用于制造药物贴剂的装置的制作方法

本发明涉及用于制造药物贴剂的装置，用于制造药物贴剂的方法，以及包含可通过所述方法获得的药物贴剂的包装(package)。

药物通过皮肤的递送提供了许多优点。首先，它是一种舒适、方便和非侵入性的药物施用方式。此外，这种递送方式提供不间断的治疗和对血液中药物浓度的更高程度的控制。

经皮递送的多种活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，api)和用于这种api的经皮递送的压敏粘合剂基质贴剂在药物递送领域是公知的。这些基质贴剂包含用于将贴剂固定到皮肤上并且用于承载api和直接并入到该粘合剂层中的任何赋形剂的压敏粘合剂层。这些粘合剂基质贴剂通常还包含惰性背衬层和覆盖并保护粘合剂的释放衬里(releaseliner)。在将贴剂施用到皮肤上之前，将释放衬里剥除并丢弃。

例如，可以在制备药物贴剂中用作压敏粘合剂基质材料的许多组合物在本领域中描述(参见例如wo96/40087、us6,555,130和wo2011/034323)。

与这种基质材料相关的常见问题是所谓的“冷流”。粘合剂的冷流是持续的尺寸变化，这是由于聚合物的固有的物理化学性质引起的。粘合剂材料从贴剂的外边界的流动导致难以从存储袋中移出贴剂，因为贴剂可能粘附于袋材料(us2011/0020426)。

为了克服与粘合剂的冷流相关的问题，wo96/40087提出交联聚丙烯酸酯粘合剂，以便提高它们的内聚强度(cohesivestrength)和耐冷流性。

ca2,373,276提出具有释放衬里的贴剂，其被切口分割以更好地剥除。为了通过避免压敏粘合剂经由冷流从贴剂泄漏而增加储存稳定性，释放衬里设置为具有两个部分，其在它们接合的区域中彼此重叠(见附图1)。

用于制造药物贴剂的方法也是本领域公知的并且描述于例如us6,365,178、us6,555,130和us2011/0020426中。这些方法通常包括形成贴剂之期望层的层压材料的步骤。在连续工艺中，该层压材料可以例如形成连续片状物(sheet)，然后将其冲压以形成贴剂和围绕贴剂的废料网(scrapweb)。在可以进一步处理贴剂之前，必须移除废料网。废料网的移除可以例如通过剥掉废料网使得仅贴剂保留在例如支撑片状物上而实现。

制造药物贴剂的一个问题是，有时贴剂粘在废料网上，因此当剥掉废料网时，贴剂与废料网一起被移出。粘在废料网的贴剂将与废料网一起丢弃，从而损失产品，特别是可能昂贵的api。

经由上述例如在贴剂的一个层中的粘合剂基质材料的冷流促使贴剂粘附于废料网。这些材料的冷流在冲压之后立即开始，导致冲压的贴剂潜在地粘附于废料网。

本发明解决了与药物贴剂中存在的粘合剂材料的冷流相关的问题。特别地，本发明解决了在贴剂的制造期间贴剂粘到废料网上的问题以及与当剥掉废料网时贴剂与废料网不期望地一起丢弃相关的成本的问题。在另一个实施方案中，本发明还解决了由于储存期间的冷流导致的药物贴剂的潜在渗漏以及这种贴剂不期望地粘附到其包装上的问题。

为了克服上述在制造期间冲压贴剂粘附到废料网的第一个问题，本发明人已经开发了一种用于制造药物贴剂的装置，其包含新型轧辊，所述新型轧辊配备有压紧装置(hold-downdevice)以在剥掉所述废料网时压紧所述贴剂。

因此本发明涉及用于制造药物贴剂的装置，其包含

a)用于提供(例如连续进料)贴剂材料之片层的部件(means)，

b)用于冲压所述贴剂材料之片层以形成贴剂和废料网的部件，以及

c)轧辊，在所述轧辊处剥掉所述废料网，

所述装置的特征在于，所述轧辊配备有一个或更多个压紧装置，以压紧通过剥掉所述废料网而与所述废料网分离的所述贴剂。

可以用根据本发明的装置制造的药物贴剂包含一个或更多个层。如图1所示，药物贴剂10通常包含至少三层，即用于承载api的载体层12、覆盖载体层的背衬层11(其可以是不可渗透api的)以及释放衬里13。释放衬里是可弃型元件，其仅在施加之前充当保护装置。通常，释放衬里由对药物、载体和粘合剂不可渗透的材料形成，并且容易与接触粘合剂剥离。如图1所示，释放衬里可以通过切口分成两个部分13a和13b，并且释放衬里的两个部分可以在它们接合的区域中彼此重叠，以便于在使用贴剂之前移除释放衬里，并且以便在储存期间减少上述层中的材料通过该切口的冷流。

载体层12可以是基质层的形式，例如包含api的压敏粘合剂基质层。在这种情况下，api的释放可以通过载体层的组成来控制。合适的材料是本领域技术人员已知的并且例如在us6,555,130和us2011/0020426中公开。

药物贴剂可以包含另外的层，例如在载体层12下面的膜层14和位于膜层14和释放衬里13之间的皮肤接触层15(参见图2)。因此，膜层14(如果包括的话)通常位于皮肤接触层15和载体层12之间(皮肤接触层邻接释放衬里13，载体层邻接背衬层11)。

膜层14可以用于多种目的，例如控制融合和提供api的受控释放。可以如此选择膜层，使得其是速率控制的，即与不具有膜的类似贴剂相比，贴剂中膜层的存在可以改变贴剂的皮肤渗透谱。

合适的膜包括连续薄膜膜(filmmembrane)和微孔膜。膜优选由本领域技术人员常规使用的聚合材料制成。可用于制备膜层的聚合物薄膜包括但不限于包含低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯和其他合适的聚合物的那些聚合物薄膜。

与膜层14邻接的皮肤接触层15包含粘合剂。粘合剂可以选自硅、天然和合成橡胶、聚异丁烯、氯丁橡胶(neopren)、聚丁二烯(polybutadien)、聚异戊二烯(polyisopren)、聚硅氧烷(polysiloxan)、包括交联和未交联的丙烯酸共聚物的丙烯酸粘合剂、乙酸乙烯酯粘合剂、聚丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚氨酯、增塑的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的苯乙烯-橡胶嵌段共聚物，及其混合物。

贴剂材料的多个层可具有任何适合的厚度。

如技术人员已知的并且如例如在us6,555,130和us2011/0020426中所述，形成例如释放衬里、皮肤接触层、膜层、载体层和背衬层的所需层可以例如通过以下来生产：将包含载体层的混合组分的液体物质浇铸到释放衬里的连续片状物上，在干燥步骤中蒸发相应的溶剂，并将由此获得的片状物与背衬层层压。根据需要，可以在层压材料内包含其他层。

层压材料可以形成在单独的连续支撑片状物上，或者例如可以将贴剂的释放衬里或背衬层用作支撑片状物。

在本发明的上下文中，术语“贴剂材料的片状物”限定一个或更多个上述层。因此，贴剂材料的片状物可以是几层的层压材料，例如释放衬里、载体层和背衬层的层压材料。层压材料可以包括如上所述和图2中示例的附加层。在这些情况下，“贴剂材料的片状物”可以包含最终贴剂的所有层。然而，术语“贴剂材料的片状物”还涵盖其中所述片层仅由单层或两个或更多个层但并非最终贴剂之所有层组成的实施方案。在这种情况下，贴剂材料的片状物适合于形成中间产品，然后可以根据需要通过添加额外的层来将其加工成最终贴剂。

使用本领域技术人员公知的通常的冲压装置，从贴剂材料的片状物冲压具有预定形状和大小的贴剂。该装置冲压形成片状物的贴剂材料层，从而限定具有待制造的贴剂之形状和大小的区域以及贴剂之间的区域。贴剂之间的区域通常形成连续的废料网，其在偏转装置上被剥掉，从而将贴剂与废料网分离。由此获得的贴剂是最终产品或可以进一步加工成最终产品的半成品(intermediate)。

如上所述，一些贴剂经常粘在废料网上，因此与废料网一起被移除，从而导致贴剂损失，特别是可能昂贵的api的损失。

为了避免由于粘到废料网上而损失贴剂，根据本发明的装置包含作为偏转装置(deflectiondevice)的轧辊，其中所述轧辊配备有一个或更多个压紧装置，以压紧贴剂，所述贴剂通过剥掉所述废料网来与所述废料网分离。

在一个实施方案中，所述轧辊是非旋转轧辊，即轧辊是静态偏转装置，优选为圆柱形。然而，在优选实施例中，所述轧辊是旋转轧辊，即当贴剂与废料网分离时正在旋转。

在图3中示意性地示出了使用轧辊剥掉废料网的步骤。在图4中示出了根据本发明的配备有压紧装置的轧辊的一个实施方案。在图5中示出了合适的轧辊的另一实施方案。

如图3和图4所示，根据本发明的装置中的轧辊配备有压紧装置，压紧装置位于轧辊的表面上，使得它们在剥掉废料网的同时压紧贴剂。因此，轧辊上的压紧装置的数量没有特别限制，但是在一个实施方案中，如图4示意性所示，轧辊子配备有足够多的压紧装置，使得每个压紧装置与一个贴剂相互作用，同时废料网可以在压紧装置之间自由地剥掉。因此，如果例如贴剂材料的片状物被冲压使得垂直于进给方向形成彼此平行的四个贴剂，则轧辊也应该配备有在轧辊的轴向方向上并排设置的四个压紧装置。周期性地，轧辊上的压紧装置的数量应等于轧辊在一次旋转期间接合的贴剂的数量。

在另一个实施方案中，如图5示意性所示，轧辊是具有弹性、柔性和/或可变形刷毛的刷辊(brushroller)。所述刷辊的表面可以完全被刷毛覆盖，可以具有一个或多个刷毛线或可以具有被刷毛覆盖的选定区域。

在一个实施方案中，轧辊配备有至少2个，优选至少4个、6个、8个、10个、12个、14个、16个、18个、20个、22个、24个、26个、28个、30个、32个、34个、36个、38个或40个压紧装置。优选地，一个轧辊上的所有压紧装置是相同的。此外，轧辊优选具有至少两个对称面(symmetryplane)，更优选具有至少四个对称面。

压紧装置的大小和三维形状没有特别限制。此外，轧辊可以配备有两种或更多种不同类型的压紧装置，但是优选的是，轧辊上的所有压紧装置具有相同的大小和三维形状。

一个相关特征可以是当剥掉废料网的同时将贴剂压紧时接触贴剂的压紧装置之面积的大小。该大小被定义为当剥掉废料网同时压紧装置压紧该贴剂时接触该贴剂的面积的大小。此外，该面积被定义为当废料网被剥掉时在压紧该贴剂的同时与一个贴剂同时相互作用的所有压紧装置的总面积。该面积的大小没有特别限制，但应等于或小于要接触的贴剂的表面积。如果压紧装置的表面积大于待接触的贴剂的表面积，则存在单个压紧装置也与废料网相互作用的风险，从而防止废料网被剥掉或损坏废料网，使得其可能撕裂，从而中断制造过程。另一方面，如果该表面积小，则由压紧装置施加在贴剂上的压力可能很高。因此，用于接触一个贴剂的压紧装置的表面积与该贴剂的表面积的比例可以例如等于或大于1∶10，优选等于或大于1∶4，最优选等于或大于1∶2。

通常，药物贴剂的大小为2cm²至60cm²，优选2cm²至50cm²，更优选2cm²至40cm²，甚至更优选3cm²至30cm²。因此，用于接触贴剂的压紧装置的表面积可以在这些范围内或更小。然而，由于药物贴剂也可以更小或更大，因此用于接触贴剂的压紧装置的表面积没有特别限制，并且可以由技术人员根据要求，特别是根据要生产的药物贴剂的大小来选择。

对于本领域技术人员来说不言而喻的是，不仅用于接触一个贴剂的压紧装置的表面积不应大于该贴剂的表面积，而且压紧装置还应该以这样的位置连接所述轧辊，使得用于接触贴剂的表面仅接触贴剂的区域，而不接触废料网的区域。

压紧装置的三维形状和材料可以由本领域技术人员根据它们的功能来选择，以便在剥掉废料网的同时压紧贴剂。例如，压紧装置可以是单个塞的形式，或者是多个小塞或突起(burl)的形式。如果压紧装置不是单个塞，而是多个小塞或突节，则用于接触一个贴剂的压紧装置的表面积被计算为与一个贴剂接触的所有小塞或突起的表面积之和。

因此，在本发明的上下文下，术语“压紧装置”应理解为适于通过剥掉废料网而与废料网分离的贴剂压紧的任何部件。从轧辊的表面突出的任何元件可以适合于该目的。如上所述，这种元件可以是单个塞或者可以被划分成多个元件，例如多个塞或突起。术语“突起”限定了元件，例如销、轴头(gudgeon)或刷毛(如刷子的刷毛)。

多个这样的突起一起可以形成一个压紧装置。如果轧辊是部分或完全覆盖有刷毛的刷辊，则可能或甚至不可避免地将有一个或更多个刷毛接触废料网。然而，本发明人发现，如果刷毛足够柔韧和/或可变形，则当废料网被剥掉时，废料网施加到刷毛上的力足以使得刷毛以足以允许废料网被剥掉的方式变形，例如通过将刷毛压靠在轧辊上。在刷毛与贴剂相互作用的那些区域，相比于刷毛与废料网相互作用的那些区域，施加在刷毛上的力较低，因此，用作压紧装置的那些刷毛能够有效地压紧贴剂，而与废料网相互作用的那些刷毛通过由废料网施加的较高的力而变形，使得它们不会不利地影响从贴剂上剥掉废料网的过程。当废料网从轧辊上移除时，由废料网施加在刷毛上的压力被释放，并且刷毛的弹性应当使得它们获得其原始形状。因此，刷毛应当具有足够的柔性和/或可变形性，以便当剥掉废料网时被废料网变形，从而允许剥掉废料网，但同时应当具有足够的刚度，以便有效地压紧贴剂同时剥掉废料网。同时，刷毛应当具有足够的弹性，以便当由废料网施加的压力消失时获得其原始形状。可以通过例如用弹性件安装刷毛或其他突起来实现相同的结果。

压紧装置的材料没有特别限制，并且可以是例如与轧辊的表面相同的材料。

在一个优选的实施方案中，压紧装置是弹性的、柔性的和/或可变形的。在这种情况下，压紧装置本身可以是弹性的、柔性的和/或可变形的，例如通过使用弹性、柔性和/或可变形材料以提供塞、多个塞或突起，或者压紧装置可以以弹性的、柔性的和/或可变形的方式安装到轧辊(例如经弹性件安装的(spring-mounted))。由弹性、柔性和/或可变形材料形成的塞或突起，以及将压紧装置以弹性、柔性和/或可变形方式安装到轧辊上的组合也是可能的。在本文中，“经弹性件安装的为理解为包括任何种类的弹性件，包括例如液压弹性件(hydraulicspring)和空气弹性件(airspring)。

为了在剥掉废料网的同时压紧贴剂，压紧装置必须对贴剂施加一定的压力。为了避免可能的损坏，优选地，压紧装置向贴剂施加的最大压力为1,000kn/m²，优选最大压力为750kn/m²、500kn/m²、250kn/m²、100kn/m²、75kn/m²、50kn/m²、25kn/m²、10kn/m²、5kn/m²或1kn/m²。

在一个优选的实施方案中，压紧装置对贴剂施加的压力足够低，以使贴剂不变形。可施加到贴剂而不使其变形的最大压力取决于贴剂材料之片状物的组成，并且可由技术人员根据具体要求确定。

另一方面，本发明人惊奇地发现，如果通过压紧装置对贴剂施加一定的压力，则可以使贴剂变形，特别是永久变形。已经发现，如果由压紧装置施加到贴剂的压力足够高，则形成贴剂表面中的凹陷区域。该凹陷区域具有与接触贴剂的压紧装置的表面基本相同的形状。此外，凹陷区域的深度取决于在接触贴剂时由压紧装置施加到贴剂的压力。

如果压紧装置在贴剂的一侧施加压力，而贴剂的相对侧由平坦表面支撑，则可以在贴剂的一个表面中获得凹陷区域。或者，贴剂可以支撑在包含基本上与压紧装置接触贴剂的区域相对的凸面的表面上。在这种情况下，贴剂可以在相对侧上产生凹陷区域。

因此，本发明在另一实施方案中涉及上述用于制造药物贴剂的装置，其中所述压紧装置对所述贴剂施加足以使所述贴剂变形的压力，特别是使所述贴剂在其一侧或相对侧上永久变形。

发现在贴剂的一个表面或相对表面中的凹陷区域有利于从包装中移出贴剂，特别是当包装是小袋时。凹陷区域通过在贴剂和袋的壁之间提供更多的空间而允许更容易地抓住贴剂。这导致患者顺应性的提高。

另外，如果贴剂的释放衬里被切口分割以更好地剥离，但释放衬里的两个部分不彼此重叠，则存在例如压敏粘合剂可能通过冷流经由释放衬里的两个部分之间的狭缝泄漏的风险。在这种情况下，贴剂趋向于粘到包装上，这可能使得从包装中移出贴剂变得困难。在这种情况下，凹陷区域可以设置在释放衬里的侧面上和在释放衬里的两个部分之间的狭缝的区域中。如果在储存期间压敏粘合剂经由狭缝泄漏，则其将渗漏到凹陷区域中，这又导致贴剂对包装壁的粘着较少。

在另一个实施方案中，本发明涉及上述轧辊在制造药物贴剂中的用途。在该实施方案中，轧辊及其压紧装置的上述优选实施方案也适用。

此外，本发明涉及用于制造药物贴剂的方法，其包括以下步骤：

a)冲压贴剂材料的片状物以形成所述贴剂和废料网，以及

b)通过在轧辊处剥掉所述废料网而将所述贴剂与所述废料网分离，

所述方法的特征在于，与所述废料网分离的贴剂通过所述轧辊上的一个或更多个压紧装置被压紧，同时剥掉所述废料网。

在该方法的一个优选实施方案中，当剥掉废料网时通过压紧装置对贴剂施加的压力足够低，以使贴剂不变形。

在该方法的另一个实施方案中，当剥掉废料网时通过压紧装置对贴剂施加压力足以使所述贴剂变形。通过使所述贴剂变形，特别是永久变形，在贴剂的一侧获得凹陷区域。如上关于本发明的装置所述的，也可以修改该方法，以便在贴剂的相对侧上获得另一凹陷区域。

此外，如果贴剂材料的片状物中的压敏粘合剂被切开的释放衬里覆盖，则发现有利的是，如果压紧装置以这种方式提供凹陷区域，则会防止释放衬里的狭缝与包装材料接触。这具有的优点是使压敏粘合剂通过狭缝的泄漏最小化。

可通过上述方法获得的在一侧或两侧发生变形的贴剂也是本发明的一部分。

最后，本发明涉及包含在其一侧或两侧上变形的药物贴剂的包装。