1.用于治疗不包括自身免疫性神经炎性疾病—复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的CNS的疾病、障碍、病症或损伤的药物组合物,其包含引起个体中系统性免疫抑制的水平降低的活性剂,其中所述药物组合物用于通过包括至少两个治疗过程的给药方案来施用,每个治疗过程顺序地包括治疗期,之后是间隔期。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述治疗期包括向所述个体施用所述药物组合物并且所述治疗期被维持至少直至所述水平下降到参考值以下,所述施用在所述间隔期期间暂停,并且只要所述水平低于所述参考值就一直维持所述间隔期。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述参考值选自:
(a)在于所述施用之前从所述个体获得的最新血样中测量的调节性T细胞的系统性存在水平或活性水平;或者
(b)患有CNS的疾病、障碍、病症或损伤的个体群特征性的调节性T细胞或髓源性抑制细胞的系统性存在水平或活性水平。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其中所述参考值为在于所述施用之前在从所述个体获得的最新血样中测量的调节性T细胞的系统性存在水平或活性水平。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,所述治疗期包括向所述个体施用所述药物组合物并且所述治疗期被维持至少直至IFNγ产生白细胞的系统性存在或水平升高至参考值以上,所述施用在所述间隔期期间暂停,并且只要所述水平高于所述参考值就一直维持所述间隔期,
其中所述参考值选自:
(a)在于所述施用之前从所述个体获得的最新血样中测量的IFNγ产生白细胞的系统性存在水平或活性水平;或者
(b)患有CNS的疾病、障碍、病症或损伤的个体群特征性的IFNγ产生白细胞的系统性存在水平或活性水平。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物,其中所述治疗期时长为1周至4周。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物,其中所述间隔期时长为2周至6周。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物,其中所述调节性T细胞是选自以下的CD4+细胞:表达CD25、CD127、GITR、CTLA-4或PD-1中一种或更多种的FoxP3+细胞;或者表达CD25、CD127、GITR、CTLA-4或PD-1表面分子中一种或更多种的FoxP3-细胞。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述调节性T细胞是CD4+CD25+FoxP3+细胞或CD4+CD25+FoxP3-细胞。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物,其中所述活性剂选自:
(i)选自以下的抗体:
(a)抗PD-1;
(b)抗PD-L1;
(c)抗PD-L2;
(d)抗CTLA-4;
(e)与干扰素α组合的抗PD-1;
(f)与抗CTLA-4组合的抗PD-1;
(g)抗CD47;
(h)抗OX40;
(i)抗VEGF-A;
(j)抗CD25;
(k)抗GITR;
(l)抗CCR4;
(m)抗TIM-3/半乳凝集素9;
(n)抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体;
(o)抗LAG-3;或
(p)抗4-1BB;
(ii)(a)至(p)的任意组合;
(iii)与佐剂组合的(a)至(p)的任意组合,例如与抗
OX40抗体和诸如CpG的TLR9配体组合的抗
CTLA-4抗体;
(iv)选自以下的小分子:
(a)p300抑制剂,例如C646、C146、C375和吉西他滨;
(b)舒尼替尼;
(c)多金属氧酸盐-1(POM-1);
(d)α,β-亚甲基腺苷5’–二磷酸(APCP);
(e)三氧化二砷(As2O3);
(f)GX15-070(Obatoclax);
(g)视黄酸拮抗剂,例如Ro 41-5253或LE-135;
(h)SIRPα(CD47)拮抗剂,例如CV1-hIgG4,其作为单一药剂或者与抗CD47抗体组合;
(i)CCR4拮抗剂,例如AF399/420/18025,其作为单一药剂或者与抗CCR4抗体组合;
(j)腺苷A2B受体拮抗剂,例如PSB603;
(k)吲哚胺-2,3-加双氧酶的拮抗剂;或
(l)HIF-1调节剂;
(v)选自以下的蛋白质:
(a)印楝叶糖蛋白(NLGP);或
(b)sCTLA-4;
(vi)沉默分子,例如miR-126反义分子和抗半乳凝集
素-1(Gal-1);
(vii)OK-432;
(viii)IL-12和抗CTLA-4的组合;
(ix)抗生素剂,例如万古霉素;或者
(x)(i)至(ix)的任意组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述剂是对PD-1具有特异性的抗体。
12.根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述剂是p300抑制剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其中所述p300抑制剂是C646。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物,其用于治疗选自以下的神经变性疾病、障碍或病症:阿尔茨海默病;肌萎缩侧索硬化;帕金森病;亨廷顿病;原发性进行性多发性硬化;继发性进行性多发性硬化;皮质基底节变性;雷特综合征;选自年龄相关性黄斑变性和视网膜色素变性的视网膜变性病症;前部缺血性视神经病变;青光眼;葡萄膜炎;抑郁;创伤相关性应激或创伤后应激障碍;额颞痴呆;路易体痴呆;轻度认知受损;后大脑皮质萎缩;原发性进行性失语;进行性核上性麻痹或年龄相关性痴呆。
15.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述神经变性疾病、障碍或病症选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病和亨廷顿病。
16.根据权利要求15所述的药物组合物,其用于治疗阿尔茨海默病。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物,其用于治疗选自以下的CNS损伤:脊髓损伤、闭合性头部损伤、钝伤、穿透性创伤、出血性卒中、缺血性卒中、脑缺血、视神经损伤、心肌梗死、有机磷中毒和由肿瘤切除引起的损伤。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物,其中所述治疗改善CNS运动和/认知功能。
19.根据权利要求18所述的药物组合物,其用于缓解年龄相关性的认知功能丧失。
20.根据权利要求19所述的药物组合物,其中所述年龄相关性认知功能丧失发生在无诊断疾病的个体中。
21.根据权利要求20所述的药物组合物,其用于缓解由急性应激或创伤性事件引起的认知功能丧失。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的药物组合物,其中所述认知功能是学习、记忆或二者。
23.一种用于治疗不包括自身免疫性神经炎性疾病—复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的中枢神经系统(CNS)的疾病、障碍、病症或损伤的方法,所述方法包括向有此需要的个体施用根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物通过包括至少两个治疗过程的给药方案来施用,每个治疗过程顺序地包括治疗期,之后是间隔期。
24.一种用于治疗不包括自身免疫性神经炎性疾病—RRMS的CNS的疾病、障碍、病症或损伤的药物组合物,所述药物组合物包含引起个体中系统性免疫抑制的水平降低的活性剂,所述活性剂选自:
(i)选自以下的抗体:
(a)抗CD47;
(b)抗OX40;
(c)抗VEGF-A(贝伐单抗);
(d)抗CD25;
(e)抗GITR(触发GITR的mAb(DTA-1));
(f)抗CCR4;
(g)抗TIM-3/半乳凝集素9;
(h)抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体;
(i)抗LAG-3;或
(j)抗4-1BB;
(ii)(a)至(j)的任意组合;
(iii)与佐剂组合的(a)至(j)的任意组合,所述佐剂例如
TLR9配体,例如CpG;
(iv)选自以下的蛋白质:
(a)印楝叶糖蛋白(NLGP);或
(b)sCTLA-4;
(v)选自以下的小分子:
(a)舒尼替尼;
(b)多金属氧酸盐-1(POM-1);
(c)α,β-亚甲基腺苷5’-二磷酸(APCP);
(d)三氧化二砷(As2O3);
(e)GX15-070(Obatoclax);
(f)视黄酸拮抗剂,例如Ro 41-5253或LE-135;
(g)SIRPα(CD47)拮抗剂,例如CV1-hIgG4,其作为单一药剂或者与抗CD47抗体组合;
(h)CCR4拮抗剂,例如AF399/420/18025,其作为单一药剂或者与抗CCR4抗体组合;
(i)腺苷A2B受体拮抗剂,例如PSB603;
(j)吲哚胺-2,3-加双氧酶的拮抗剂;或
(k)HIF-1调节剂;
(vi)沉默分子,例如miR-126反义分子和抗半乳凝集
素-1(Gal-1);
(vii)OK-432;
(viii)IL-12和抗CTLA-4的组合;
(ix)抗生素剂,例如万古霉素;或者
(x)(i)至(ix)的任意组合。