用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物的制作方法

技术特征：

1.一种治疗或预防受试者中的PI3K-γ介导的障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

2.一种治疗或预防受试者中的PI3K-γ介导的障碍的方法，包括向受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者患有选自癌症、炎性疾病或自身免疫疾病的PI3K-γ介导的障碍，或者存在患上选自癌症、炎性疾病或自身免疫疾病的PI3K-γ介导的障碍的风险。

4.权利要求3所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。

5.权利要求3所述的方法，其中所述癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌症、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

6.权利要求3所述的方法，其中所述癌症为血液癌。

7.权利要求3所述的方法，其中所述炎性疾病为关节炎。

8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类。

9.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中通过使用生物标志物将所述受试者确定为患有PI3K-γ介导的障碍或存在患上PI3K-γ介导的障碍的风险。

10.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约2mg、约1-3mg、约1-5mg、约1-10mg、约0.5-20mg、约0.1-50mg/天、约0.1-75mg/天、约0.1-100mg/天、约0.1-250mg/天、约0.1-500mg/天、约0.1-1000mg/天、约1-50mg/天、约1-75mg/天、约1-100mg/天、约1-250mg/天、约1-500mg/天、约1-1000mg/天、约10-50mg/天、约10-75mg/天、约10-100mg/天、约10-250mg/天、约10-500mg/天、约10-1000mg/天、约100-500mg/天或约100-1000mg/天。

11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.029mg/kg、约0.014-0.14mg/kg、约0.02-0.04mg/kg、约0.01-0.05mg/kg、约0.01-0.1或约0.01-0.5mg/kg。

12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中每两天给予所述化合物一次。

13.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中每天给予所述化合物一次。

14.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中每天给予所述化合物两次。

15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的所选择时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₅₀。

16.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物，使得在至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的所选择时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₉₀。

17.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物，使得在所选择时间段内，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平不升高至高于化合物的PI3K-δ抑制的IC₂₀或IC₅₀。

18.权利要求15-17中任一项所述的方法，其中从受试者的血浆测量所述化合物的水平。

19.权利要求15-17中任一项所述的方法，其中从受试者的组织测量所述化合物的水平。

20.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物，使得所述化合物提供至少50％的在受试者中的PI3K-γ抑制但低于10％或20％的在受试者中的PI3K-δ抑制。

21.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类并且所述化合物在受试者中具有约10-13小时的半衰期。

22.权利要求1-21中任一项所述的方法，还包括向受试者给予第二治疗剂，所述第二治疗剂为P-gp底物。

23.权利要求22所述的方法，其中所述第二治疗剂为Norvir(利托那韦)。

24.权利要求7所述的方法，其中所述治疗导致受试者中的骨膜骨形成降低。

25.权利要求24所述的方法，其中所述治疗导致受试者中的骨膜骨形成与参考值相比降低至少10％、20％、40％、47％、50％、52％、60％、80％或82％。

26.权利要求24或25所述的方法，其中所述骨膜骨形成通过组织病理学评分或骨膜骨宽度测量。

27.权利要求7所述的方法，其中所述治疗导致与参考值相比，受试者中的炎症降低至少10％、20％、27％、30％、36％、40％、45％、50％或57％，血管翳降低至少10％、20％、28％、30％、40％、44％、50％或60％、70％或71％，软骨损伤降低至少10％、20％、28％、30％、40％、45％、50％或59％，或骨吸收降低至少10％、20％、25％、30％、40％、44％、50％、60％或65％。

28.权利要求7所述的方法，其中所述治疗导致受试者中的关节肿胀或抗胶原水平降低。

29.一种降低患有炎性疾病的受试者中的中性粒细胞移行或浸润的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

30.一种降低患有炎性疾病的受试者中的中性粒细胞移行或浸润的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

31.权利要求29或30所述的方法，其中在给予所述化合物后，所述中性粒细胞移行或浸润与参考值相比降低至少约10％、20％、40％、60％、80％或90％。

32.权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病选自COPD、关节炎、哮喘、银屑病、硬皮病、肌炎、类肉瘤病、皮肌炎、CREST综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、脑脊髓炎和炎性肠病(IBD)。

33.权利要求32所述的方法，其中所述炎性疾病为COPD或关节炎。

34.权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述受试者对PI3K-δ抑制剂治疗是无反应的或难治的。

35.一种调节受试者中的癌细胞的微环境的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

36.一种调节受试者中的癌细胞的微环境的方法，包括向所述所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

37.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，所述肿瘤微环境中的一种或多种促肿瘤免疫细胞的数量减少，或者所述肿瘤微环境中的一种或多种促肿瘤免疫细胞的活性降低或被抑制。

38.权利要求37所述的方法，其中所述促肿瘤免疫细胞为T细胞、M2巨噬细胞、基质细胞、树突细胞、内皮细胞或髓样细胞。

39.权利要求38所述的方法，其中所述髓样细胞是肿瘤相关的抑制性髓样细胞。

40.权利要求39所述的方法，其中所述肿瘤相关的抑制性髓样细胞由以下确定：(i)CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G+，(ii)CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G-，(iii)CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G+，或(iv)CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G-。

41.权利要求39所述的方法，其中所述肿瘤相关的抑制性髓样细胞是肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、髓源抑制细胞(MDSC)、单核细胞未成熟髓样细胞(iMc)或粒细胞iMc/嗜中性粒细胞。

42.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，T细胞向肿瘤微环境中的移行降低或被抑制。

43.权利要求42所述的方法，其中在给予所述化合物后，T细胞中的p-AKT水平降低。

44.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的活化降低或被抑制。

45.权利要求44所述的方法，其中在给予所述化合物后，M2巨噬细胞中的p-AKT水平降低。

46.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的数量减少。

47.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，M2巨噬细胞向肿瘤微环境中的移行降低或被抑制。

48.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的髓样细胞向M2巨噬细胞的分化降低或被抑制。

49.权利要求48所述的方法，其中通过精氨酸酶-1(ARG1)水平或VEGF水平测量向M2巨噬细胞的分化，并且所述ARG1水平或VEGF水平与参考值相比降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

50.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞的数量减少。

51.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，骨髓细胞向髓源性抑制细胞的分化降低或被抑制。

52.权利要求48所述的方法，其中所述向髓源性抑制细胞的分化由精氨酸酶-1(ARG1)水平、VEGF水平或iNOS水平测量，并且所述ARG1水平、VEGF水平或iNOS水平与参考值相比降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

53.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，促血管生成因子的生成降低或被抑制。

54.权利要求53所述的方法，其中通过降低或抑制巨噬细胞或MDSC分化来降低或抑制所述促血管生成因子。

55.权利要求53或54所述的方法，其中所述促血管生成因子为VEGF。

56.权利要求35或36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的一种或多种抗肿瘤免疫细胞的数量增加，或肿瘤微环境中的一种或多种抗肿瘤免疫细胞的活性升高。

57.权利要求35-56中任一项所述的方法，其中所述癌症为血液癌。

58.权利要求57所述的方法，其中所述血液癌为为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。

59.权利要求58所述的方法，其中所述肿瘤微环境为CLL增殖中心。

60.权利要求35-56中任一项所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。

61.权利要求60所述的方法，其中所述实体瘤为肺癌、乳腺癌、结肠癌或成胶质细胞瘤。

62.权利要求35-56中任一项所述的方法，其中所述癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

63.权利要求35-62中任一项所述的方法，其中在给予所述化合物后，与参考值相比，效应T细胞的抗肿瘤免疫攻击升高，肿瘤的血管化降低，细胞外基质(ECM)分解降低或肿瘤生长下降。

64.权利要求35-62中任一项所述的方法，其中在给予所述化合物后，所述癌症的肿瘤体积减小。

65.权利要求64所述的方法，其中所述癌症的肿瘤体积与参考值相比降低至少10％、20％、30％、50％、60％或60％。

66.权利要求35-62中任一项所述的方法，其中在给予所述化合物后，所述癌细胞的细胞凋亡的水平升高。

67.权利要求66所述的方法，其中所述癌细胞的细胞凋亡的水平与参考值相比升高至少10％、20％、30％、40％或50％。

68.一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物或其药学上可接受的形式，和PI3K-δ抑制剂：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

69.一种药物组合物，包含治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的形式：

和PI3K-δ抑制剂。

70.权利要求68或69所述的组合物，其中所述PI3K-δ抑制剂为PI3K-δ选择性抑制剂。

71.权利要求68或69所述的组合物，其中所述PI3K-δ抑制剂为GS-1101(Cal-101)GSK-2269557、GS-9820、AMG319或TGR-1202或其混合物。

72.权利要求68或69所述的组合物，其中所述PI3K-δ抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的形式。

73.权利要求68-72中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式与所述PI3K-δ抑制剂的摩尔比在约10000∶1至约1∶10000的范围内。

74.权利要求73所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式与所述PI3K-δ抑制剂的摩尔比在约10∶1至约1∶10的范围内。

75.权利要求68-74中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含量为约0.01mg至约75mg的所述化合物或其药学上可接受的形式和量为约0.01mg至约1100mg的PI3K-δ抑制剂。

76.权利要求68-75中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂仅为治疗活性成分。

77.权利要求68-76中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在单一剂型中。

78.权利要求68-76中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在不同的剂型中。

79.权利要求68-78中任一项所述的组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。

80.权利要求68-79中任一项所述的组合物，其在治疗癌症、炎性疾病或自身免疫病中是协同作用的。

81.一种治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求68-80中任一项所述的组合物。

82.一种治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ抑制剂组合向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

83.一种治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ抑制剂组合向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

84.权利要求82或83所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式与PI3K-δ抑制剂同时给予。

85.权利要求82或83所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在PI3K-δ抑制剂之后给予。

86.权利要求82或83所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在PI3K-δ抑制剂之前给予。

87.权利要求82或83所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在停止给予PI3K-δ抑制剂后单独给予。

88.权利要求82-87中任一项所述的方法，其中所述PI3K介导的障碍为癌症、自身免疫病或炎性疾病。

89.权利要求88所述的方法，其中所述癌症是造血来源的。

90.权利要求89所述的方法，其中所述癌症为白血病或淋巴瘤。

91.权利要求90所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。

92.权利要求88所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。

93.权利要求88所述的方法，其中所述癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

94.权利要求82-93中任一项所述的方法，其中所述PI3K-δ抑制剂为PI3K-δ选择性抑制剂。

95.权利要求82-93中任一项所述的方法，其中所述PI3K-δ抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的形式。

96.权利要求82-95中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在单一剂型中。

97.权利要求82-95中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在不同的剂型中。

98.权利要求82-97中任一项所述的方法，其中当化合物与PI3K-δ抑制剂组合给予时达到50％抑制所需的所述化合物的浓度比当化合物单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

99.权利要求82-98中任一项所述的方法，其中当PI3K-δ抑制剂与所述化合物组合给予时达到50％抑制所需的PI3K-δ抑制剂的浓度比当PI3K-δ抑制剂单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

100.权利要求82-99中任一项所述的方法，其中当化合物与PI3K-δ抑制剂组合给予时达到50％抑制所需的所述化合物的剂量比当化合物单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

101.权利要求82-100中任一项所述的方法，其中当PI3K-δ抑制剂与所述化合物组合给予时达到50％抑制的PI3K-δ抑制剂所需的剂量比当PI3K-δ抑制剂单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

102.权利要求82-101中任一项所述的方法，其中如所述化合物和PI3K-δ抑制剂的组合的小于0.7、0.5或0.1的组合指数值所显示的，所述组合是协同作用的。

103.权利要求102所述的方法，其中在50％抑制下评估所述组合指数值。

104.权利要求102所述的方法，其中在50％生长抑制下评估所述组合指数值。

105.权利要求82-104中任一项所述的方法，其中如所述化合物和PI3K-δ抑制剂的组合的大于1、2或3的协同得分所显示的，所述组合是协同作用的。

106.权利要求105所述的方法，其中如所述化合物和PI3K-δ抑制剂的组合针对抑制或生长抑制的大于1、2或3的协同得分所显示的，所述组合是协同作用的。

107.权利要求82-106中任一项所述的方法，其中所述PI3K介导的障碍为癌症，并且由所述组合提供的抗癌作用比所述化合物或其药学上可接受的形式单独提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。

108.权利要求82-107中任一项所述的方法，其中所述PI3K介导的障碍为癌症，并且由所述组合提供的抗癌作用比所述PI3K-δ抑制剂单独提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。

109.权利要求82-108中任一项所述的方法，其中当以实现相同治疗作用的剂量给予所述组合时，与所述化合物或其药学上可接受的形式单独给予相关的一种或多种副作用降低。

110.权利要求82-109中任一项所述的方法，其中当以实现相同治疗作用的剂量给予所述组合时，与所述PI3K-δ抑制剂单独给予相关的一种或多种副作用降低。

111.一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物或其药学上可接受的形式，和免疫调节剂：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

112.一种药物组合物，包含治疗有效量的下式的化合物，或其药学上可接受的形式：

和免疫调节剂。

113.权利要求111或112所述的组合物，其中所述免疫调节剂为PD-1、PD-L1、LD-L2、CTLA-4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFR-β或IDO/TDO的抑制剂或其组合。

114.权利要求113所述的组合物，其中所述免疫调节剂为PD-L1的抑制剂。

115.权利要求111或112所述的组合物，其中所述免疫调节剂为抗体或其片段、抑制核酸、可溶性配体或PD-1配体与免疫球蛋白的Fc区域的融合蛋白。

116.权利要求111或112所述的组合物，其中所述免疫调节剂为共刺激配体、MCSF/CSF-1R抑制剂、免疫刺激剂、CXCR4/CXCL12抑制剂、CCL2抑制剂或CCR2抑制剂。

117.权利要求111或112所述的组合物，其中所述免疫调节剂为环磷酰胺、多西紫杉醇、紫杉醇、5-FU或替莫唑胺。

118.一种治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括给予受试者治疗有效量的权利要求111-117中任一项所述的组合物。

119.一种治疗或预防受试者中的实体瘤的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

120.一种治疗或预防受试者中的实体瘤的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

121.权利要求119或120所述的方法，其中所述实体瘤选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

122.权利要求121所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式以在给予所述化合物后足以导致肿瘤生长与参考值相比下降至少10％、20％、30％、40％或50％的剂量给予。

123.权利要求119-122中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者给予免疫调节剂。

124.权利要求123所述的方法，其中所述免疫调节剂为PDL-1抑制剂或抗-PDL-1抗体。

125.权利要求119-124中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者给予PI3K-δ抑制剂。

126.权利要求119-125中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物或其药学上可接受的形式，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₅₀。

127.权利要求119-126中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物或其药学上可接受的形式，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平低于化合物的PI3K-δ抑制的IC₅₀。

128.权利要求126-127中任一项所述的方法，其中从受试者的血浆测量所述化合物的水平。

129.权利要求126-127中任一项所述的方法，其中从受试者的组织测量所述化合物的水平。

130.权利要求119-129中任一项所述的方法，其中先前已使用环磷酰胺、多西紫杉醇、紫杉醇、5-FU或替莫唑胺治疗所述受试者。

131.一种治疗受试者中的实体瘤的方法，包括与放射治疗组合向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

132.一种治疗受试者中的实体瘤的方法，包括与放射治疗组合向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

133.权利要求131或132所述的方法，其中所述实体瘤选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

134.权利要求131-133中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在给予放射治疗之后给予。

135.权利要求131-133中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式与给予放射治疗同时给予。

136.权利要求131-133中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在停止放射治疗之后单独给予。

137.一种治疗或预防受试者中的骨形成障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³或-CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-COR²、-COOR³、-CONR⁴R⁵或-Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

138.一种治疗或预防受试者中的骨形成障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

139.权利要求137或138所述的方法，其中在给予所述化合物后，受试者中的破骨细胞的数量与参考值相比降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

140.权利要求137或138所述的方法，其中在给予所述化合物后，巨噬细胞向破骨细胞的分化与参考值相比降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

141.权利要求140所述的方法，其中巨噬细胞向破骨细胞的分化通过TRAP阳性细胞测量。

142.权利要求137-141中任一项所述的方法，其不导致分化的破骨细胞的功能破坏。

143.权利要求137-142中任一项所述的方法，其中所述骨形成障碍为骨质疏松症、骨质疏松症假神经胶质瘤、甲状旁腺机能亢进、甲状腺机能亢进、佩吉特氏病、高磷酸酯酶血症、纤维性结构不良、成骨不全症、原发性和继发性甲状旁腺机能亢进和相关综合征、高钙尿症、甲状腺髓样癌或骨软化症。

144.一种治疗、预防和/或管理受试者中的肺部或呼吸疾病的方法，包括通过吸入向所述受试者给予治疗或预防有效量的下式的化合物4：

或其药学上可接受的形式。

145.一种在患有肺部或呼吸疾病的受试者的肺中引发延长的抗炎作用的方法，包括通过吸入向所述受试者给予治疗或预防有效量的下式的化合物4：

或其药学上可接受的形式，其中所述化合物在肺中保留比通过经口给予提供的更长的时间段。

146.权利要求145所述的方法，其中所述化合物在肺中的保留比通过经口给予提供的长约1小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时或约72小时。

147.权利要求144-146中任一项所述的方法，其中以低于0.01μg/kg/天、低于0.02μg/kg/天、低于0.05μg/kg/天、低于0.1μg/kg/天、低于0.2μg/kg/天、低于0.5μg/kg/天、低于1μg/kg/天、低于2μg/kg/天、低于5μg/kg/天、低于10μg/kg/天、低于20μg/kg/天、低于50μg/kg/天或低于100μg/kg/天的剂量给予所述化合物。

148.权利要求144-146中任一项所述的方法，其中以约0.01μg/kg/天、约0.02μg/kg/天、约0.05μg/kg/天、约0.1μg/kg/天、约0.2μg/kg/天、约0.5μg/kg/天、约1μg/kg/天、约2μg/kg/天、约5μg/kg/天、约10μg/kg/天、约20μg/kg/天、约50μg/kg/天或约100μg/kg/天的剂量给予所述化合物。

149.权利要求144-146中任一项所述的方法，其中以约0.01μg/kg/天至约100μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约50μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约20μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约10μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约5μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约1μg/kg/天、约0.05μg/kg/天至约1μg/kg/天或约0.1μg/kg/天至约1μg/kg/天的剂量给予所述化合物。

150.权利要求144-149中任一项所述的方法，0其中每天一次(QD)、每天两次(BID)、每天三次(TID)或每天四次(QID)给予所述化合物。

151.权利要求144-150中任一项所述的方法，其中给予有效量的化合物不导致或导致降低的一种或多种常见的与肺部或呼吸疾病的治疗相关的副作用。

152.权利要求151所述的方法，其中所述常见的与肺部或呼吸疾病的治疗相关的副作用为口腔念珠菌病、鹅口疮、发声困难、反射性咳嗽、支气管痉挛、生长缓慢、骨密度降低、散播性水痘感染、易发瘀斑、白内障、青光眼、肾上腺抑制、胃部不适、头痛、肝试验异常、皮疹、Churg Strauss综合征、口中怪味、咳嗽、瘙痒、咽喉痛、打喷嚏、鼻塞、呼吸短促、气喘、病毒性疾病、上呼吸道感染、窦炎、感觉眩晕或晕、荨麻疹、声音改变、舌头肿胀或吞咽困难。

153.权利要求144-152中任一项所述的方法，其中给予有效量的化合物降低一种或多种与肺部或呼吸疾病相关的症状。

154.权利要求153所述的方法，其中所述与肺部或呼吸疾病相关的症状为气喘、咳嗽、胸闷、呼吸短促、呼吸困难或使用辅助肌肉。

155.权利要求144-154中任一项所述的方法，其中通过吸入给予有效量的所述化合物导致高于约20％、高于约30％、高于约40％或高于约50％的所述化合物的给予的剂量在给予后约24小时保留在受试者的肺中。

156.权利要求144-155中任一项所述的方法，其中通过吸入给予有效量的所述化合物导致所述化合物的肺浓度比给予后约5小时、约12小时、或约24小时的化合物的血浆浓度高约100、约200、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000或约10000倍。

157.权利要求144-156中任一项所述的方法，其中所述肺部或呼吸疾病选自肺部炎症、哮喘、囊胞性纤维症、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、支气管扩张、急性呼吸窘迫综合征、限制性肺病、呼吸道感染、胸膜腔疾病、肺血管疾病、肺栓塞、肺动脉高压、肺水肿、肺出血和肺增生。

158.权利要求157所述的方法，其中所述肺部或呼吸疾病为慢性阻塞性肺病。

159.权利要求157所述的方法，其中所述肺部或呼吸疾病为哮喘。

160.权利要求159所述的方法，其中所述哮喘选自重症或难治性哮喘、变应性哮喘、非变应性哮喘、1型脆性哮喘、2型脆性哮喘、哮喘发作、哮喘持续状态、运动诱发的哮喘和职业性哮喘。

161.权利要求144-160中任一项所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。

162.权利要求161所述的方法，其中所述受试者为人类。

163.权利要求144-162中任一项所述的方法，还包括给予另外的治疗剂。

164.权利要求163所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自以下一种或多种：Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉末)、Daliresp(罗氟司特)、Dulera(糠酸莫米他松+富马酸福莫特罗二水合物)、Alvesco(环索奈德)、Brovana(酒石酸阿福特罗)、Spiriva HandiHaler(噻托溴铵)、Xolair(奥马珠单抗)、Qvar(二丙酸倍氯米松)、Xopenex(左旋沙丁胺醇)、DuoNeb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、Foradil Aerolizer(富马酸福莫特罗吸入粉末)、Accolate(扎鲁司特)、Singulair(孟鲁司特钠)、Flovent Rotadisk(Rotadisk(丙酸氟替卡松吸入粉末)、Tilade(奈多罗米钠)、Vanceril(二丙酸倍氯米松，84mcg)、Zyflo(齐留通)和Azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂。

165.一种药物组合物，包含PI3K-γ选择性化合物和PI3K-δ化合物或PI3K-δ选择性化合物。

166.一种治疗或预防受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ化合物或PI3K-δ选择性化合物组合向所述受试者给予治疗有效量的PI3K-γ选择性化合物。

167.一种增强受试者中的PI3K介导的障碍的PI3K-δ化合物治疗的方法，包括与PI3K-δ化合物组合给予PI3K-γ选择性化合物。

168.权利要求165所述的组合物或权利要求166或167所述的方法，其中所述PI3K-γ选择性化合物为式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式。

169.权利要求165所述的组合物或权利要求166或167所述的方法，其中所述PI3K-δ化合物或所述PI3K-δ选择性化合物为GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319或TGR-1202或其混合物。