防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种口服防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂；此外，本发明还涉及该中药复方制剂的制备方法。

背景技术：

1.1肺癌的流行病学

肺癌是世界各国常见的恶性肿瘤，其发病率分别占男性恶性肿瘤的第一位和女性恶性肿瘤的第二位，其死亡率位居各种恶性肿瘤死因的首位^[1]。美国肿瘤协会统计显示，2013年美国肺癌新发病例228,190人，由肺癌导致的相关死亡人数159,480人，分别占美国男性、女性癌症死亡率的28％、26％^[2]。2014年美国肺癌新发病例224210例，159,260人死于肺癌相关疾病^[3]。

我国的肺癌发病和死亡情况与国际情况相似，2014年，我国肿瘤登记中心收到全国145个肿瘤登记处2010年肿瘤登记数据^[4]。入选资料覆盖人口达158 403 248人，包括了63个城市地区和82个农村地区，登记结果令人震惊。全国登记地区发病率为235.23/10万(较2009年146.87/10万有显著增加^[5])；全国登记地区恶性肿瘤死亡率为148.81/10万，(较2009年85.06/10万有显著增加^[5])。其中肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌和宫颈癌是我国主要的常见的恶性肿瘤。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、女性乳腺癌和胰腺癌是主要的肿瘤死因。

临床数据表明，无论在城市还是在农村，我国肺癌的发病率和死亡率与20世纪70年代比较均有较大幅度的上升，其流行特征主要表现为城市高于农村、男性多于女性的特点。城市肺癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中所占 的位次，由70年代的第4位上升到90年代的第1位。各城市男性肺癌占癌症总死亡的构成比在28.7％-37.0％之间，女性肺癌占癌症总死亡的构成比为16.7％-37.0％。部分农村地区的肺癌死亡率已逐渐接近一些城市肺癌死亡率的水平。根据最新发布的数据，2010年上海市肺癌的发病率占男性恶性肿瘤的第一位，占女性恶性肿瘤的第二位^[6]。

1.2肺癌术后的治疗现状

近十年来肺癌的治疗手段不断更新，治疗方案不断优化，取得了一些可喜的进展，但是其总体5年生存率未超过15％。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期和部分Ⅲb期肺癌,治疗首选为手术切除。从传统的开胸肺叶切除术、支气管袖式肺叶切除术、全肺切除术到目前的微创胸外科技术的发展，疗效虽有提高，但仍不是十分满意。早期肺癌术后Ⅰ期超过35％的患者会在术后5年内发生复发或转移而死亡；Ⅱ期根治术后复发率较高，5年生存率仅为31％；Ⅲa期中N2病人根治术后的5年生存率仅为17.9％，而术前分期为Ⅲb的患者术后5年生存率仅11.7％。术后辅助化疗能使生存率提高5％，但其总的术后5年生存率仍然徘徊在30％～50％之间，未有大的突破。防止和阻断术后复发转移是肺癌治疗取得成功的关键，也是国内外肺癌研究的热点和难点。

NCCN指南推荐的术后辅助化疗方案常规为顺铂联合长春瑞滨^[7]/依托泊苷/长春碱/吉西他滨/多西紫杉醇/培美曲塞，若患者不能耐受顺铂或有并发症者，则推荐卡铂联合紫杉醇^[8]；同步放化疗方案首选顺铂联合依托泊苷/长春碱+同步胸部放疗^[9,10]；序贯化疗放疗方案推荐顺铂联合长春碱+再行放疗^[10]等。术后化疗在NSCLC中的应用已得到国内外较一致的公认。以顺铂为基础的辅助化疗被推荐用于IIa、IIb、IIIa期患者，含铂类药物的化疗方案成为NSCLC辅助治疗的标准方案。

1.3术后辅助化疗对生活质量影响

生存质量作为临床疗效评价的一个方面，已成为肿瘤综合治疗领域中日益引人关注的研究方向，国外癌症研究组织已将其作为研究新药及新方法临床疗效评价体系的必要指标之一。

近10余年来，国内外临床肿瘤学家大多把目光聚焦到了术后辅助化疗所带来的生存获益上。2008年JBR.10前瞻性随机对照临床研究，首次报道早期肺癌术后辅助化疗对生活质量的影响。研究结果显示，虽然在肺叶切除术和袖状切除术后，肺癌患者生活质量未有差异；但辅助化疗对术后患者的生活质量带来了短暂负面的影响，而这种差异主要是来自含铂两药方案本身带来的毒副反应，患者需要经历相对缓慢的恢复；但是对于长期生活质量而言，辅助化疗用药有优势。这一研究结果，使得我们对于辅助化疗的疗效评价有了新的认识。

1.4中医药在术后辅助化疗中的优势

非小细胞肺癌术后西医方面的治疗，在NCCN指南中已经介绍的很详尽了，但却未提及中医药在其中的作用，在国内，越来越多的肺癌患者接受中医药治疗，根据病人手术和术后情况考虑肺癌辅助化疗(或靶向治疗)，西医治疗期间以减毒增效为主。无需化疗或辅助化疗后采取中医治疗，治疗原则为扶助正气，调节免疫，抗复发和转移为主。近十年来，中医药在肺癌术后的治疗中取得了一定的疗效。在改善生活质量,降低复发转移率，延长生存期，提高免疫功能等方面看到了独特的优势。

对于辅助化疗而言，其最重要的目的是延长早期肿瘤的总生存时间，为了获得这一受益，临床肿瘤学家和患者开始逐渐接受一些副反应所带来的风险，尤其是以化疗带来的急性毒性。但鉴于此，也仅有48％-50％的患者能完成4个疗程化疗。同时非小细胞肺癌中50％以上确诊病例的年龄>65岁，其中仅有5％的患者能够接受化疗。从关注体能状态的KPS评分来看，中医药能 够使82.0％～90％的术后患者KPS评分达到稳定和提高水平。采用NCI-L评分评价后表明，中医药有显著改善生存质量的优势。术后接受中医药治疗的85％～87.5％的患者能够稳定和提高体重，从而提高了患者术后的康复能力。症状和体征方面，中医药治疗可以改善肺癌本身以及肺癌手术治疗所导致的功能障碍。临床研究还显示，在缓解术后化疗不良反应方面，扶正为主的中药联合化疗有明显地减轻骨髓抑制的作用。

1.5中医药防治肺癌复发转移的现状

长期以来，中医中药以其能延长生存期，提高生存质量及控制病灶等独特优势，在治疗晚期肺癌中发挥了巨大作用。与此同时，许多临床与实验研究证实中医药与化疗结合可更好的延长生存期，改善生存状况，并且能增效解毒。目前，中医中药抗肺癌生长的报道较多，但抗肺癌转移的报道较少，特别是抗肺癌术后复发和转移的报道甚少。中医药在多大程度上减少NSCLC术后复发转移、延长患者生存期及提高其生存质量也是中医肿瘤界关注的热点问题。由于中医药临床研究方法的不断进步，对于中医药防治NSCLC术后复发转移的研究也逐渐开始成为研究重点。

2007年CSCO年会上，中国中医科学院广安门医院“中药延长NSCLC术后患者生存期的多中心随机对照临床试验研究”初步证明，NSCLC完全切除术后患者，采用中医扶正培本为主辅助治疗，可以明显改善患者临床症状及生存质量，其中尤以术后一年最为明显；同时还能延长患者生存时间，并有减少患者复发与转移的趋势。

目前肺癌术后抗复发转移治疗领域存在以下问题：(1)西医总的术后5年生存率仍然徘徊在30％～50％之间，未有大的突破。(2)防止和阻断术后复发转移是肺癌治疗取得成功的关键，也是国内外肺癌研究的热点和难点。(3)生存质量作为临床疗效评价的一个方面，已成为肿瘤综合治疗领域中日 益引人关注的研究方向，国外癌症研究组织已将其作为研究新药及新方法临床疗效评价体系的必要指标之一。中医药对生活质量具有提高作用。(4)中医药治疗可以改善肺癌本身以及肺癌手术治疗所导致的功能障碍。(5)中医中药抗肺癌生长的报道较多，但抗肺癌转移的报道较少，特别是抗肺癌术后复发和转移的报道甚少。尤其缺少防治肺癌复发转移的中药制剂。

前述引用文献[1]-[10]之出处如下：

[1]Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008[J],GLOBOCAN 2008.Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer Statistics,2013[J].CA Cancer J Clin.2013,63(1):11-30.

[3]Siegel R,Naishadham D,Zhaohui Zou,et,al.Cancer Statistics,2014[J].CA Cancer JClin.Article first published online:7 JAN 2014 DOI:10.3322/caac.21208.

[4]陈万青,张思维,曾红梅等.中国2010年恶性肿瘤发病与死亡[J].中国肿瘤,2014,23(01):1-10.

[5]陈万青,张思维,郑荣寿等.中国2009年恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2013,22(01):2-12.

[6]上海市疾病预防控制中心.2010年上海市市区恶性肿瘤发病率[J].肿瘤,2014,35(07):678.

[7]Douillard J Y,Rose R,De Lena M,et al.Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non small-cell lung cancer(Adjuvant Navelbine International Trialist Association[ANITA]):a randomised controlled trial[J].Lancet Oncol 2006,7:719-727.

[8]Kreuter M,Vansteenkiste J,Fishcer JR,et al.Randomized phase 2trial on refinement of early-stage NSCLC adjuvant chemotherapy with cisplatin and pemetrexed versus cisplatin and vinorelbine:the TREAT study[J].Ann Oncol 2013；24:986-992.

[9]Albain KS,Crowley JJ,Turrisi AT III,et al.Concurrent cisplatin,etoposide,and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer:A Southwest Oncology Group Phase II Study,SWOG 9019[J].J Clin Oncol 2002；20:3454-3460.

[10]Curran WJ Jr,Paulus R,Langer CJ,et al.Sequential vs.concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer:randomized phase III trial RTOG 9410[J].J Natl Cancer Inst.2011,103:1452-1460.

技术实现要素：

针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提出防治复发转移、提高生活质量、安全可控，适用于肺癌术后的中药复方制剂；此外，还希望提出前述中药复方制剂的制备方法。

根据实施例，本发明提供的防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂，包括3个配方：养阴颗粒、益气颗粒和软坚解毒颗粒，并由前述三个配方组合成四种防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂，其中：

养阴颗粒：南沙参、北沙参、天冬，麦冬、百合和女贞子；

益气颗粒：生黄芪、党参、白术、茯苓、淫羊藿，葫芦巴和补骨脂；

软坚解毒颗粒：夏枯草、生南星、蛇六谷、山慈菇、海藻、瓜蒌皮、猫爪草、泽漆、石上柏、石见穿、重楼、生牡蛎和大枣。

根据实施例，本发明提供的一种防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂，其组分及其重量份分别为：夏枯草6-30份，生南星15-60份，蛇六谷15-60份，山慈菇6-30份，海藻6-30份，瓜蒌皮6-30份，猫爪草6-30份，泽漆6-30份，石上柏15-60份，石见穿15-60份，重楼6-30份，生牡蛎15-60份，大枣3-24份。

根据实施例，本发明提供的另一种防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂，其组分及其重量份分别为：夏枯草6-30份，生南星15-60份，蛇六谷15-60份，山慈菇6-30份，海藻6-30份，瓜蒌皮6-30份，猫爪草6-30份，泽漆6-30份，石上柏15-60份，石见穿15-60份，重楼6-30份，生牡蛎15-60份，大枣3-24份；南沙参15-60份，北沙参15-60份，天冬6-30份，麦冬6-30份，百 合6-30份，女贞子3-27份。

根据实施例，本发明提供的另一种防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂，其组分及其重量份分别为：夏枯草6-30份，生南星15-60份，蛇六谷15-60份，山慈菇6-30份，海藻6-30份，瓜蒌皮6-30份，猫爪草6-30份，泽漆6-30份，石上柏15-60份，石见穿15-60份，重楼6-30份，生牡蛎15-60份，大枣3-24份；生黄芪15-60份，党参3-24份，白术3-27份，茯苓6-30份，淫羊藿6-30份，葫芦巴6-30份，补骨脂3-27份。

根据实施例，本发明提供的另一种防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂，其组分及其重量份分别为：夏枯草6-30份，生南星15-60份，蛇六谷15-60份，山慈菇6-30份，海藻6-30份，瓜蒌皮6-30份，猫爪草6-30份，泽漆6-30份，石上柏15-60份，石见穿15-60份，重楼6-30份，生牡蛎15-60份，大枣3-24份；南沙参15-60份，北沙参15-60份，天冬6-30份，麦冬6-30份，百合6-30份，女贞子3-27份；生黄芪15-60份，党参3-24份，白术3-27份，茯苓6-30份，淫羊藿6-30份，葫芦巴6-30份，补骨脂3-27份。

根据实施例，本发明前述防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂颗粒剂的制备方法，包括如下工艺步骤：

①提取：按重量份称取各组分，加3-15倍量的水，加热至沸，保持微沸0.2-4小时，抽滤，过100-600目筛；再加3-15倍量的水，加热至沸，保持微沸0.2-4小时，抽滤，过100-600目筛；合并两次滤液；

②浓缩：将滤液减压浓缩至30-90℃下的相对密度为0.08-3.3，清膏过50-300目筛；

③喷雾干燥：进风温度为65-525℃，出风温度为55-315℃，适时收粉；

④粉碎混合：喷干粉粉碎过10-240目筛，混合均匀；

⑤制粒：干法制成过8-120目筛的颗粒剂。

随后的实施例和试验例将证明，本发明中药复方制剂适用于防治肺癌术 后防治复发转移，安全可控，有助于病人提高生活质量。

附图说明

图1是生存分析图。

图2是QLQ-C30和QLQ-LC13多项功能及整体生活质量评分图。

图3是QLQ-C30和QLQ-LC13经济负担及消化道症状评分图。

图4是QLQ-C30和QLQ-LC13疲劳及呼吸道症状评分图。

图5是QLQ-C30和QLQ-LC13疼痛评分图。

图6是白细胞及中性粒细胞NCI-CTC分级不良反应发生率图。

图7是血小板及血红蛋白NCI-CTC分级不良反应发生率图。

图8是-谷胺酰转肽酶及谷草转氨酶NCI-CTC分级不良反应发生率图。

图9是乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶NCI-CTC分级不良反应发生率图。

图10是胆红素及肌酐NCI-CTC分级不良反应发生率图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明配方是由3个配方(养阴颗粒、益气颗粒和软坚解毒颗粒)组合而成，并由前述三个配方组合成四种防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂，其中：

养阴颗粒：南沙参，北沙参，天冬，麦冬，百合，女贞子。

益气颗粒：生黄芪，党参，白术，茯苓，淫羊藿，葫芦巴，补骨脂。

软坚解毒颗粒：夏枯草，生南星，蛇六谷，山慈菇，海藻，瓜蒌皮，猫爪草，泽漆，石上柏，石见穿，重楼，生牡蛎，大枣。

对于肺癌术后普通患者给予软坚解毒颗粒；对于肺癌术后气虚证患者给 予益气颗粒+软坚解毒颗粒；对于肺癌术后阴虚证患者，给予养阴颗粒+软坚解毒颗粒，对于肺癌术后气阴两虚证患者，给予气虚颗粒+养阴颗粒+软坚解毒颗粒。上述不同证型选用相应药物，一日一剂，口服，分2次温服。

本发明提供的防治肺癌复发转移的口服中药复方颗粒剂制备方法如下：

1、益气颗粒

1)提取：(一煎)加10倍水，加热至沸，保持微沸1.5小时，抽滤(300目)；(二煎)加8倍水，加热至沸，保持微沸1小时，抽滤(300目)；合并二次滤液。

2)浓缩：滤液减压浓缩至相对密度为1.08-1.10(60℃)，清膏过100目筛。

3)喷雾干燥：工艺参数设定进风温度165-175℃，出风温度为95-105℃，适时收粉。

4)粉碎混合：喷干粉粉碎过80目筛，混合均匀。

5)制粒：干法制成18-40目的颗粒。

2、养阴颗粒

1)提取：(一煎)加8倍水，加热至沸，保持微沸1小时，抽滤(300目)；(二煎)加6倍水，加热至沸，保持微沸1小时，抽滤(300目)；合并二次滤液。

2)浓缩：滤液减压浓缩至相对密度为1.08-1.10(60℃)，清膏过100目筛。

3)喷雾干燥：工艺参数设定进风温度为165-175℃，出风温度为95-105℃，适时收粉。

4)粉碎混合：喷干粉粉碎过80目筛，混合均匀。

5)制粒：干法制成18-40目的颗粒。

3、软坚解毒颗粒

1)提取：(一煎)先投入生南星、蛇六谷、泽漆、重楼，加6倍水(单锅总投料量的6倍)，加热至沸，保持微沸1小时，投入其余药材，加4倍水(单锅总投料量的4倍)，加热至沸，保持微沸1小时，抽滤；抽滤(300目)；(二煎)加8倍水，加热至沸，保持微沸1小时，抽滤(300目)；合并二次滤液。

2)浓缩：滤液减压浓缩至相对密度为1.08-1.10(60℃)，清膏过100目筛。

3)喷雾干燥：工艺参数设定进风温度为165-175℃，出风温度为95-105℃，适时收粉。

4)粉碎混合：喷干粉粉碎过80目筛，混合均匀。

5)制粒：干法制成18-40目的颗粒。

采用上述方法，分别制取养阴颗粒、益气颗粒和软坚解毒颗粒，如实施例1-4。

实施例1

称取南沙参30克，北沙参30克，天冬15克，麦冬15克，百合15克，女贞子12克。制得养阴颗粒：22.4克。

称取生黄芪30克，党参9克，白术12克，茯苓15克，淫羊藿15克，葫芦巴15克，补骨脂12克。制得益气颗粒：22.4克。

称取夏枯草15克，生南星30克，蛇六谷30克，山慈菇15克，海藻15克，瓜蒌皮15克，猫爪草15克，泽漆15克，石上柏30克，石见穿30克，重楼15克，生牡蛎30克，大枣9克。制得软坚解毒颗粒：40克。

实施例2

称取夏枯草6克，生南星15克，蛇六谷15克，山慈菇6克，海藻6克，瓜蒌皮6克，猫爪草6克，泽漆6克，石上柏15克，石见穿15克，重楼6克，生牡蛎15克，大枣3克。制得软坚解毒颗粒：20克。

称取南沙参15克，北沙参15克，天冬6克，麦冬6克，百合6克，女贞子3克。制得养阴颗粒：11.2克

称取生黄芪15克，党参3克，白术3克，茯苓6克，淫羊藿6克，葫芦巴6克，补骨脂3克。制得益气颗粒：11.2克。

实施例3

称取夏枯草30克，生南星60克，蛇六谷60克，山慈菇30克，海藻30克，瓜蒌皮30克，猫爪草30克，泽漆30克，石上柏60克，石见穿60克，重楼30克，生牡蛎60克，大枣24克。制得软坚解毒颗粒：80克。

称取南沙参60克，北沙参60克，天冬30克，麦冬30克，百合30克，女贞子27克。制得养阴颗粒：44.8克。

称取生黄芪60克，党参24克，白术27克，茯苓30克，淫羊藿30克，葫芦巴30克，补骨脂27克。制得益气颗粒：44.8克。

实施例4

称取夏枯草18克，生南星37.5克，蛇六谷37.5克，山慈菇18克，海藻18克，瓜蒌皮18克，猫爪草18克，泽漆18克，石上柏37.5克，石见穿37.5克，重楼18克，生牡蛎37.5克，大枣13.5克。制得软坚解毒颗粒：49.6克。

称取南沙参37.5克，北沙参37.5克，天冬18克，麦冬18克，百合18克，女贞子15克。制得养阴颗粒：27.8克。

称取生黄芪37.5克，党参13.5克，白术15克，茯苓18克，淫羊藿18克，葫芦巴18克，补骨脂15克。制得益气颗粒：27.8克。

实施例1-4制得的软坚解毒颗粒、养阴颗粒和益气颗粒用于随后的试验例1-13，作为试验组(药品组)用药，对于肺癌术后普通患者给予软坚解毒颗粒；对于肺癌术后气虚证患者给予益气颗粒+软坚解毒颗粒；对于肺癌术后阴虚证患者，给予养阴颗粒+软坚解毒颗粒(质量比1:1)，对于肺癌术后气阴两虚证 患者，给予气虚颗粒+养阴颗粒+软坚解毒颗粒。

作为安慰剂组(对照组)用药，对于肺癌术后普通患者给予软坚解毒颗粒安慰剂；对于肺癌术后气虚证患者给予益气颗粒安慰剂+软坚解毒颗粒安慰剂；对于肺癌术后阴虚证患者，给予养阴颗粒安慰剂+软坚解毒颗粒安慰剂，对于肺癌术后气阴两虚证患者，给予气虚颗粒安慰剂+养阴颗粒安慰剂+软坚解毒颗粒安慰剂。

现就防治肺癌术后复发转移的中药复方制剂的组合、配伍的原理以及作用予以阐述：

养阴颗粒中南沙参具有养阴清肺，益胃生津，化痰，益气之功效，北沙参养阴清肺，祛痰止咳，共为君药。天冬性寒，味甘，微苦，具有养阴清热，润肺滋肾的功效，麦冬甘、微苦，微寒，归心、肺、胃经，有养阴生津，润肺清心之功，共为臣药；百合养阴润肺；清心安神为佐药，女贞子补益肝肾，明目，清虚热，为使药之用，全方共奏养阴清肺，化痰止咳之功。

益气颗粒中生黄芪益气健脾为君药，党参补中益气、健脾益肺，白术健脾益气，燥湿利水，茯苓利水渗湿，健脾宁心，共为臣药，淫羊藿补肾强筋，葫芦巴补肾壮阳，祛痰除湿，共为佐药之用；补骨脂补肾壮阳、补脾健胃，为使药。全方共奏补中益气，健脾温阳之功效。

软坚解毒颗粒夏枯草清热泻火，散结消肿，生南星燥湿化痰，祛风止痉，散结消肿，蛇六谷，山慈菇化痰散积，行瘀消肿，海藻清热、软坚散结，瓜蒌皮润肺化痰，利气宽胸，猫爪草化痰散结，解毒消肿，泽漆行水消肿，化痰止咳，解毒杀虫，石上柏清热解毒，抗癌止血，石见穿活血化瘀；清热利湿；散结消肿，重楼清热解毒，消肿止痛，凉肝定惊，生牡蛎平肝潜阳；重镇安神；软坚散结；收敛固涩，大枣补中益气、养血安神、缓和药性。全方共奏软坚散结，解毒抗癌的功效。

本发明根据刘嘉湘教授“扶正治癌”学术思想研制而成，刘教授认为肺癌术后患者以阴虚证、气虚证以及气阴两虚证为多，故根据多年的临床经验研制出益气颗粒、养阴颗粒以及软坚解毒颗粒。对于肺癌术后患者而言，养阴颗粒针对出现阴虚证候者，主要表现为主证：咳嗽痰少，口干，舌红；次证：盗汗，心烦失眠，低热，脉细数。气虚颗粒针对出现气虚证候者，主要表现为主证：咳嗽痰多，纳少，神疲乏力，舌质淡胖；次证：自汗，便溏，脉濡滑。气阴两虚证候出现者，主要表现为主证：咳嗽少痰，气短，神疲乏力，口干不多饮；次证：自汗，盗汗，舌偏红或有齿印，脉细弱。以上皆为“扶正”而设。软坚解毒颗粒主要针对“抗癌”而设，肺癌术后，虽然肿瘤已经被切除，但是从中医“治未病”的角度，防止其复发转移，亦即体现了既病防变的中医思维。

综上所述，为该本发明配方治疗肺癌术后取得确切疗效提供了理论依据。

试验例1

发明人经多年对肺癌术后颗粒进行质量控制和安全性评价，并对其内服辨证治疗肺癌术后患者开展大样本、多中心、随机、双盲的临床研究，结果表明中医药联合化疗改善症状比较明显的是腹泻、手足刺痛和脱发。试验组和对照组均使失眠状况呈下降趋势，试验组更优。中医药可降低化疗的毒副反应症状，改善术后化疗患者的临床症状，并且能够显著延长患者无病生存期(DFS)，有效治疗复发转移，与安慰剂组相比差异有统计学意义(Log Rank P＝.009，Breslow P＝.021,Tarone-Ware P＝.014)。在4个周期化疗过程中，我们观察到白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板、谷草转氨酶、γ谷氨铣转氨酶等血常规和肝肾功能随着化疗周期而波动，化疗结束时大多恢复正常。从不良事件的发生率及血液学检查结果可以看出，中医药联合化疗，是安全的。

试验组：中药+NP方案化疗组。

对照组：安慰剂+NP方案化疗组。

研究采用多中心、随机对照的前瞻性研究方法，将349例Ib～Ⅲa期NSCLC并经完全性手术切除的患者随机分为2组：试验组175例(予以中医联合化疗的综合治疗方案)、对照组174例(予单独化疗)，治疗4个周期，随后对患者进行定期随访。依据RECIST 1.1版标准评价和NCI-CTC AE 4.0版标准分别严密观察和评价客观疗效和不良事件。

本研究共入组受试者349例，试验组175例，对照组174例，其中试验组脱落28例，对照组21例。无剔除的受试者。试验组共147例(84.00％)受试者完成研究方案，对照组共153例(87.93％)受试者完成研究方案。纳入FAS集的受试者，试验组156例(89.14％)，对照组158例(90.80％)。纳入PP集的人数，试验组132例(75.43％)，对照组139例(79.89％)。所有入组的受试者均纳入安全集，试验组和对照组人数分别为175例和174例。

具体试验数据见表1、表2。

表1.试验完成情况

表2.患者的人口学特征

试验例2

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者DFS进行研究。

结果表明中药复方能够显著延长患者无病生存期(DFS)，有效治疗复发转移，与安慰剂组相比差异有统计学意义(Log Rank P＝.009，Breslow P＝.021,Tarone-Ware P＝.014)，见图1。

试验例3

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者生活质量躯体功能如等进行研究。

研究发现，在第四周期化疗后，治疗组躯体功能、情感功能和认知功能要优于对照组。整体生活质量药物组与对照组曲线基本重合，但药物组在趋势上要稍优于对照组，未出现明显差异，可能与样本量不够大相关。具体结果图2所示。

试验例4

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者生活质如消化道症状等进行研究。

研究发现，从经济负担等指标的结果可以看出，药物组和对照组的折线图基本重合，提示加服中药并未造成患者的经济困难。从消化道症状来看，患者恶心呕吐、食欲丧失、便秘等症状药物组要好于对照组，在吞咽困难、腹泻方面药物组的评分亦明显好于对照组。具体结果如图3所示。

试验例5

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者生活质如呼吸系统症状等进行研究。

研究发现，在呼吸系统方面，气促、咳嗽等症状的折线图基本重合，咯血症状波折较大，药物组与对照组并无太大差别，在上述几个方面，改善不甚明显，具体结果如图4所示。

试验例6

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者生活质如疼痛等进行研究。

研究发现，在疼痛方面，手足刺痛和其他部位疼痛药物组要好于对照组，而胸痛、手肩部疼痛药物组并未好于对照组，如图4、5所示。

试验例7

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者生活质如失眠脱发等进行研究。

研究发现，在失眠和脱发方面，药物组亦好于对照组，尤以脱发症状更明显，如图5所示。

试验例8

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者白细胞等进行研究。

研究发现，药物组白细胞在第一、二、三、四周期化疗后第1周，第四周期化疗后第2周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)低于对照组。药物组中性粒细胞在第二周期化疗后第2周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)低于对照组，具体如图6所示。

试验例9

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者血红蛋白等进行研究。

研究发现，药物组血红蛋白在第一周期化疗后第1周，第一、二、四周期化疗后第2周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)低于对照组。药物组血小板在第一、二、三、四周期化疗后第1和第2周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)均低于对照组，具体如图7所示。

试验例10

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者谷丙转氨酶等进行研究。

研究发现，药物组谷丙转氨酶在第一、二周期化疗后第1周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)低于对照组。药物组γ谷氨铣转氨酶在第二、三、四周期化疗后第1和第一、二、三周期化疗后第2周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)均低于对照组，具体如图8所示。

试验例11

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者乳酸脱氢酶等进行研究。

研究发现，药物组血清乳酸脱氢酶在第二周期化疗后第1周，第一、二、三周期化疗后第2周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)低于对照组。药物组碱性磷酸酶在各周期NCI-CTC分级不良反应发生率(％)均与对照组相比无明显差异，具体如图9所示。

试验例12

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者胆红素等进行研究。

研究发现，药物组胆红素在第三周期化疗后第1周，第二周期化疗后第2周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)低于对照组。药物组肌酐在第三四周期化疗后第2周NCI-CTC分级不良反应发生率(％)均低于对照组，具体如图10所示。

试验例13

本发明运用中药复方或安慰剂对肺癌术后患者白细胞等进行研究。

研究发现，从统计结果可以看出，药物组的不良事件发生数为1，而对照组为7。8例不良事件明细如表3所示。药物组不良事件发生率为0.57％，与

对照组(4.02％)相比，差异有统计学意义(p＝0.0367)。具体结果如表3、表4所示。

表3不良事件明细

药物组不良事件发生率为0.57％，与对照组(4.02％)相比，差异有统计学意义(p＝0.0367)。具体结果如表4所示。

表4不良事件发生率N(％)