。
[0077] 实施例8本发明速释膜剂的制备
[0078] 速释膜剂处方
[0079] 依色格南0.03%甘油8% 山梨酸0.1%木糖醇0.4%
[0080] 草莓香精(λ 6 % 薄荷2.1 %碳酸钙16 % 豆磷脂(λ 08 %
[0081] PVA05-88 48% HPMC 1% 余量为磷酸盐缓冲液（ΡΗ6.8)
[0082] 制备方法同实施例1。
[0083] 实施例9本发明速释膜剂的制备
[0084] 速释膜剂处方
[0085] 依色格南0.03%甘油8% 山梨酸0.4%木糖醇0.4%
[0086] 草莓香精0.1 %薄荷2.1%甘露醇8%微晶纤维素4%
[0087] 豆磷脂 0· 04% PVA05-88 48% HPMC 6%
[0088] 余量为磷酸盐缓冲液（ΡΗ6. 8)
[0089] 制备方法同实施例1。
[0090] 将实施例1?9制备膜剂进行考察，结果参见表2
[0091] 表1各实施例处方
[0092]
【权利要求】
1. 依色格南的速释膜剂，其特征在于：其原料含有如下重量配比的组分： 依色格南0. 001?0. 3%、成膜剂30?80%、增塑剂0. 01?9%、矫味剂0. 2?3. 0%、 表面活性剂0. 02?0. 5%、填充剂12?24%、余量为缓冲液； 其中，所述成膜剂选自、阿拉伯胶、CMC-Na、PVA17_88、HPMC中的一种或两种以 上的组合；所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇、山梨醇中的一种或两种以上的组合；所述填充 剂选自甘露醇、二氧化硅、微晶纤维素、碳酸钙中一种或两种以上的组合；所述缓冲液选自 PH6. 5?7. 1的磷酸盐缓冲液；所述表面活性剂选自吐温80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中的 一种或两种以上的组合；所述矫味剂选自木糖醇、草莓香精、薄荷中的一种或两种以上的组 合。
2. 根据权利要求1所述的速释膜剂，其特征在于：所述原料含有如下重量配比的组 分： 依色格南0.001?0. 3%、成膜剂50%、增塑剂8. 2%、矫味剂2. 5%、表面活性剂 0. 04%、填充剂16%、余量为缓冲液。
3. 根据权利要求1或2所述的速释膜剂，其特征在于：成膜剂选自PVA05-88 :HPMC = 48 :2,增塑剂选自甘油：山梨酸=8:0. 2,矫味剂选自木糖醇：薄荷=0. 4 :2. 1，表面活性剂 选自吐温80 ;填充剂选自甘露醇：微晶纤维素=1 :1，缓冲液选自PH6. 8的磷酸盐缓冲液。
4. 根据权利要求1?3所述的速释膜剂，其特征在于：依色格南的含量为0. 03%。
5. 根据权利要求1?4所述的速释膜剂，其特征在于：所述膜剂为口腔膜剂。
6. 根据权利要求1?5所述的速释膜剂，其特征在于：所述膜剂的厚度为11?87um。
7. 权利要求1?6所述速释膜剂的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤： (1) 按配比取原料； (2) 将PVA05-88用缓冲液溶胀，加热至溶解，过滤，趁热再加入其他辅料，溶解后，冷却 至40-44°C时加入依色格南，加入缓冲液使足量，充分搅拌使混合均匀，脱气泡，制膜，即得。
8. 权利要求1?6所述速释膜剂在制备治疗口腔黏膜炎、皮肤创伤或烧伤的药物中的 用途。
9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物为舌下给药制剂、阴道给药制 剂、外用制剂皮肤、口腔贴膜剂。
【文档编号】A61P31/04GK104490851SQ201410855629
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月31日 优先权日:2014年12月31日
【发明者】林山, 叶玉娇 申请人:成都山信药业有限公司