包括与容纳患者的暴露室分离的混合空气和过敏原的腔室的过敏原暴露系统的制作方法

本发明涉及一种包括旨在容纳患者的暴露室的过敏原暴露系统，并且其中产生带有受控的过敏原含量的吸入空气，以在患者之间引起过敏性反应。

背景技术：

暴露室是EEC类型(代表环境暴露腔室或者欧洲暴露腔室)的禁闭腔室，又称为过敏试验腔室。

过敏症是全球性的祸害，影响西方世界中多于四分之一的人们。可以确信在将来的几年中，几乎发达国家人口的50％可能受到至少一种过敏原疾病的影响。在过敏症领域中(并且尤其在抗过敏药物或者脱敏治疗的研发中)的医学研究因此是快速成长的部门。

为执行有关过敏症的临床试验，或者为评估新药或者脱敏治疗的功效，当它们暴露于天然过敏原时观察过敏患者的反应是必要的。

像这样科学地和客观地在自然环境中观察，是尤其困难的，由于患者吸入的过敏原的量的大的改变取决于例如季节、天气条件或者患者经常光顾的地点。确实，自然存在于环境空气中的过敏原的量在极大程度上根据例如，区域或者季节、天气条件，尤其是温度、湿度，或者风的存在，一天的时刻，或者甚至相对于地平面的海拔而变化。

为了能够克服以难以控制的方式波动的许多参数，在现有技术中，被称为过敏实验腔室或者EECs(欧洲/环境暴露腔室)的装置被研发出来。

这些装置在封闭环境中容纳一个或者多个患者，其中受控量的过敏原被释放，以在较长的或者较短的暴露期后科学地观察它们的生理反应。该腔室内使用的各种试验参数在整个试验中是恒定的和受控的。因此，试验能够在可再现的条件下对若干患者来执行或者对相同患者执行若干次，并且彼此相容的结果能够以可靠方式立即获得。

这样的装置允许过敏原吸入测试在接近自然状态的受控条件下执行，并且所述受控条件是可再现的。它们确保可靠的、完整的，和可比较的结果，所述结果可以被科学地用作许多临床研究的部分。例如，它们可以用于脱敏治疗的功效的或者新的抗过敏药物的体内试验并且，例如，以确定规定的剂量，或者持效时间。

例如，在HORAK的欧洲专利号EP1335750中描述的过敏试验腔室或者FRAUNHOFER的专利申请WO 2010/0063714和PATEL的专利申请WO 2007/140601中所描述的那些是已知的。

在这些已知的现有装置中，一个恒定的关注涉及在整个暴露室获得均匀浓度的过敏原。确实，为了这个结果可靠和可用，尤其重要的是，确保患者暴露于相同的过敏原浓度，无论他们位于该室内的什么地方。因此，在现有技术中，在暴露室内用于分配和扩散过敏原的各种装置已被设想。

在HORAK的专利中，一方面过敏原粉末通过在暴露室的天花板内的压缩空气颗粒分配器来馈入并且在另一方面，无过敏原的新鲜空气通过球形喷管馈入，与该颗粒分配器分离，也是安装于天花板内但是在不同位置并且指向不同方向，以产生湍流气流。

在FRAUNHOFER和PATEL的专利中，过敏原的液体制剂被使用，从所述液体制剂产生气雾剂。一旦这个气雾剂馈入该暴露室，一个或者若干个风扇将它与该暴露室内的来自分离的空气入口的环境空气混合。

在所有这些装置中，该空气和该过敏原颗粒通过强的湍流气流或者通过风扇在该暴露室内直接混合。

像这样的分配系统是不满意的并且不保证当这样的室是大的时在整个暴露室内的均匀混合和均匀浓度。该浓度的不同取决于自最低水平的高度和自该过敏原的入口区域的距离或者相对于该风扇的位置。

另外，通过喷管和/或风扇产生的高的湍流和强的空气流是令在该暴露室内的患者讨厌的，也易于导致该过敏原的退化(该过敏原包括尤其脆弱的化合物)或者通过改变它们的尺寸的聚合的颗粒的重新排列。

以下出版物是已知的：W.EDUARD AND AL的“Generation and Homogeneity of Aerosol in a Human Whole-Body Inhalation Chamber”，C.LINDEN AND AL.的“New Whole-body Exposure Chamber for Human Skin and Lung Challenge Experiments-the Generation of Wheat Flour Aerosol”和CHRISTIAN MONSE AND AL的“Considerations for the design and technical set-up of a human whole-body exposure chamber”。

这些文献描述氧化铝、小麦粉和气体的各自的暴露系统。在这些系统中，和通风空气的混合不再发生在该暴露室内而在它的上游，直接在该空气入口导管中，不管它涉及开口向外纵向地进入如该第一文献中的空气导管中的同轴内导管，或者通过如在该另外两个其他文献中描述的简单的T连接。

用这些现有装置获得的混合也是不满意的，因为空气流太快循环通过对于真正发生混合的入口导管。这些颗粒仅简单地通过文丘里效应汲取和携带而在那里各种流之间没有实际混合。

技术实现要素：

相反地，根据本发明的装置保证在空气和过敏原颗粒之间的好得多的混合，在整个暴露室内产生高得多均匀浓度的过敏原并且具有少得多的损坏该过敏原颗粒的风险。

为此，本发明包括过敏原暴露系统，包括过敏原注入装置、空气入口导管和暴露室。该暴露室含有充满有过敏原颗粒的空气。该充满有过敏原颗粒的空气通过来自该过敏原注入装置的过敏原颗粒流和通过该空气入口导管馈入的无过敏原的空气流的混合来获得，这个暴露室设计成容纳患者吸入该含有过敏原颗粒的空气以导致过敏性刺激。

根据本发明，该过敏原暴露系统还包括混合腔室，被壁含有，与该空气入口导管和该暴露室分离，在所述混合腔室内发生该过敏原颗粒流和该无过敏原的空气流之间的所述混合。

该混合腔室(该暴露室的上游)是由壁圈闭的中空体积，壁的形状和成分适合于避免对过敏颗粒的恶化的任何风险。

它包括至少一个第一入口，称作过敏原入口，连接至该过敏原注入装置输出并且通过它该过敏原颗粒流进入，优选以精细的薄雾的形式。该第一入口被调整以使通过它的过敏原不退化。例如，它不包括喷管或者易于损坏过敏原的攻击系统。优选地，它包括一个或者若干个简单开口的集合。优选地，这个入口直接地或者通过短的直导管来连接至该过敏原注入装置的出口。该混合腔室还包括至少一个第二入口，又称作空气入口，连接至该空气入口导管和用于为该暴露室通风的无过敏原的空气流渗透通过所述至少第二入口。这个第二入口是优选装配有过滤装置，优选是高效过滤系统，以保证进入该混合腔室的空气是无过敏原而不是通过该第一入口有意地馈入的那些。

最后，该混合腔室包括至少一个扩散出口，连接至该暴露室，并且通过所述至少一个扩散出口，含有过敏原颗粒的空气流朝该暴露室逃逸，该含有过敏原颗粒的空气流通过在该混合腔室中混合该无过敏原的空气流和过敏原颗粒流来获得。优选地，这扩散出口包括该混合腔室的壁中做出的开口，开口到该暴露室中或者到敞口导管中，该敞口导管从该混合腔室延伸至该暴露室。

邻近该空气入口，根据本发明的该混合腔室具有相对该空气入口导管的加宽，导致当无过敏原的空气流进入该腔室时该无过敏原的空气流膨胀。

相应地，该空气的速度减慢了当它进入该混合腔室并且仅仅形成低强度的微湍流。通过这个方式，该空气流和该过敏原颗粒流更高效率的混合被获得，给它们在抵达该扩散出口之前有时间来互相渗透和彻底混合。

这个混合也更温和，限制了以下风险：损坏脆弱的过敏原颗粒并且导致由聚合的颗粒的非常小的重新排列，通常在现有装置中遭遇大量混合或者湍流。在该暴露室里的被患者吸入的颗粒的尺寸是非常稳定和一致的，允许它被更好地控制。

邻近该扩散出口，该混合腔室的部分可以优选地减少以形成收窄部分。

该含有过敏原颗粒的空气流因此仅在它的自该混合腔室的出口之前通过压缩而被加速。相应地，它以充分高的速度进入该暴露室以保证携带所有的过敏原颗粒进入该暴露室的全部。

在该混合腔室中，该第一入口和该第二入口能够被有利地相对彼此布置，使得通过该第二入口进入的空气吹扫该第一入口，因此通过空气汲取经由该第一入口进入的任何过敏原颗粒并且在该混合腔室中形成微湍流以确保在该两个流之间优良的混合并且保证出口通过该含有过敏原颗粒的空气流的至少一个扩散出口，所述含有过敏原颗粒的空气流是均匀的和具有基本恒定的浓度。

根据本发明的优选的变形，该混合腔室的该第一入口和该第二入口基本上垂直于彼此地设置。

根据本发明的优选的变形，该过敏原注入装置是雾化器，更优选的是毛细波雾化器，和该过敏原颗粒流形成雾。

根据本发明的一个实施例，该混合腔室也可以具有逐渐收窄，随后该混合腔室的宽度逐渐加宽，因此形成节流区域，该过敏原入口位于该节流区域中。

根据本发明的一个实施例，该混合腔室也可以至少部分位于该暴露室之上。

由于根据本发明的混合腔室，获得该两个流之间的优良混合和在产生的离开该混合腔室的和进入该暴露室的流中的过敏原的浓度被控制。该混合是显著的，不具有过敏原的退化和湍流的任何风险，限于微湍流，定位于该混合腔室内因此极大地提高了在该暴露室内的患者的舒适。

取决于该暴露室的尺寸和形状，该混合腔室具有合适数量的扩散出口，所述扩散出口排列以保证该含有过敏原的空气的均匀扩散进入该暴露室，而不具有任何优选的方向。

附图说明

本发明的其他特征和优点将通过阅读以下详细的说明书被揭露，参考附加的说明，在其中：

图1为根据本发明的过敏原暴露系统的示例的整体俯视示意图；

图2为根据本发明的过敏原暴露系统的示例的横向剖面示意图；

图3为根据本发明的过敏原暴露系统的混合腔室的示例的剖面示意图；

图4为根据本发明的过敏原暴露系统的混合腔室和暴露室的示例的横向剖面图；

图5为对应图4的根据本发明的过敏原暴露系统的混合腔室和暴露室的示例的俯视图；以及

图6和7是根据本发明的混合腔室的其他两个例子的俯视图。

现在参考图1至7详细描述本发明的过敏原暴露系统。各图中所示的等同的部件将采用相同的数字标号。

具体实施方式

图1描绘了根据本发明的过敏原暴露系统，包括多个室的一个例子的整体平面图。

该过敏原暴露系统1包括暴露室2，设计成容纳待观察的患者并且在其中能够产生受控的过敏原物质吸入空气。

该暴露室2是一禁闭腔室，其中环境压力低于参考压力(围绕该暴露系统1的室的压力)并且低于该暴露系统1的其余部分。

该暴露室2的尺寸和形状取决于该系统位置、需要遵守的技术要求和操作者的需要。

它含有一个或者多个椅子3，其中在整个暴露期间患者能够舒适地坐着。作为一个非限制性的例子，图1中示出的该暴露室2包括20个椅子3座位设置为两组在整个室，然而图5中示出的室更小，包括仅6个椅子3。

入口气闸4和出口气闸5(在比暴露室2和外部更高的压力)使患者能够进入和退出暴露室2，而不会有在过敏原暴露系统1外部由过敏原的任何污染。这些气闸4和5也防止外部污染物(其他过敏原、化合物)进入该暴露室2。

控制室6(也在比暴露室2和外部高的压力)使操作者能够进入和调节或者检测各实验参数和监控占据暴露室2的患者。

用于被患者吸入的过敏原成分被准备好，例如，在配备用于它的准备的实验室7中也给技术员和患者全体提供安全。该成分然后被置于过敏原注入装置8，过敏原注入装置8将它馈入到混合腔室9中，在图1中未示出，但是它将会在下文中参考以下附图被详细地描述。

该过敏原暴露系统1还可以包括技术室10，所述技术室10含有例如为通风、加湿、空调和/或加热该过敏原暴露系统1所要求的的各室或者其他装置或者为操作系统1所要求的笨重设备设备11。

该系统能够通过患者的接待和等候室12所完善。

根据本发明，该过敏原暴露系统1包括混合腔室9，其中的若干个例子在图2-7中示出。

它涉及中空体积，由壁13包含，形成盒子，该盒子与暴露室2不同和分离，并且也与空气入口导管不同和分离，其中在被馈入到暴露室2之前该过敏原颗粒和无过敏原的空气流混合。

为了不损坏过敏原颗粒和便于在两个暴露期间之间清洁，混合腔室9的壁13优选是光滑的，不带有任何易于允许物质积聚的攻击形的凸出部件或者尖角或者角落。

优选地，它们由不释放颗粒或者释放少量颗粒和挥发性有机化合物(VOCs)的材料制成，并且能够容易地被清洁并抵持为清洁的产品(例如，H₂O₂)。为了这个目的，它有可能使用，例如热固性高压层压(HPL)板，比如紧凑块体，例如，和尤其以或者为名字销售的那些。这些是由浸染有酚树脂和三聚氰胺甲醛树脂的纸基复合物组成的材料，在块体中防火的。例如，它也有可能使用带有矿物填料，尤其是以名字或者销售的丙烯酸树脂。

在本专利申请中，“释放少量颗粒的材料”将被定义为释放颗粒数量少于为获得根据标准14644-1少于或者等于7的感光度的所要求的数量的材料。

该混合腔室9包括至少一个入口，称为过敏原入口14，通过它过该敏原颗粒被患者吸入和被供应。

这个过敏原入口14被适配以不退化通过它的过敏原。它不包括喷管或者易于损坏过敏原的攻击系统。尤其，它可能是简单的开口15，例如圆形，如图5和7所示。

过敏原入口14被连接至该过敏原注入装置8的出口，尤选是如所示的直接地，或者例如，通过短的直导管的方式。

当然，其他形式的连接，不太适合该过敏原颗粒的完整性的保存也是可能的，例如一弯折或者较长的入口导管。

根据本发明的另一个变形，该混合腔室可能包括多个过敏原入口14，例如，以一组开口15的形式，基本上被布置成类似如图6所示例子中的注入管。这些过敏原入口14的其他布置是很明显可能的，不脱离本发明的范围。

该过敏原注入装置8可以是任何种类，取决于操作者希望使用的技术。它可以由气动过敏原粉尘注入装置或者优选地以过敏原的液体成分来操作的注入装置组成，比如喷射器，喷雾器或者雾化器，例如。

在本发明的一优选实施例中，该过敏原注入装置8是毛细波雾化器。

在所示的例子中，在实验室7中准备的液体过敏原成分被倒入槽16中，然后被导管17供应进入该过敏原注入装置8中。它然后被注入混合腔室9中，它渗透开口或者渗透形成该过敏原入口14(入口现象)的开口15进入该混合腔室9。

在图中，该过敏原颗粒流18以白色箭头符号化。优选地，它涉及精细的薄雾。

该混合腔室还包括至少一个空气入口19，通过它进入无过敏原的设计成使暴露室2通风的空气。这个空气流20，层状的并且无过敏原，在图中通过带有白色尖的黑色箭头来符号化。

这个空气入口19连接至空气入口导管21。

优选地，过滤装置22布置在该空气入口19处，或者插入空气入口19和空气入口导管21之间，以防止任何过敏原或者其他不需要的颗粒，并且可能的甚至一些化学污染物，存在于从渗透进入混合腔室9来进入通过空气入口导管21，和随后进入暴露室2的空气中。

该过滤装置2在两个方向上操作，保证在其他东西中该混合腔室9中的该过敏原颗粒在空气流被切断的情况下不可能通过该空气入口导管21离开。逆污染因此被防止并且该暴露室2的隔离被确保。

该过滤装置22优选包括高效率过滤装置，又称为HEPA过滤器(高效微粒空气过滤器)，或者超高效率过滤装置，又称为ULPA过滤器(超高空气效微粒/渗透过滤器)，如EN 1822-1标准中所定义的。在这些中，选择H14类型的过滤是有利的，优选地通过一个或多个过滤器反抗VOCs(挥发性有机化合物)来完成，例如，基于活性炭、低温等离子体、多孔陶瓷或者其他组件。

H14类型的HEPA过滤器提供作为高效过滤器的优点，可以在使用过敏原暴露系统1之前通过根据标准14644-3的无损实验来检测。

优选地，该过滤装置22具有可插入过滤器壳体，它优选插入该混合腔室9的该空气入口19并且，例如，是以厚板的形式或者矩形或者圆形卡盘或者任何其他合适的形状。

根据另一非限制性的替代，该过滤装置22也可以包括，代替或者除了该可插入壳体之外，过滤器壳体在导管中，定位于该空气入口导管21内，虽然它对清洁的便捷较少。

该过滤装置22的尺寸，尤其该过滤面，明显取决于空气20的来流的低速率，并且因此取决于该暴露室2待通风的容量。确实，该空气流20的流动速率必须与暴露室2的容量成比例以保证该暴露室内的满意的混合水平，优选符合标准14644-1因此能够为暴露室2获得不暴露ISO8类的颗粒分级。

为图5所示的小的暴露室2，小的过滤装置22将满足，然而，在如图6及7中所示的例子中，更广泛地含有的过滤装置22，将是必要的，为大的暴露室2，尤其是图1所示的一个。

在混合腔室9中，空气流20进入通过该空气入口19抵达具有比该空气入口导管21更大的截面的入口区域。它因此相对这个空气入口导管21形成加宽31，使得无过敏原的空气流20通过膨胀产生压降，因此，当该空气流20进入该腔室时该空气流20的速度减慢。

该减慢的空气流20然后携带抵达通过该过敏原入口14的该过敏原颗粒流18。

该过敏原颗粒流18的出口压力优选设计成高于空气流20的出口压力以防止该空气进入该过敏原注入装置8，虽然该进入该混合腔室9的空气的容量是，然而远大于该过敏原颗粒的容量。

由于该空气入口19和过敏原入口14的相对配置，该混合腔室9的形状和尺寸限制，通过空气的来流20的该混合腔室9的增压，和该空气流20在它的入口进入该混合腔室的速度的减小，微湍流23，在图中通过小的黑色箭头来符号化，在这个混合腔室9中被引起。这些微湍流允许温和的和满意的过敏原颗粒流18和该空气流20的混合，在那里没有任何需要去添加混合设备，比如一风扇或者其他设备。

为更加改善这个混合，本领域的人员可以想象多个可选的该混合腔室的排列。

例如，该空气入口19和该过敏原入口14的相对的配置可以被选择以使通过该空气入口19进入该混合腔室9的空气流20吹扫该过敏原入口14，以携带通过该过敏原入口14进入该混合腔室9的该过敏原颗粒流18。

根据本发明的一优选的变形，该空气入口19和该过敏原入口14，为了这个目的，被布置成靠近彼此并且基本上互相垂直，即是，因此各自从空气入口18和过敏原入口14打开的，该空气流20和该过敏原颗粒流18是垂直于彼此。

另外，鳍片24、肋条、壁、挡板或者任何其它适合的开导或者偏离组件能够用于为引导该流进入该混合腔室9中和包括在该混合腔室9中，例如，在该空气入口19，以增加该微湍流的形成。然而，这些设备是优选以一种方式选择和布置，以不损害该过敏原颗粒。

相应地，在图7示出的实施例中，该混合腔室9的该侧壁13是弯曲朝内以形成一逐渐收窄，随后混合腔室9的宽度逐渐加宽，形成一节流区域，在该节流区域设置有过敏原入口14。

通过该过滤装置22进入该腔室的空气的整个流20，甚至如果后者具有大的表面积，因此被导向该过敏原入口14通过上面的开口15和携带过敏原的流18。

除此之外，该收窄导致的压缩的连续性效应，随后的加宽导致的压力减小，有利于在该混合腔室9的第二部分中的微湍流23的出现，改善该空气和该过敏原颗粒的彻底的混合。

根据本发明，该混合腔室9还包括至少一个扩散出口25，直接或者间接连接至该暴露室2并且用于供应该暴露室2一含有过敏原颗粒的空气流26，含有过敏原颗粒的空气流26通过该空气流20和该过敏原颗粒流18在该混合腔室9中混合后获得。

该扩散出口25可以是布置在该混合腔室9的壁13内的简单的开口，向外开口直接到该暴露室2或者到敞口导管中，该敞口导管从该混合腔室9延伸至该暴露室2，如果这两个区域彼此在一定的间距上。

它也能够设置一格栅27或者任何其他合适的设备以引导或者调整含有该过敏原颗粒的空气流27，而不破坏或者损坏该过敏原颗粒。

这些扩散出口25的数目、尺寸、布置以及方向取决于该暴露室的尺寸、容纳能力和形状。该扩散出口25被配置以确保整个暴露室2的该含有过敏原颗粒的空气流26的均匀分布，而不具有优选的方向或者特殊区域。

在一些实施例中，该混合腔室9的部分可能优选减小以形成一仅在该扩散出口25之前的收窄32。该含有过敏原颗粒的空气流26是因此在渗透进入该暴露室2之前被再次加速以改善整个暴露室的该过敏原颗粒的携带。

在图4和5所示的实施例的例子中，该混合腔室9是位于悬浮的天花板上，部分越过该暴露室2并且，例如，该控制室6。

相应的，它通过一圆形开口15直接连接位于该控制室6中的该过敏原注入装置8，该开口15开口进入该混合腔室9的底壁并且被用作过敏原入口14.

该空气入口19被布置在该腔室9的靠近该过敏原入口14的邻近后壁内，并且被引导基本垂直于它。

该混合腔室9通过壁13的三个部与该暴露室2分离，该三个部倾斜并导向在三个不同的方向，以面向该暴露室2的所有区域。它包括三个扩散出口25，每个定位于壁13的这些部上的一个，并且它们的每个被导向朝向三组椅子3的一组。

图7所示的实施例包括四个扩散出口25，小但是被导向在四个不同的方向内。

根据本发明所关注的，本领域的技术人员可以自由限定最适合于扩散出口25的数目和配置，取决于待通风的暴露室2的几何参数以保证在暴露室2内的该含有过敏原的空气的均匀扩散，那里部具有优选方向。

在本发明的一优选实施例中，该混合腔室9也可以含有一个或者多个任何合适类型的传感器29，比如，例如，一温度、压力或者湿度传感器或者连接至一测量设备30的传感器，用于例如，为测量该过敏原颗粒的浓度或者尺寸，或者任何其它为监测、控制或者引导根据本发明的该过敏原暴露系统1的操作的传感器。

采用本发明的该过敏原暴露系统1，该过敏原颗粒和该无过敏原的通风空气之间的混合在暴露室2中不被直接执行，在该空气入口导管21中也不被直接执行，但是在该混合腔室9，一分离和独特的位置被直接执行。

仅该含有该过敏原颗粒的空气流渗透进入该暴露室2。这个流体是突出地均匀并且能够通过一个或者多个传感器29被控制在该混合腔室9的该出口。

由于本发明，在该暴露室的患者吸入的该空气流具有作为基本上恒定浓度的过敏原的非常均匀的优点，具有最大20％的公差，这样的结果采用任何现有技术的系统不能获得。

显然，本发明并不局限于前文所述和各附图中所示的优选的实施例，在不脱离本发明权利要求所限定的范围和框架内，本领域的技术人员还可以做出许多改变和想到其他变异。