具有用于测量瓣膜内电阻抗的集成电子电路的心脏瓣膜假体和用于监测假体功能的系统的制作方法

植入后，无论何种类型的心脏瓣膜假体的运行状态一般在专业的医疗机构以周期性的随访以及用成像系统来监测，因为在组织瓣膜假体中由于钙化现象可能出现瓣膜小叶的变化，这可能导致所述瓣膜假体功能的变化，而在机械瓣膜假体中，可动关闭和打开元件(典型地为热解碳制成的盘或半盘)的运行状态可能被血栓栓塞(trombo-embolic)现象危害，这可以用适当的抗凝血剂治疗来消除和控制。

由于具有植入式心脏系统的患者数量大大地增加，对于广大公众来说具有可获得的传感化的(sensorized)瓣膜假体将是有用的，它可以与具有例如智能电话或平板电脑的尺寸和重量的外部监测终端交互，以使得在家检查所述瓣膜假体的运行状态成为可能，以便当所述监测终端检测到传感化的假体的运行中的异常并发出警告时，患者可以到专业的医疗机构去。

明显的是，这样的监测系统会提高具有植入瓣膜假体的患者的生活质量，也减少了在所述监测系统指示涉及瓣膜假体劣化的高可能性状态的警报的情形的情况下患者的死亡率，使得患者自己可以被警告并且可以在所述心脏瓣膜假体损坏之前到专业的医疗机构进行所述心脏瓣膜假体的可能的早期更换。

作为现有技术，可参考下面所引用的例子。

专利US 5,487,760涉及一种机械型心脏瓣膜假体，其装备有电容式或电感式传感器或例如压电式的振动传感器，连接到设置在瓣膜外部结构和涂覆缝合环的材料之间的电子微电路，以便检测与所述心脏瓣膜假体的小叶的打开和闭合运动相关的信号，并且还描述通过患者体外的遥感装置如何向所述内部微电路供能以及如何与所述内部微电路交互。专利申请WO2010/062223的公开内容涉及要插入到右侧心腔或冠状窦中用于心脏起搏的引线，其装备有电极并且连接到用于测量电阻抗并且用于通过这监测自然心脏瓣膜的运行的工具。专利US 7,643,879描述了如何通过配置成用于在心脏瓣膜的附近检测心脏电信号的生理传感器以及配置成用于检测血液动力参数的传感器来传感化心脏瓣膜假体，其中所述传感器包括用于检测血液流动的流量传感器，或者压力传感器，或者用于检测瓣膜小叶的偏转的传感器(例如电磁型、或者压阻型、或者压电型、或者霍尔效应型的传感器)，声学传感器或光学传感器。另外，专利US2012/0296382A1的公开内容以通用的方式描述了心脏瓣膜假体，所述心脏瓣膜假体包括生理传感器和电子微电路，电子微电路能够将由所述传感器检测到的生命生理信息传输到患者体外的工具。专利US 7,089,051以非常通用的方式描述了如何用在位于心脏窦和心大静脉内的瓣膜外电极之间进行的电阻抗测量来监测主动脉瓣膜的打开。专利US 5,792,194描述了用于测量设置在心房中和心室中的电极之间电阻抗的装置，用于测量身体活动期间有用的参数以通过电子心脏起搏装置来控制心脏刺激(RR功能)。另外专利US 4,730,619描述了用于调节诸如起搏器的植入装置的电刺激频率的装置，该调节是根据在这种情况下检测到的设置在插入到心腔内的电导管上的电极和位于所述起搏器的壳体上的电极之间电阻抗的变化。最后，专利US 5,902,325描述了借助电阻抗测量检测心脏捕获的心脏刺激设备。

从已知技术可以表明在插入心脏起搏引线中的两个或更多个电极之间进行的电阻抗的测量或血流图(rheographic)测量是已经使用了超过三十年的技术，到目前为止是统一的，很易于实现的，并呈现出高的技术可靠性。迄今为止血流图技术已经基本上用于检测主要参数(分钟通气量或房室阻抗)，用于修改可植入电心脏起搏装置中的起搏速率(速率响应起搏)，并且当它已经被用于检测自然瓣膜的打开运动时，如以上在US 7,089,051中考虑的，已经在设置在插入到冠状窦和心大静脉中的起搏引线中的电极之间实现这种检测，给定电极的瓣膜外位置，因此获得电阻抗的测量值，所述电阻抗的测量值与瓣膜小叶的运动相关，但可以被插入测量电极的心腔和血管自身中呈现的血容量的变化以及心肌形状的相当大的改变明显地歪曲。

本发明人已经具有验证上文提到的血流图技术是否可以适用于单独检测位移的直觉和创造性的激励，所述位移是非常局部的，由自然心脏瓣膜的小叶或人工瓣膜的可动打开和关闭元件的打开和关闭运动引起，并且由发明人进行的实验测试已经令人惊奇地显示出，从瓣膜内电阻抗的测量值，也就是伴随局限在心脏瓣膜假体的受限制范围内的电场的生成，可以推导出积极、精确和高度可靠的结果。本发明因此提出了使用所述阻抗计量(impedentiometric)技术用于单独检测用瓣膜成形术介入修复的自然心脏瓣膜的小叶或者机械或组织心脏瓣膜假体的可动的开关和闭合元件或者还有用经导管系统植入的组织瓣膜的运动，并提出了传感化的心脏瓣膜，其呈现出高的技术可靠性，预先布置用于与外部监测系统交互，根据权利要求1和随后的从属权利要求，其利用了以下布置：电极设置在假体瓣膜装置的环形底座内用于生成电场，电场的场线横贯所述环形主体的截面或内腔，在所述环形主体上自然小叶或所述心脏瓣膜假体的可动打开和闭合元件循环地运动，决定所述电场的变化，所述电场的变化通过所述电极或补充电极检测，并且通过还可以完全或部分地集成在心脏瓣膜假体内的ASIC型的专用电子电路转换成瓣膜内电阻抗的变化，这呈现了与瓣膜小叶或植入的假体瓣膜装置的可动元件的打开和关闭状况有关的演变。在瓣膜上运行的内部电子电路包括遥感工具，通过该遥感工具所述内部电路可以与外部终端通信，该外部终端能够进行所述内部电路的启动和供能，并由此检测所述电阻抗或对应信号的变化，然后它可以为了监测、预防的目的，以及为了其它可能的目的处理和分析这些变化。所述内部电子电路可以完全集成在所述假体瓣膜装置内，或者可以部分地位于所述假体装置内并通过导线连接到设置在经皮下植入患者体内的壳体内的其他电子电路，其可以同样地容纳用于与外部查询终端通信的所述内部遥感装置，并且其可以包含自主的电力供应源(见下文)。用于处理由关联到瓣膜假体的、用于检测瓣膜内电阻抗变化的电极获得的信号的电路可以位于患者体内的所述电子电路中或者可以位于外部终端中。

从随后的一些优选实施例的描述，本发明进一步的特征以及得自这些特征的优点将显现得更清楚，这些优选实施例在附图的三个所附的平面内通过非限制性的示例完全地示出，其中：

-图1和2是具有用于测量瓣膜内电阻抗变化的所述电极的不同布置的机械心脏瓣膜假体的示意图和俯视图；

-图3示意性例示出了根据线III-III所截的图1的心脏瓣膜假体；

-图4例示出了设置在患者体内的电子部件和用于检测瓣膜内电阻抗变化的外部组件的方框图；

-图5和6是在装备有根据本发明的传感化的心脏瓣膜假体的患者体内的电子部件的两个不同的可能位置的示意性例示；

-图7例示出了能用根据本发明的系统检测到的、与传感化的心脏瓣膜假体的小叶的模拟打开和闭合运动有关的瓣膜内电阻抗变化的曲线图。

图1、2和3例示出了机械型的心脏瓣膜假体HV，装备有环形形状的底座主体1，在其中安装有形状像半盘的可动元件3、103，具有绕横向和中间轴线2、102振荡的可能性，在所述假体HV运行期间，可动元件3、103从由实线表示的打开位置转到由虚线表示的闭合位置。为了简化本发明的介绍，根据本发明对其作出改进的其它类型的心脏瓣膜假体在此没有例示出，至于所述改进本质上涉及假体的环形底座主体1，其固有地呈现在瓣膜成形术环以及人工心脏瓣膜两者中，无论它们是机械型的或组织型的，或者用经导管技术植入的组织型。

根据本发明，在制造心脏瓣膜假体的时刻，在所述环形主体1中或在它的涂覆101的外表面上，例如在所述环形整体1、101的缝合区域中，集成由合适的材料制成的电极4、104和其它可能的电极5、105(见下文)，优选在例示出机械瓣膜HV的情况下径向彼此相对并且根据基本上正交于轴线2、102的方向相互对准。电极4、104和5、105例如可以如图1所示根据所述环形主体1的长度定位，或者可以位于所述主体1内，具有例如如图2所示的横向的布置，或者具有既是横向也是纵向的布置，例如具有倾斜的布置(未例示出)。

电极4、104和5、105连接微电子电路6，所述微电子电路6也关联到主体1并被保护在对应的壳体101中，并且所述电路6可以由一个或多个部件形成，不管它们怎样沿所述主体1的长度分布以及在功能上连接在一起。使用四个电极4、104和5、105以及对应的四极测量已经获得良好的电响应结果，但仍应理解的是，即使以电路6的实现的更大的复杂性为代价，可以使用在激发和接收的功能中快速交替(用于双极测量)的仅仅两个电极，或三个电极，具有共同电极用于所述激发和接收的功能(用于三极测量)。

本发明的目的在下文中做了描述并在图3中示意性地例示出。向电极4、104供应有已知和恒定值的电流I以在它们之间生成电场7，在心脏瓣膜的自然小叶或人工心脏瓣膜假体的可动元件3、103的打开和关闭运动期间，电场7的场线干扰它们。由自然小叶或心脏瓣膜假体的可动元件的周期性运动所产生的电场的变化用例如电极5、105之间的电压V的测量来检测，以通过将欧姆定律Z＝V/I(其中I是已知且恒定的值)应用到该电压V的变化ΔV以得到电阻抗变化ΔZ，其中ΔZ得自瓣膜的小叶的打开和关闭运动，使得可能验证传感化的瓣膜假体的任何故障。

在图7的图表中，信号25表示对应于受监测的心脏瓣膜假体的小叶的关闭125和打开225运动的瓣膜内阻抗信号在时间“t”上的曲线图，而出现在底部的信号26是瓣膜内阻抗信号的时间“t”上的一阶导数的信号的对应的时间曲线图。

本发明中使用的技术不受心脏瓣膜假体HV的底座1、101上可能的纤维化生长或血管翳形成的影响，这将不会改变系统的可靠性，只要所述生长是横向的不会通过电场7的线以及通过将在下文中提到的RF电磁辐射呈现任何实质的抵抗。因此可以理解根据本发明的解决方案是如何随时间高度可靠的，也因为它不以任何方式变化自然小叶的或在此被植入的情况下心脏瓣膜假体的可动关闭元件的形态、动力学和因此的功能。

参考图4，现在描述微电子电路6可能的简化实施例，它包括：电力供应单元14(见下文)，和借由接口8和9连接到电极4、104以及可能的电极5、105的控制和处理单元10，用于测量电流的生成和用于调节所检测的信号，诸如放大、滤波等，有连接到所述单元10的可能的存储单元11和至少具有对应的天线13的收发器单元12。省略部件8、9和10的详细描述，只要后者可以由分支领域技术人员在现有技术的知识的基础上容易地得到，该现有技术是本公开的引言部分中引用的现有技术以及所有那些使用阻抗或血流图技术用于检测患者分钟和/或肺通气的变化的解决方案的现有技术。

电路6可以与例如智能手机或平板电脑大小的小的外部终端15交互，外部终端15内部携带：至少具有对应的天线17的收发器单元16；电力供应单元18；处理器19；可能的存储单元20；用于显示检测到的状况和可能的警报状况的单元21；以及可能的调制解调器22或等效布置，用于与这样的工具或等效的远程通信工具连接。

图4的系统如后文中所述行使功能。如在图4和5中所例示的，终端15用它自己专用的端部115搁置在患者的胸部P上或者设置在足够靠近患者的位置，并且从所述终端15启动传输步骤。通过终端15的天线17，发出例如RF信号的电磁信号29并且其被植入系统6的天线13接收，所述信号含有数据和电磁能量两者，该电磁能量对于充电例如电容型的单元14是必需的。瓣膜假体内部的微电子电路6是从外部供能的，并且通过单元10和接口8，和可能的接口9，连接到电极4、104，以及可能的电极5，105，检测到对应于瓣膜内电阻抗ΔZ的变化的电信号，所述数据可能存储在单元11内并发送到切换到传输器功能的单元12，单元12通过天线13，传输所述数据到外部单元15的天线17，并且因此到在接收模式下的单元16，然后将所述数据到处理单元19，处理单元19分析它们，将它们存储在单元20中并且通过单元21传达结果的结局，例如借助显示器。

在执行所述检查期间或在随后的时刻，通过单元22以及通过电信服务23，所述检查中的所检测的数据有可能被传输到专业的医疗中心的远程服务器24，医疗中心可以将所述数据用于进一步检查，用于预防的目的和其它可能的目的。

图6例示了本发明可能的变形实施例，其设想将心脏瓣膜假体HV载有的电子部件最小化，限制它们为基本的部件，诸如例如，借助电线27(图6)连接到图4的块106和206的所有电子元件的图4的至少两个或更多个电极4、104和5、105，现在被容纳在植入到患者皮肤下的密闭容器28内，该密闭容器28类似于可植入的电心脏起搏装置的外壳。在这种情况下，图4的部件14可以是上文提到的类型，通过感应可从外部充电，或者可以由与起搏器中使用的电池相同类型电池所取代，随之而来的可想到的简化，既关于植入的电子电路，出于电力供应的目的所述电子电路将是自给自足的，也关于外部终端15，其现在将只需要发出对内部电路的唤醒和启动的命令并收集至少对应于瓣膜内电阻抗的变化的数据。

仍然要理解的是说明书涉及本发明的优选和基本实施例，除了上面指示的那些，对本发明的实施例可以做出许多的变化和修改，其目的例如在于通过瓣膜内电阻抗的变化检测心脏活动的其他参数，例如被监测的瓣膜的小叶的打开和关闭的速率和/或指示被植入的患者的临床状况的其它参数。变形也落入本发明的范围之内，由此从外部单元15通过处理所述单元15从内部单元6接收的电场的变化的原始信号获得关联到瓣膜内电阻抗ΔZ的变化的信号。

上述的和所有的修改和技术等同物不偏离所描述的、如附图的三个所附的平面的图中所例示出的并且如下文所要求保护的本发明的范围，其中上述的和所有的修改和技术等同物在另一方面可由分支领域的技术人员设想。在权利要求中，出现在括号内的附图标记完全是指示性的，并不限制权利要求本身的保护范围。