用于器官再生的内源性回肠制动激素途径的激活和相关的组合物、治疗方法、诊断学、和调控系统与流程

本发明人在此公开了用于器官和组织再生的新途径和系统控制器，以及用于调节和控制所述过程的药物组合物。因此，本发明提供了涉及由多种代谢综合征损伤的器官的再生的药物组合物，治疗方法，诊断学和计算机可实现系统，所述代谢综合征包括高脂血症，胰岛素抗性，高血压，动脉粥样硬化，脂肪肝疾病和某些慢性炎症状态等。在一个实施方案中，本发明提供了再生患有II型糖尿病(T2D)的受试者的胰腺beta细胞的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用药物剂型，所述药物剂型包含有效量的回肠制动激素释放物质，所述回肠制动激素释放物质包括至少一种肠包衣包被或延迟释放微囊化的糖，脂质，或氨基酸，其中从药物给药形式释放所述物质以类似RYGB手术的方式活化受试者的回肠制动。在优选的实施方案中，将每日剂量为500mg至约1000mg(低剂量的二甲双胍)的二甲双胍理想地包被在肠包衣包被的药物药型的外表面上。在可选的实施方案中，在给药形式中将二甲双胍的微胶囊与回肠制动激素释放物质的剂量形式混合，所述给药形式理想地每天一次给予T2D患者。回肠制动激素的释放增加了T2D患者的胰腺beta细胞质量并通常和唯一地正常化患者的胰岛素分泌，胰岛素抗性和HBA1c。作为迄今为止意想不到的胰腺再生的进一步证明，即使不服用药物，每日使用该剂型6个月的效果仍持续延长的时间段。在另一个实施方案中，本发明提供了在需要的患有肝脂肪变性(HepaticSteatosis)或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的患者中再生肝细胞的方法。再生方法包括向需要的受试者施用包含有效量的所述回肠制动激素释放物质的药物剂型，所述回肠制动激素释放物质包含至少一种肠包衣包被的或微囊化的糖，脂质，或氨基酸，其中所述物质从药物给药形式的释放以与RYGB手术相似的方式活化了受试者的回肠制动。理想地，将5.0mg至约20mg每日剂量的阿托伐他汀(atorvastatin)包被到肠包衣材料包被的药物剂型上，或者在给药形式中将阿托伐他汀的微胶囊与回肠制动激素释放物质的微胶囊组合，以所述给药形式理想地每天一次地给予肝脂肪变性或NAFLD患者。在回肠制动激素释放物质的进一步组合中，阿托伐他汀可以以剂量形式由以与所选剂量的阿托伐他汀的效力相当的低剂量的任何其他可用的他汀替代。在本发明的进一步实践中，小檗碱可以替代制剂中的他汀类。回肠制动激素的释放增加肝脂肪变性患者中肝细胞质量并减少发炎的肝细胞的数量，并且通常和独特地使甘油三酯，肝酶，甲胎蛋白和胆固醇正常化。作为迄今为止意想不到的肝细胞再生的进一步证明，即使不服用药物，每日使用该剂型6个月的效果也持续延长的时间段。在另一个实施方案中，本发明提供了减少细胞炎症和再生神经细胞的方法，所述神经细胞包括需要的受试者中的神经细胞，所述受试者患有神经病、神经变性性疾病或阿尔茨海默氏病，如与T2D或代谢综合征相关的。再生方法包括给受试者施用包含有效量的所述回肠制动激素释放物质的药物剂型，所述回肠制动激素释放物质包含至少一种肠包衣材料包被的或微囊化的糖、脂质，或氨基酸，其中所述物质从药物给药形式的释放以与RYGB手术相似的方式活化了受试者的回肠制动。理想地，将5.0mg至约20mg每日剂量的美金刚(memantine)包被到肠包衣材料包被的药物剂型上，或者在给药形式中将阿托伐他汀的微胶囊与回肠制动激素释放物质的微胶囊组合，所述给药形式理想地每天一次给予阿尔茨海默氏病患者。在回肠制动激素释放物质的进一步组合中，多奈哌齐或已知对脑功能改善有活性的任何药物可以以有效剂量在制剂中替代。本发明人已经显示回肠制动激素的释放改善了神经元功能并减少了患者中发炎的神经元细胞的数量，并且通常且独特地正常化阿尔茨海默氏的脑生物标志物，例如APP，tau和beta淀粉样蛋白前体蛋白等(1)。作为迄今为止意想不到的神经保护作用和神经再生的进一步证明，即使不服用药物，每日使用该剂型6个月的作用仍持续延长的时间段。在另一个实施方案中，本发明提供了减少细胞炎症和再生血管内皮和心肌细胞，包括需要的受试者的血管内皮细胞的方法，所述患者患有动脉粥样硬化，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，高血压心血管疾病，特别是但不限于如与T2D或代谢综合征关联的ASCVD。再生方法包含向所述受试者施用包含有效量的所述回肠制动激素释放物质的药物剂型，所述回肠制动激素释放物质包含至少一种肠包衣材料包被的或微囊化的糖，脂质和/或氨基酸，其中所述物质从药物给药形式的释放以与RYGB手术相似的方式活化了受试者的回肠制动。理想地，将5.0mg至约20mg每日剂量的赖诺普利(lisinopril)包被到肠包衣材料包被的药物剂型上，或者在给药形式中将赖诺普利的微胶囊与回肠制动激素释放物质的微胶囊组合，所述给药形式理想地每天一次给予ASCVD受累患者。在回肠制动激素释放物质的进一步组合中，任何可用的ACE抑制剂或AII抑制剂或已知对心血管功能改善具有活性的任何药物可以以有效剂量在制剂中替代。回肠制动激素的释放降低了患者中全身性炎症并改善了心血管功能并减少了发炎的血管内细胞的数量，并且典型地且独特地使心血管生物标志物(例如hsCRP，胰岛素抗性，甘油三酯，胆固醇，HBA1c等)正常化。作为迄今为止意想不到的心脏保护作用和内皮血管再生的进一步证明，即使不服用药物，每日使用剂型达6个月的作用仍持续延长的时间段。在本发明的另一个实施方案中，用于治疗代谢综合征或其相关疾病的一种或多种组分的任何药物，或某些益生性生物体可以与肠包衣材料包被或微囊化的回肠制动激素释放物质组合，所述组合物和方法通过与活化回肠制动的物质联合治疗代谢综合征的组分而起作用，所述物质在哺乳动物的胰腺，胃肠道和肝脏中起作用以控制代谢综合征表现，并因此逆转或改善由代谢综合征和相关炎症的进展引起的损伤(胰腺beta细胞死亡或凋亡，动脉粥样硬化，肝脂肪变性，高血压，脂质累积等)。应注意，当第二生物活性剂与回肠制动激素释放物质组合用于治疗受试者时，在治疗中使用的此类药剂的量通常是低剂量，即在根据本发明的药物组合物中可有效使用的第二药剂的量通常实质性小于单独施用药剂时所使用的剂量(即，经常是在不存在回肠激素释放物质的情况下施用至患者的正常剂量的少至约5％至80％或10％至约50％，或约20％至约35％)。还应注意，在替代实施方案中，第二生物活性剂(另外的生物活性剂)可以在共施用实施方案中在单独的药物制剂/组合物中使用和施用，所述共施用实施方案依赖于多于一种药物组合物以实现对器官/组织再生和治疗，包括对器官和组织损伤的抑制的预期结果。发明背景本申请通过引用并入美国临时申请号US61/750,042(题目为“用于器官再生的内源性回肠制动激素途径的活化和相关的组合物、治疗方法、诊断学、和系统”，提交于2013年01月08日)及其中并入的参考文献的全部公开。关于Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Ygastricbypass(RYGB))与回肠制动的性质和相互关系的背景信息提供于如上指定的相关申请和上述美国专利临时序列号12/911,497中。代谢综合征和某些终末器官表现(如T2D)的显著但未得到公认的问题是激素介导的胰腺，肝，肾，GI，心血管，脑和其他器官修复和再生能力的进行性丧失。代谢综合征损伤的速度随着内源性修复和再生途径和过程关闭而增加。同时，持续供应立即可用的碳水化合物驱动胰腺beta细胞的过量输出。在缺乏回肠激素发信号的胰腺修复的情况下葡萄糖供应驱动的胰腺应激导致胰腺耗竭，胰岛素抗性加速，T2D，和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所有这些都是葡萄糖供应侧驱动的代谢综合征的核心末端器官表现。肠道中营养物的细菌代谢能够驱动生物活性化合物(包括短链脂肪酸或脂质代谢物)的释放，所述生物活性化合物与宿主细胞靶标(肠细胞例如称为L细胞)相互作用以控制能量代谢和免疫。动物和人类数据二者表明，系统发育变化发生在肥胖与瘦个体的微生物组成中；他们提示了特定细菌的计数与脂肪质量发展，T2D，和/或与心血管风险相关的低水平炎症负相关。特别地，在代谢综合征加速期间消失的某些微生物物种包括普氏粪杆菌(Faecalibacteriumprausnitzii)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、和约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)等。在本发明的具体实例中，回肠制动激素释放物质与这些益生性细菌物种组合以降低在人类患者中代谢综合征其表现的强度及。在发生用这些有益菌株代替生态失调菌株的程度上，与代谢综合征相关的全身性炎症减少。胰岛素生产的胰腺beta-细胞缺陷是糖尿病的病理生理成分和胰岛功能障碍的主要结果。胰岛细胞功能障碍是T2D发展的先决条件，因为除非胰岛素的beta细胞代偿产生也失败，具有胰岛素抗性的个体不发展出高血糖。目前治疗T2D的方法涉及施用外源胰岛素或刺激削弱的胰腺以产生更多。目前的方法没有解决过量的葡萄糖供应。因此，在目前的治疗中没有逆转或再生作用。在T2D中，主要缺陷是增加的beta细胞凋亡。由于复制的beta细胞更易于凋亡，促凋亡的糖尿病环境限制了胰岛细胞质量的再生能力，并直接引起加速的胰岛细胞损失。胰岛素、DPP-IV抑制剂或TZD都不能解决这个问题。胰腺下降以渐进的方式继续。显然，由代谢综合征引起的T2D的治疗方法需要降低葡萄糖供应，降低组织中的胰岛素抗性，并从而降低对胰腺的需求。其次，为了获得成功，治疗方法需要解决胰岛周转(再生和细胞损失)的动力学。可以预期，此类干预在糖尿病过程中过程或在前糖尿病状况中也是最有效的。口服活性Roux-en-Y(RYGB)模拟物的本发明首次证明了下述药物，其同时减少了葡萄糖供应，引起胰岛素抗性下降，和通过再生胰腺beta细胞增加胰岛素的beta细胞输出，这是一个预料不到的结果。第一受控释放活性剂与第二立即(在胃中释放)或早期(例如在十二指肠或空肠中)释放控制剂的公开的药物组合创造了伴随着细胞质量凋亡损失减少的正常模式的稳态和对再生途径的有利改善。在治疗(减轻而非治愈)的环境中更加新颖，本发明还证明了其他器官和组织(例如肝脏，胃肠道，神经元组织等)的再生性质。本文图9-14描述了牵涉由各种代谢综合征损伤的器官再生的各种营养和激素介导的代谢相互关系，如以下(包括，更为具体地在附图的简要描述中)解释和一般描述。图9显示了系统，其包括主控制器，称为回肠制动，基于远端肠道(空肠，回肠，右结肠)的代谢调节过程。所述系统包括驱动器，元传感器(metasensor)，效应器和再生的受益器官和组织，包括胰腺，肝，GI，CV和CNS。调节这个营养和代谢控制轴的激素在益生性生物体和肠上皮细胞的控制下释放，它们一起形成元传感器(多个组分相互作用以提供调节平衡)。元传感器通过释放停止信号(食欲抑制，饱足感)和修复/再生信号(免疫调节，抗凋亡，有丝分裂)两者来实现代谢的变化。优化了系统效率，使得过量营养物作为脂肪储存并根据需要释放以帮助修复或提供能量供应。图10显示了稳态中正常营养和代谢系统，元传感系统的所有组分处于平衡。膳食摄入是正常的，并且一些过量营养到达远端肠道，因为它在十二指肠和早期空肠中不被近端吸收。然而，当患者仅摄取IR(立即释放)-CHO(碳水化合物)时，回肠中的细菌没有实现营养(营养物都被近端吸收，没有留下远端营养)。它们通过发出抑制回肠L细胞输出的信号起作用，并且饥饿接踵而至。另一方面，如果患者具有均衡的饮食，其中各部分到达细菌，那么它们没有理由抑制L细胞输出，并且正常饮食产生饱足感。图11演示了“供应侧”介导的具有立即释放特征的CHO的过度摄入的影响：接踵而至的是元传感器介导的来自饮食不平衡的饥饿(2,3)；存在快速的IR-CHO的十二指肠吸收与紧密连接的胰腺刺激；CHO短期储存为内脏脂肪；胰岛素抗性；在没有回肠制动信号传导的情况下发生最小至无再生。过量的IR碳水化合物负载的结果是不平衡的元传感器系统；营养物不平衡性形成并且创建菌群不平衡性；例如，充足的IR(立即释放)CHO(碳水化合物)供应，例如糖增甜饮料。细菌饥饿，所以哺乳动物宿主饥饿，过多的胰岛素产生驱动中枢性肥胖(有利于在这些位置的储存)，并且当宿主变得越来越渴望满足这种生态失调模式时，胰岛素抗性响应于IR营养的进行性泛滥(progressiveflood)而加速。在图12中，我们证实了RYGB手术后的患者中摄入的营养的作用机制。RYGB机械地将摄取的内容物转向通过吸收(但无信号传导)区域，并轰击晚期空肠和回肠中更下游的信号传导区。具体来说，存在糖至远端回肠的转向，在那里L-细胞被刺激，并且远端肠道菌群现在正在接受过量的营养。两者结合起来消除饥饿信号。由于显著降低热量摄入，在这种设置中，脂肪从肝脏和脂肪储存两者中动员，并且相当大地降低胰腺应激。通过RYGB手术消退胰岛素抗性。大量营养物以如此大的量到达回肠创造了“吸收不良紧急情况”并通过关闭从L细胞的激素释放来引发饱足感信号以在一定程度上在相同或更少量的所需食物的情况下再生信号传导，从而恢复维持和再生。并且，因为它不是个体化的，所以RYGB手术会比信号传导触发更多的再生，到程序后2-4年的点，将已经使空肠段进化以将近端吸收恢复至基线水平。尽管在理解和治疗代谢综合征方面取得了进展，仍需要存在一种全面治疗策略，其不仅解决端部器官表现如(T2D)，还改善随之而来的病患如NAFLD，高血压，神经元损伤和包括肠道菌群破坏的根本胃肠道改变。理想地，如在本文公开的本发明中，对T2D和其他代谢综合征表现的患者提供的主要治疗益处在于重要的营养器官的再生和全身炎症的降低。所公开的RYGB手术的口服模拟物的主要益处是对RYGB手术本身的等同再生信号，其是一个非常新颖的观察，考虑到当根据本发明的教导，通过约10克的精制糖(通常右旋糖但不限于该分子)，通过制剂应用于回肠和右结肠(回肠制动位点)产生胰腺再生。我们称之为有效制剂BrakeTM。目前没有有效的胰腺再生策略，这是终末期I型糖尿病(T1D)用胰腺beta细胞移植物治疗的原因。问题是，一旦移植细胞，由于炎症和凋亡而有加速的丧失，并且很快需要额外的移植细胞。目前的药物治疗方法替代缺失的组分，如胰岛素。这被广泛公认为有效，但它不会修复糖尿病的根本问题。另一方面，RYGB手术广为人知地消退糖尿病，并且效果的最佳共识是胰腺，肝和GI道的再生，以及心血管损伤和实际上代谢综合征本身的几乎完全逆转。然而，总体而言，这种高度有效的治疗限于用于患有病态肥胖的患者，并且尚未充分理解为什么在这些经历手术的患者中代谢综合征也得到改善。为了发明针对代谢综合征和T2D的器官和组织再生方法的目的，本发明人依然校准RYGB相对于所公开的称为BrakeTM的口服模拟制剂的激素作用。如图13中所示，称为BrakeTM并描述于本文的制剂以与RYGB手术相同的方式在空肠和回肠中远端起作用。有“吸收不良的紧急情况”的相同感觉、相同的L细胞活化，其输出促进GI，肝脏和胰腺的再生：注意到相同的后续反应，因为饥饿消失成饱足感的强烈信号。我们校准了BrakeTM的剂量以产生与RYGB手术相同的激素输出。来自BrakeTM的回肠激素信号的发生晚于RYGB的回肠激素信号，并且GLP-1输出的峰不像RYGB产生的峰那样高。然而，由于延迟释放制剂，GLP-1信号可以更加延长。因此，使用BrakeTM，刺激的强度将更温和并更接近生理，并因此与手术相比，在肝、胰腺、GI肠细胞中的再生以更加自然和生理的方式进行。胰腺上的应激降低，远端回肠接收营养物，使细菌静息并增加L细胞的输出。脂肪从肝和脂肪组织两者中动员。正如预期，重量减轻用RYGB比BrakeTM更快，因为RYGB手术还物理上减小胃的尺寸，相对于单独的回肠制动途径以第二种深刻的方式限制了摄入。发明概述本发明提供了药物组合物，其包含回肠制动激素释放物质的受控释放核心和外层包被的第二活性剂的立即(胃)或早期(十二指肠或空肠)释放层。这些药物有益地影响葡萄糖供应，胰岛素抗性，且当用于受累的患者时是在罹患葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的一种或多种器官或组织表现的患者中再生器官或组织的有效方法，此时该综合征伴有受抑制的再生过程和逐渐衰竭的器官时。向所述代谢综合征患者提供有效剂量的药物组合物，其激活休眠回肠制动传感器并且启动更新的激素信号以再生候选器官和组织，所述器官和组织包括但不限于胰腺，肝，胃肠道，包括GI道的肠细胞，肾，肺，心血管系统，中枢神经系统(脑)和关联的信号传递神经元。作为实例，直接再生胰腺，肝和胃肠道功能在本文中具体描述并且归因于用对回肠的L-细胞具有其主要作用的特定药物组合物的治疗，所述作用是激素和信号传导分子的释放。在本发明的实践中，通过回肠激素过程和代谢综合征和器官修复的消退两者的测量生物标志物来确保这些作用。特别地，本发明通常在发明实践中的步骤包括以下时进行：测试异常生物标志物模式；靶向在远端肠中的特定受体细胞的药物组合物的施用；测量生物标志物，其证明从停止饥饿开始的有序的激素产生的事件的精确序列；已经被改变的肠细菌的行为或代谢疾病的后果静息的远端肠L细胞的唤醒刺激；从所述L细胞释放激素和信号；所述释放的激素在门静脉血液中行进到胰腺，肝和GI道，所述器官以下述作用从可获得的生长因子再生，所述作用通过所述回肠制动激素和激素信号的药物剂型控制的作用设计，测量的FS指数的生物标志物证明成功的再生，然后所述再生器官对患者(优选人)发出信号，以恢复充分的营养寻求行为，如按照饥饿的正常化信号指导。对器官再生的具体作用通过测量的生物标志物和结果的分析来确认。在测量生物标志物的某些情况下，结果可用于改变剂量或给药频率或给药时间以优化所述患者器官和组织的再生。取决于目前的患者的器官的储备能力，和取决于药物组合物的组成和施用剂量，本发明涉及代谢综合征表现的显著改善或潜在治愈，所述代谢综合征表现包括但不限于T2D，高脂血症，动脉粥样硬化，胰岛素抗性，高血压和肝脂肪变性，胰腺和/或胰腺beta细胞损伤，肝脂肪变性，NAFLD，高脂血症，升高的甘油三酯，腹壁多脂症，动脉粥样硬化，心血管疾病如心肌梗死，中风，心绞痛，充血性心力衰竭，高血压，ASCVD，降低的肺容量(COPD)，类风湿性关节炎，导致肾衰竭的糖尿病性肾病，胃肠道损伤，胃肠道生态失调，炎性肠病，脑损伤，神经变性性病症，糖尿病性神经病，与肥胖症相关的认知损伤和早期阿尔茨海默氏病，等等。令人惊奇的是，我们已经发现了通过向有需要的受试者施用相对少量(例如约10-20克)的精制糖制剂来治疗代谢综合征(包括T2D)的新方法。所述制剂是特别肠衣包被的(encoated)，以确保这些精制的糖在远端肠道L-细胞的肠靶标上的释放，所述远端肠道L-细胞通过食欲调节葡萄糖供应，且其调节胰腺，肝脏和胃肠道本身的细胞再生。虽然不希望受任何理论的束缚，我们假设我们的RYGB手术的口服模拟物通过三个联锁机制工作。首先，通过来自回肠制动的食欲抑制性信号传导，它们减少甜食和脂肪的摄取，并因此降低精制糖的葡萄糖供应。第二，立即释放葡萄糖的供应的降低快速并永久地降低胰岛素抗性。第三，少量远端递送的精制糖通过回肠制动激素释放作用以增强beta细胞对胰岛素需求的响应，从而直接导致中等水平的胰腺beta细胞再生，肝脂肪变性的消退，和GI道肠细胞的再生。更具体地，我们已经发现用于释放本发明制剂的目标pH必须优化至约7.2和7.5之间的范围。尽管不希望受任何理论的束缚，我们观察到该pH范围与T2D患者中的“休眠回肠制动(sleepingilealbrake)”的pH范围相同。我们观察到T2D患者中回肠制动的主要缺陷不是L细胞的萎缩，而是缺乏可归因于三种原因的信号传导。首先，精制糖的饮食摄取导致从十二指肠吸收的巨大量葡萄糖，并且这样的糖负载无一到达回肠以触发饱足感或回肠制动的任何其他有益反应，如胰腺，肝脏和GI道细胞和功能的修复和再生。回肠制动调节信号传导的缺乏是在代偿性胰腺beta细胞反应的崩溃中胰腺耗竭的主要原因。其次，缺少回肠制动信号以再生beta细胞质量是快速吸收的高十二指肠糖负荷的结果。这种针对肥胖症和T2D的精制糖快速前进途径可以称为T2D的葡萄糖供应途径(2,3)，其现在看起来进展而不被回肠制动阻挠。第三，如果没有葡萄糖到达回肠以向L细胞发信号并快速应用回肠制动，则回肠制动是静息的。静息回肠制动途径的后果是快速体重增加和胰腺耗竭，以及其他器官损伤。这些途径在图9-14中更早地进一步描述。本发明的治疗方法和药物组合物还通过在远端肠和肝中作用以去除脂肪和降低胰岛素需求来降低代谢综合征的心血管并发症的风险。甚至在制剂或手术有任何实质性体重减轻之前，(在应用后的前24小时至最初7天内)，胰岛素抗性立即下降。本发明的治疗方法和药物组合物与下述主要的观点形成鲜明对比，即在T2D中存在胰岛素缺乏或对胰岛素的抗性以及耗竭的胰腺。我们的新型代谢综合征治疗方法积极影响其他受代谢综合征影响的器官；施用的少量配制的糖改善了肝脏，肾，胃肠道，并减少了导致动脉粥样硬化的脂质异常。此外，超出该首个观察的新方面的是这些营养和代谢器官的长期再生。本发明的新的治疗方法和药物组合物的优点包括但不限于回肠制动指导的胰腺beta细胞再生，回肠制动指导的肝细胞再生和去除多余的脂肪肝(NAFLD或肝脂肪变性)，以及回肠制动指导的促进成熟和置换胃肠上皮衬细胞。另一个益处可以是体重减轻，尽管体重减轻在其他益处之后，并且即使患者不减轻重量也发生其他益处。因此，在一个实施方案中，本发明提供了在受试者中再生器官和组织的方法，所述受试者患有葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的一种或多种器官或组织表现，所述方法包括：(a)通过计算受试者的FS指数，并任选地测定受试者的回肠是否具有约7.2至约7.5的pH来确认受试者患有与葡萄糖供应侧关联的代谢综合征相关联的器官和/或组织损伤；和(b)向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含肠包衣材料内微包囊的约5克至约20克(还有约10克至约20克)之间的精制糖和任选地如本文所述的有效量的另外的生物活性剂的，所述肠包衣材料于体内在约7.2至约7.5的pH下溶解。通过测定受试者的回肠是否具有约7.2至约7.5的pH来确认受试者患有与葡萄糖供应侧关联的代谢综合征相关联的器官和/或组织损伤可以通过SmartGIMonitoringSystem(GivenImaging；Yoqneam,以色列)或通过使用本领域普通技术人员公知的其它诊断技术来实现。pH敏感的无线电传输胶囊(其位置可以通过X射线测定)是确定受试者的回肠是否具有约7.2至约7.5的pH的优选手段。用于本文描述的方法的药物组合物的肠包衣材料包含选自下组的一种或多种组合物：乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和各自含有包底衣(subcoating)的羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、在聚合期间添加有丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和其混合物。优选地，肠包衣材料包含选自下组的一种或多种组合物：虫胶，L,S,RL,RS及其混合物。优选地，在本文所述的方法中，在施用所述药物组合物之后，与治疗前水平相比，受试者的GLP-1表达水平增加至少约2倍。本文所述的方法可用于治疗患有1型糖尿病或2型糖尿病的受试者。此类受试者可表达葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现，如胰腺beta细胞损伤或死亡。在某些方面，在本文所述的方法中施用的药物组合物还包含小檗碱，或类黄酮如coluteolin，芹菜素，麦黄酮(ricin)其药学上可接受的类似物和衍生物，或衍生自全缘叶紫麻(全缘叶紫麻)叶的富含类黄酮的级份(FRF)的类黄酮。在本文所述方法中施用的药物组合物可理想地还包含用于治疗代谢综合征的任何个体表现的任何常用药物。在每种情况中，可以将这些药物的立即或早期释放形式外层包被到回肠制动激素释放物质的肠释放剂型上，或者回肠制动激素释放物质的微粒制剂可以与药物的立即释放微粒混合。二甲双胍是与BrakeTM组合使用的最佳药物的实例。二甲双胍(其减少肝糖异生)作用于回肠制动的营养途径的葡萄糖供应侧。二甲双胍理想地以低于单独的二甲双胍的剂量与BrakeTM组合给予。在组合产品中，BrakeTM以与RYGB手术相同的方式作用于远端。存在“吸收性紧急情况”的相同感觉，相同的L细胞活化，其输出产生再生并使饥饿消失变为饱足感。在这种情况下，二甲双胍的另外的益处是L-细胞途径的一些额外的活化和肝脏合成的葡萄糖量的减少。在其它方面，响应模型的坐标(coordinate)与单独的RYGB手术或BrakeTM相同。通过具体实例和优选的实施方式，当将二甲双胍的每日剂量分配到肠包衣包被的片剂形式的回肠制动激素释放物质的日剂量中时，用立即释放的二甲双胍以约0.025至0.10份二甲双胍与每1.0份精制糖的重量比对1.0克片剂进行外层包被；和/或药物组合物的肠包衣包被的核心还可以包含约60-90％右旋糖和20-40％植物来源的脂质；和/或药物组合物还可以包含一种或多种他汀类，以重量比约0.001份阿托伐他汀或其等效效价与每1.0份精制糖或约0.005份他汀类:1.0份精制糖(例如，他汀类选自下组：阿伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀和匹伐他汀)；和/或药物组合物的肠包衣包被核心还可包含约60-80％的精制糖，0-40％的植物来源的脂质和0-40％的植物来源的脂质；和/或当将赖诺普利的每日剂量分配到肠包衣包被的片剂形式中的每日剂量的回肠制动激素释放物质时，1.0克片剂用立即释放的赖诺普利以大约0.0005至0.002份赖诺普利与每1.0份精制糖的重量比进行外层包衣(例如选自下组的ACE抑制剂：赖诺普利，依那普利，雷米普利，培哚普利，喹那普利，以及例如选自下组的任一AII抑制剂：氯沙坦，奥美沙坦，缬沙坦，全部在与赖诺普利等同的剂量)；和/或药物组合物的肠包衣包被的核心还可包含约60-80％右旋糖和20-40％植物来源的脂质；和/或药物组合物的肠包衣包被核心还可包含约60-80％的精制糖，0-40％的植物来源的脂质和0-40％已知在代谢综合征患者的肠道中缺陷的益生性生物体，例如包括普氏粪杆菌(F.prausnitzii)，多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron)，和约氏乳杆菌(L.johnsonii)等；和/或药物组合物可包含约60-80％的精制糖，0-40％的植物来源的脂质，和任选地约0-40％的益生性生物体(包括普氏粪杆菌，多形拟杆菌，约氏乳杆菌等)和0-40％的调味剂，优选天然调味剂。在某些实施方案中，药物组合物还包含约0-40％的一种或多种选自下组的药学活性成分：质子泵抑制剂，抗炎皮质类固醇，抗腹泻剂，替度鲁肽，磷酸二酯酶-IV抑制剂，甲氨蝶呤或另一种抗TNF剂，beta阻断剂和抗炎剂。本发明的方法可用于患有一种或多种葡萄糖供应侧代谢综合征的受试者，所述代谢综合征选自下组：1型糖尿病，2型糖尿病，心血管疾病，ASCVD，充血性心力衰竭(CHF)，类风湿性关节炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，乳糜泻，食管炎，与炎症关联的免疫介导的或遗传性相关的吸收不良综合征，COPD，阿尔茨海默氏病和NAFLD。在另一实施方案中，本发明还提供了治疗方法，包括在受试者中增加胰腺beta细胞质量，所述受试者患有葡萄糖供应侧关联的代谢综合征，所述方法通过向对有需要的受试者共施用回肠制动激素释放物质的受控释放核心，和外层包衣材料进行，所述外层包衣材料包含药学上有效量的二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-IV)和质子泵抑制剂(PPI)。优选地，在这些治疗方法中：(a)DPP-IV选自下组：阿格列汀(alogliptin)、卡格列汀(carmegliptin)、地格列汀(denagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利格列汀(linagliptin)、美格列汀(melogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、和维格列汀(vildagliptin)；和(b)质子泵抑制剂选自下组：奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)和艾美拉唑(esomeprazole)。在其他实施方案中，本发明提供了在患有1型糖尿病的受试者中再生胰腺beta细胞的方法，所述方法包括：(a)确认受试者患有与1型糖尿病关联的胰腺beta细胞损伤，通过计算受试者的FS指数来确定受试者患有代谢综合征表现，和/或使用SmartPill以确定受试者的回肠具有约7.2至约7.5的pH；(b)向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含肠包衣材料内微包囊的约10克至约20克的精制糖，所述肠包衣材料于体内在约7.2至约7.5的pH下溶解；和。(c)之后，通过确定胰岛素增加，胰岛素原分泌和任选地，一种或多种选自由Ki67,MCM-7和PCNA组成的组的标志物的表达水平来确认胰腺beta细胞再生。可通过X射线确定位置的pH敏感的无线电传输胶囊可用于确定受试者的回肠具有约7.2至约7.5的pH。在另一个实施方案中，本发明提供了在患有1型糖尿病的受试者中再生胰腺beta细胞的方法，所述方法包括：(a)通过测量胰岛素和/或胰岛素原，计算FS指数和/或确定受试者的回肠具有约7.2至约7.5的pH来确认受试者患有与1型糖尿病关联的胰腺beta细胞损伤；(b)向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含肠包衣材料内微包囊的约10克至约20克的精制糖，所述肠包衣材料于体内在约7.2至约7.5的pH下溶解；和(c)之后，通过确定通过手术活检从受试者获得的胰腺组织样品中胰腺beta细胞水平随时间的增加来确认胰腺beta细胞再生。在另一个实施方案中，本发明提供了在患有1型糖尿病的受试者中再生胰腺beta细胞和增加胰腺beta细胞质量的方法，所述方法包括：(a)通过使用可通过X射线确定位置的pH敏感的无线电传输胶囊来确定受试者的回肠具有约7.2至约7.5的pH来确认受试者患有与1型糖尿病关联的胰腺beta细胞损伤；(b)向受试者施用(1)药物组合物，所述药物组合物包含肠包衣材料内微包囊的约10克至约20克的精制糖，所述肠包衣材料于体内在约7.2至约7.5的pH下溶解；和(2)药学有效量的二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-IV)和质子泵抑制剂(PPI)；和(c)之后，通过确定一种或多种选自由Ki67,MCM-7和PCNA组成的组的标志物的表达水平的增加来确认胰腺beta细胞再生，和/或通过确定通过手术活检从受试者获得的胰腺组织样品中胰腺beta细胞水平随时间的增加来证实胰腺beta细胞再生。如上所述的药物组合物也在本发明的范围内。因此，本发明提供了全面治疗策略，其不仅解决诸如T2D的疾病，而且有效地改善伴随的病症，例如肝脏脂肪变性，ASCVD，继发性器官损伤和包括肠道菌群破坏的基本胃肠道变化。在可选实施方式中，本发明涉及在受试者中再生或抑制对器官或组织的损害的方法，所述受试者患有一种或多种由葡萄糖供应侧关联的代谢综合征引起的器官或组织表现，所述方法包括：(a)确认所述受试者患有或有风险患有与葡萄糖供应侧关联的代谢综合征SD有关的器官和/或组织损伤；并且(b)对所述受试者共施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含第一和任选第二活性组合物，所述第一活性组合物包含肠包衣材料内包囊的回肠制动激素释放物质，所述肠包衣材料在所述受试者的回肠和升结肠内释放所述物质，从而引起从所述受试者的L细胞释放至少一种回肠制动激素，所述任选的第二活性组合物在到所述肠包衣材料上的外层包衣材料中配制成立即和/或早期释放形式，其中所述第二组合物对所述受试者的代谢综合征表现的至少一个方面是有益的。因此，本发明的方法涵盖单独或与至少一种另外的活性剂共施用至少一种回肠制动激素释放物质，所述另外的活性剂可与回肠制动激素释放物质配制在相同组合物中或在第二药物组合物中共施用于有待治疗的受试者。方法，其中所述药物组合物在存在或不存在所述第二活性组合物的情况下包含第一活性组合物，且所述药物组合物与至少一种另外的活性剂共施用，所述另外的活性剂对所述受试者的代谢综合征表现的至少一个方面有益，其中所述另外的活性剂在第二药物组合物中，在与第一活性组合物相同或不同的时间施用至所述受试者。方法，其中所述确认步骤通过测定或计算受试者的FS指数而发生。方法，其中所述确认步骤证明所述患者中FS指数为至少60。方法，其中所述确认步骤通过确定受试者的回肠具有约7.2至约7.5的pH而发生。方法，其中所述确认步骤证明在所述患者中FS指数为至少约60，GLP-1浓度低于20和所述受试者的回肠中pH为约7.2至约7.5。方法，所述确认步骤通过确定受试者的食物刺激的GLP-1血浆浓度而发生。方法，其中所述确认步骤证明在GLP-1的曲线血浆浓度下的低于20或10小时面积的食物刺激的GLP-1浓度为小于50。方法，其中所述确认步骤在受试者中通过以下证明：根据升高的HOMA-IR测量和任选地糖尿病前期、1型糖尿病或2型糖尿病的诊断所确定的代谢综合征和胰岛素抗性。方法，其中所述肠包衣材料包含一种或多种选自下组的组合物：乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和各自含有包底衣(subcoating)的羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、在聚合期间添加有丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、及其混合物。方法，其中所述肠包衣材料包含一种或多种选自下组的组合物：虫胶、L、S、RL、RS及其混合物。方法，其中在向所述受试者施用所述药物组合物后导致所述受试者的FS指数降至50以下和/或与治疗前水平相比，受试者的GLP-1表达水平增加了50％至90％。方法，其中所述回肠制动激素是选自下组的至少一种激素：GLP-1、肠高血糖素、C-末端甘氨酸延伸的GLP-1(737)干预肽-2、GLP-2、GRPP、胃泌酸调节素或其肽片段、PYY1-36、PYY3-36、肠高血糖素和神经降压肽。方法，其中所述受试者患有1型或2型糖尿病、心肌梗死、中风、心绞痛、充血性心力衰竭(CHF)、ASCVD、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、食管炎、与炎症相关的免疫介导的或遗传性关联的吸收不良综合征、COPD、阿尔茨海默氏病或NAFLD。方法，其中由所述患者的升高的FS指数所测量的葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是胰腺和/或胰腺β细胞损伤、心肌梗死、中风、心绞痛、充血性心力衰竭、高血压、肾衰竭、阿尔茨海默氏病或动脉粥样硬化。方法，其中所述葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是以下一种或多种：胰腺和/或胰腺β细胞损伤、肝脂肪变性、NAFLD、高脂血症、升高的甘油三酯、腹壁多脂症、动脉粥样硬化、心血管疾病如心肌梗死、中风、心绞痛、充血性心力衰竭、高血压、ASCVD、降低的肺容量(COPD)、类风湿性关节炎、导致肾衰竭的糖尿病性肾病、胃肠道损伤、胃肠生态失调、炎性肠病、脑损伤、神经变性性病症、糖尿病性神经病、与肥胖症关联的认知损伤和早期阿尔茨海默氏病，其能导致所述患者的死亡。方法，其中所述第二活性物质或所述另外的活性剂包含有效量的二甲双胍。方法，其中所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的选自下组的至少一种药剂：二甲双胍、DPP-IV抑制剂、质子泵抑制剂、胰岛素敏化剂、噻唑烷二酮、PPAR调节剂、PPAR节约性药物(PPAR-sparingmedicament)，alpha葡糖苷酶抑制剂、考来维仑模拟剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管紧张素II抑制剂、PDE-5抑制剂、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、beta淀粉样蛋白形成的抑制剂、ACE抑制剂、抗病毒剂、GLP-1途径模拟物、短效皮质类固醇和其混合物。方法，其中所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含二甲双胍、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、奥氮平(olanzapine)、多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、考来维仑(colesevelam)或其混合物。方法，其中所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包括甲氨蝶呤、氯卡色林(lorcaserin)、托吡酯(topiramate)、奥氮平、利培酮、齐拉西酮或其混合物。方法，其中所述第二活性组合物包含约70至约150mg的二甲双胍。方法，其中所述第一活性组合物包含有效量的右旋糖和任选地，植物来源的脂质。方法，其中所述第二活性组合物还包含一种或多种有效量的他汀类。方法，其中所述一种或多种他汀类选自下组：阿伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)。方法，其中所述第一活性组合物包含按重量计约60-90％的精制糖和按重量计0-40％的植物来源的脂质。方法，其中所述第一活性组合物包含按重量计约60-90％的精制糖；按重量计0-40％的植物来源的脂质；和按重量计0-40％的益生性细菌生物体的一种或多种物种。方法，其中所述第一活性组合物包含按重量计约60-90％的精制糖；按重量计0-40％的植物来源的脂质；按重量计0-40％的益生性细菌生物体；和按重量计0-40％的调味剂。方法，其中所述第二活性选自下组：二甲双胍、DPP-IV抑制剂、质子泵抑制剂、抗炎皮质类固醇、抗腹泻剂、替度鲁肽(Teduglutide)、磷酸二酯酶IV抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II抑制剂、beta阻断剂、抗炎剂或其混合物。方法，其中要在所述受试者中再生的所述器官或组织是胰腺、胃肠道、心脏、肺、脑，肝或肾中的任何一种或多种。方法，其中所述确认步骤证明至少约100的FS指数。方法，其中所述第二活性组合物或所述另外的活性剂与所述第一活性组合物协同作用以促进受损器官和组织的再生或对所述受试者的器官和组织的损伤的抑制。方法，其中所述药物组合物的每日剂量包含含有约5克至约10克葡萄糖的第一活性组合物，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的DPP-IV抑制剂和优选地，有效量的质子泵抑制剂。方法，其中所述DPP-IV抑制剂以约50-200mg的每日剂量包含于所述组合物中，且所述质子泵抑制剂以约10-50mg的每日剂量包含于所述组合物中。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是胰腺和/或胰腺beta细胞损伤。方法，其中所述确认步骤在所述受试者中如下证明：根据升高的HOMA-IR测量和任选地糖尿病前期、1型糖尿病或2型糖尿病的诊断所确定的代谢综合征和胰岛素抗性。方法，其中所述第一活性组合物包含按重量计约80％至96％的D-葡萄糖、按重量计约0.1％至1％的小球藻(chlorella)、按重量计约0.1％至1％的苜蓿叶、按重量计约0.1至1的大麦草汁浓缩物、按重量计约0.1至1％的叶绿素和任选地，有效量的至少一种进一步的选自下组的组分：润滑剂、崩解剂和赋形剂，所述第一活性组合物用按重量计约6％至约8％的虫胶肠衣包被。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含于所述药物组合物中且包含有效量的双胍化合物，所述方法还消退所述患者中的代谢综合征。方法，其中所述双胍是以约250-500mg的每日剂量包含于所述药物组合物中的二甲双胍。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的DPP-IV抑制剂，和任选地有效量的质子泵抑制剂，所述方法还消退所述患者中的代谢综合征。方法，其中所述DPP-IV抑制剂是以约100-200mg每日剂量包含于所述药物组合物中的西他列汀，并且所述任选的质子泵抑制剂是以约10mg至约50mg每日剂量包含于所述药物组合物中的奥美拉唑。方法，其中所述受试者的代谢综合征的消退和所述受试者的胰腺和/或胰岛细胞的再生是通过以下证实的：所述受试者中的FS指数降至50以下，在施用后3.5的GLP-1血浆浓度升高至高于60的水平和/或6个月治疗后HBA1c水平降至6.5以下。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是肝脂肪变性。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的他汀类或小檗碱。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是肝脂肪变性和NAFLD伴丙型肝炎。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含与抗丙型肝炎药剂组合的有效量的他汀类或小檗碱。方法，其中所述受试者也处于肝细胞癌的风险中。方法，其中所述抗丙型肝炎药剂是以约600-1200mg每日剂量包含于所述药物组合物中的利巴韦林。方法，其中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的所述器官或组织表现的确认是通过以下确认的：用于代谢综合征的升高的HOMA-IR测量、升高的AST和任选地用于炎症的甲胎蛋白和肝脂肪变性，任选地肝纤维化或肝硬化和任选地肝病毒感染的医学诊断。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的所述器官或组织表现是动脉粥样硬化(血管内损伤)。方法，其中所述第一活性组合物包含以约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的beta阻断剂。方法，其中所述beta阻断剂是普萘洛尔。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是高血压。方法，其中所述第一活性组合物包含以约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的ACE抑制剂，优选地赖诺普利。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是糖尿病肾病。方法，其中所述第一活性组合物包含以约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的血管紧张素II抑制剂。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是糖尿病性神经病、阿尔茨海默氏病或早期认知损伤。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的NMDA受体拮抗剂(例如美金刚)或乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是肝损伤、胰腺和/或胰岛细胞损伤和GI道损伤。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的小檗碱。方法，其中所述小檗碱以约1000mg每日剂量包含于所述药物组合物中。方法，其中所述肝损伤、胰腺和/或胰岛细胞损伤和GI道损伤的再生或治疗导致肝细胞结构的再生、增加的胰岛细胞质量和改善的GI肠细胞功能。方法，其中还消退所述受试者的代谢综合征。方法，其中所述受试者的代谢综合征的消退和肝细胞结构的再生、增加的胰岛细胞质量和改善的GI肠细胞功能在所述受试者首次开始的治疗后6个月由以下确认：受试者的FS指数降至50以下、在施用后3.5小时的GLP-1血浆浓度升高至高于60，和AST下降至40或以下和甲胎蛋白下降到4.0或以下。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是炎症、动脉粥样硬化、ASCVD、高脂血症、高血压和任选地，充血性心力衰竭和/或COPD伴有中风风险增加、心肌梗死或出于心血管原因的死亡。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的他汀类。方法，其中所述受试者的血管内皮结构、心脏细胞和脂质转运的改善或有利的治疗在治疗6个月后由以下确认：FS指数降至50以下、施用后3.5小时GLP-1血浆浓度升高至高于60、hsCRP下降到2.0或以下、甘油三酯降至150或以下和舒张压下降至90以下。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是血管损伤、心脏细胞损伤或脂质转运损伤。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的ACE抑制剂。方法，其中所述ACE抑制剂是以约10mg的每日剂量包含于所述药物组合物中的赖诺普利。方法，其中所述第一活性组合物包含约10至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的他汀类和任选地，ACE抑制剂。方法，其中所述他汀类是以约10mg每日剂量包含于所述药物组合物中的阿托伐他汀，并且所述任选的ACE抑制剂是以约10mg每日剂量包含于所述药物组合物中的赖诺普利。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是由升高的hsCRP证实的炎症、认知损伤、与阿尔茨海默氏病相关的糖尿病、糖尿病性神经病变、任选的短暂性脑缺血发作和增加的中风风险、或出于心血管原因的死亡。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂是NMDA受体拮抗剂和/或乙酰胆碱酯酶抑制剂。方法，其中所述NMDA受体拮抗剂是以10mg每日剂量包含于所述药物组合物的美金刚，且所述乙酰胆碱酯酶抑制剂以5和10mg之间的每日剂量包含于所述药物组合物的多奈哌齐。方法，其中所述第二活性组合物是NMDA受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。方法，其中所述受试者的改善或有利的治疗在治疗6个月后通过以下确认：FS指数降至50以下、施用后3.5小时的GLP-1血浆浓度升高至高于60、hsCRP下降到2.0或以下、甘油三酯降至50或以下和舒张压下降至90以下。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是与类风湿性关节炎相关的炎症、动脉粥样硬化、中枢性肥胖、ASCVD伴有中风风险增加、心肌梗死或出于心血管原因的死亡。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的甲氨蝶呤。方法，其中所述甲氨蝶呤以约0.5mg每日剂量包含于所述药物组合物中。方法，其中所述受试者的发炎关节、血管内皮结构、滑膜细胞和相关的免疫调节过程的改善或有利的治疗在治疗3个月后通过以下确认：FS指数降至50以下，施用后GLP-1血浆浓度由3.5升高至高于60的水平，hsCRP下降到2.0或以下，正常AST水平和消退关节炎症。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是通过升高的hsCRP证实的炎症和糖尿病性神经病变，高血压和任选的中枢性肥胖的医学诊断，ASCVD伴有中风风险增加，出于心血管原因的心肌梗死或死亡和肾衰竭。方法，其中所述第一活性组合物包含以约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖和所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的血管紧张素II抑制剂。方法，其中所述血管紧张素II抑制剂选自下组：氯沙坦，坎地沙坦，厄贝沙坦，缬沙坦，奥美沙坦，替米沙坦及其混合物。方法，其中所述受试者的肾肾质量的改善或有益治疗通过以下确认：治疗3个月后，受试者的FS指数降至50以下，施用后3.5小时的GLP-1血浆浓度升高至高于60、hsCRP下降到2.0或以下，舒张压降至90以下和血清肌酐从治疗前基线下降0.5mg/dl。方法，其中所述受试者中葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的器官或组织表现是炎症，其通过升高的hsCRP和炎性肠病和/或胃肠微生物组生态失调和任选地中枢性肥胖的医学诊断证实。方法，其中所述第一活性组合物包含约5至约20克每日剂量的D-葡萄糖，并且所述第一或第二活性组合物或所述另外的活性剂包含有效量的短效皮质类固醇。方法，其中所述皮质类固醇是约3mg每日剂量的布地奈德。方法，其中所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含至少一种益生性生物体。方法，其中所述益生性生物体是范围为约106至108集落形成单位的剂量的普氏粪杆菌(Faecalibacteriumprausnitzii)。方法，其中所述益生性生物体在pH至少约7.0从所述第二活性组合物释放。方法，其中所述受试者的胃肠肠细胞的再生和相关免疫调节过程的再平衡在治疗3个月后通过以下确认：FS指数降至50以下、施用后3.5小时的GLP-1血浆浓度升高至高于60、hsCRP下降到2.0或以下、克罗恩氏病活动得分下降至低于60；和从治疗前基线的胃肠道恶化的数量或频率的下降。在其它备选的实施方案中，本发明涉及单位剂型的药物组合物，其包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含约5克至约20克之间每日剂量的回肠制动激素释放剂，所述回肠制动激素释放剂包囊在肠包衣材料中，所述肠包衣材料在约7.2至约7.5的pH下在体内溶解并在所述受试者的回肠和升结肠内释放所述物质，从而引起从所述受试者的L细胞释放至少一种回肠制动激素，所述第二活性组合物在到所述肠包衣材料上的外层包衣材料中配制成立即和/或早期释放形式，其中所述第二组合物与所述第一组合物协同作用以治疗受试者的代谢综合征表现。药物组合物，其中所述第二活性组合物包含有效量的选自下组的至少一种药剂：二甲双胍、DPPIV抑制剂、质子泵抑制剂、胰岛素敏化剂、噻唑烷二酮、PPAR调节剂、PPAR节约性药物、alpha葡糖苷酶抑制剂、考来维仑模拟剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管紧张素II抑制剂、PDE-5抑制剂、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、beta淀粉样蛋白形成的抑制剂、ACE抑制剂、抗病毒剂、GLP-1途径模拟物、短效类固醇及其混合物。药物组合物，其中所述第二活性组合物包含二甲双胍、西他列汀、沙格列汀、甲氨蝶呤、奥氮平、多奈哌齐、美金刚、利培酮、齐拉西酮、考来维仑或其混合物。药物组合物，其中所述第二活性组合物包含甲氨蝶呤、氯卡色林、托吡酯、奥氮平、利培酮、齐拉西酮或其混合物。药物组合物，其中所述肠包衣材料包含一种或多种选自下组的组合物：乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和各自包含包底衣的羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、在聚合期间添加有丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、和其混合物。药物组合物，其中所述肠包衣材料包含一种或多种选自下组的组合物：虫胶、S、RL、RS和其混合物。药物组合物，其中所述药物组合物包含含有精制糖作为回肠制动激素释放物质的第一组合物和含有二甲双胍的第二组合物，所述二甲双胍和所述糖以重量比为约0.025至0.05份二甲双胍:1.0份精制糖包含于所述药物组合物中。药物组合物，其中所述第一活性组合物包含约60-90％的右旋糖和约20-40％的植物来源的脂质。药物组合物，其中所述药物组合物包含含有精制糖作为回肠制动激素释放物质的第一组合物和含他汀类的第二组合物，所述他汀类和所述糖以重量比为约0.001至0.005份他汀类:1.0份精制糖包含于所述药物组合物中。药物组合物，其中一种或多种他汀类选自以下组：阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。药物组合物，其中所述第一活性组合物包含约60-90％的精制糖、0-40％的植物来源的脂质和0-40％的植物来源的脂质。药物组合物，其中所述第一活性组合物包含约60-90％的精制糖；0-40％的植物来源的脂质；0-40％的植物来源的脂质；和0-40％的益生性细菌生物体。药物组合物，其中所述第一活性组合物包含约60-90％的精制糖；0-40％的植物来源的脂质；0-40％的植物来源的脂质；0-40％的益生菌生物体；和任选地有效量的调味剂。药物组合物，其中所述第二活性组合物占所述药物组合物的按重量计0-40％，且选自下组：二甲双胍、DPP-IV抑制剂、质子泵抑制剂、抗炎皮质类固醇、抗腹泻剂、替度鲁肽、磷酸二酯酶-IV抑制剂、ACE抑制剂、beta阻断剂和抗炎剂。药物组合物，其中所述第二活性组合物占所述药物组合物的按重量计0-40％，且选自下组：二甲双胍、DPP-IV抑制剂、质子泵抑制剂、胰岛素敏化剂、噻唑烷二酮、PPAR调节剂、PPAR节约性药物、alpha葡糖苷酶抑制剂、考来维仑模拟剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管紧张素II抑制剂、PDE-5抑制剂、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、beta淀粉样蛋白形成抑制剂、ACE抑制剂、抗病毒剂、GLP-1途径模拟物、短效皮质类固醇及其混合物。药物组合物，其中所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含二甲双胍、西他列汀、沙格列汀、甲氨蝶呤、奥氮平、多奈哌齐、美金刚、利培酮、齐拉西酮、考来维仑或其混合物。药物组合物，其中所述第二活性组合物或所述另外的活性剂包含甲氨蝶呤、氯卡色林、托吡酯、奥氮平、利培酮、齐拉西酮或其混合物。药物组合物，其中所述第二活性组合物包含约70至约150mg的二甲双胍。在另一个备选的实施方案中，本发明涉及治疗方法，其包括在患有葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的受试者中增加胰腺beta细胞质量，通过与有效量的有肠包衣的葡萄糖组合对需要胰腺beta细胞再生的受试者中共施用药学有效量的二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)和质子泵抑制剂(PPI)，所述有肠包衣的葡萄糖在所述受试者的回肠中在范围为7.2-7.5的pH下释放。在另一个实施方案中，方法：(a)所述二肽基肽酶-4抑制剂选自下组：阿格列汀(alogliptin)、卡格列汀(carmegliptin)、地格列汀(denagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利格列汀(linagliptin)、美格列汀(melogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、和维格列汀(vildagliptin)；和(b)所述质子泵抑制剂选自下组：奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)和艾美拉唑(esomeprazole)。在一个备选的实施方案中，方法涉及在患有1型糖尿病的受试者中再生胰腺beta细胞，所述方法包括：(a)通过测定所述受试者的FS指数，和/或测量以确定所述受试者的回肠具有约7.2至约7.5的pH确认所述受试者患有与1型糖尿病相关的胰腺beta细胞损伤；(b)向所述受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含肠包衣材料内微包囊的约10克至约20克精制糖，和任选地有效量的质子泵抑制剂和/或DPP-IV抑制剂，所述肠包衣材料于体内在约7.2至约7.5的pH下溶解；和(c)之后，通过测定选自以下的一种或多种标志物的表达水平的增加，确认胰腺beta细胞再生：胰岛素、胰岛素原、c-肽和Ki67、MCM-7和PCNA。方法，其中使用可以通过分析数据输出确定位置的pH敏感性无线电传输胶囊来测定所述受试者的回肠具有约7.2至约7.5的pH。在备选的实施方案中，方法涉及在患有1型糖尿病的受试者中再生胰腺beta细胞，所述方法包括：(a)通过确定所述受试者具有升高的FS指数、降低的胰岛素、前胰岛素和C-肽的浓度来确认所述受试者患有与1型糖尿病相关的胰腺beta细胞损伤；(b)向所述受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含肠包衣材料内微包囊约10克至约20克的精制糖，所述肠包衣材料于体内在约7.2至约7.5的pH下溶解；和(c)之后，通过确定FS指数值随时间下降，以及存在C肽浓度升高、胰岛素输出增加和控制高血糖所需的胰岛素的所需剂量减少来确认胰腺beta细胞再生。在备选的实施方案中，方法涉及在患有1型糖尿病的受试者中再生胰腺beta细胞和增加胰腺beta细胞质量，所述方法包括：(a)通过测定所述受试者中的c肽、胰岛素、胰岛素原和FS指数的实验室测试来确认受试者患有与1型糖尿病相关的胰腺beta细胞损伤；(b)向受试者施用(1)有效量的药物组合物，所述药物组合物含有肠包衣材料内微包囊的约5-10克至约20克精制糖，所述肠包衣材料于体内在约7.2至约7.5的pH下溶解；和(2)药学有效量的二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)和质子泵抑制剂(PPI)；和(c)之后，通过确定选自胰岛素、胰岛素原、c-肽、Ki67、MCM-7和PCNA的一种或多种标志物的表达水平的增加确认胰腺beta细胞再生和/或通过确定这些水平和受试者FS指数随时间的增加来确认胰腺beta细胞再生。在备选的实施方案中，方法涉及在患有葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的一种或多种器官或组织表现的受试者中再生器官和组织，所述方法包括：(a)确认受试者患有或有风险患有与代谢综合征SD关联的器官和/组织损伤；并且(b)向所述受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含肠包衣材料内微包囊的约10克至约20克精制糖，所述肠包衣材料于体内在约7.2至约7.5的pH下溶解，其中要再生的所述器官是受试者的肝、GI道、心血管系统、肾、肺和脑。方法，其中要再生的所述器官是受试者的脑，并且所述再生改善所述患者的认知。方法，其中所述受试者患有阿尔茨海默氏病。方法，其中所述确认步骤通过测定或计算所述受试者的FS指数来发生。方法，其中所述确认步骤证明所述患者中FS指数为至少60。方法，其中所述确认步骤通过确定所述受试者的回肠具有约7.2至约7.5的pH来发生。方法，其中所述确认步骤证明所述患者中至少约60的FS指数和所述受试者的回肠中约7.2至约7.5的pH。在另一个实施方案中，本发明涉及药物，其用于在患有葡萄糖供应侧关联的代谢综合征的一种或多种器官或组织表现的受试者中再生器官和组织中的用途，所述药物包含药物剂型，所述药物剂型包含内部受控释放组分和外层包被所述内部受控释放组分的任选的外部释放组分，所述受控释放组分包含回肠制动激素释放物质，所述回肠制动激素释放物质包含肠包衣材料内包囊的约5-10克至约20克的精制糖，所述肠包衣材料在所述受试者的回肠和升结肠中释放按重量计至少约50％的所述回肠制动激素释放物质，所述外部释放组分包含第二活性药物的立即或早期释放层，所述第二活性药物在所述患者的代谢综合征的一种或多种表现时与内核回肠制动激素释放物质协同作用。在又一个实施方案中，本发明涉及在受试者中再生或抑制对器官和组织的损伤的方法，所述受试者患有一种或多种由葡萄糖供应侧关联的代谢综合征引起的器官或组织表现，所述方法包括：(a)确认所述受试者患有或有风险患有与葡萄糖供应侧关联的代谢综合征有关的器官和/或组织损伤；并且(b)向所述受试者施用有效量的包含肠包衣材料内包囊的约5-10克至约20克的精制糖的药物组合物，所述肠包衣材料于体内在pH为约7.2至约7.5下溶解并在所述受试者回肠内释放按重量计至少约50％的所述糖，所述组合物任选地包含在所述肠包衣材料的外层包衣材料中配制成立即和/或早期释放形式的另外的生物活性剂。在本发明的详细说明中进一步描述了本发明的各种实施方案和其他方面。附图简述图1.在人中不同条件下的GLP-1浓度，包括在400-500kcal膳食攻击后。注意到RYGB手术后GLP-1的早期峰值，这是由于胃的手术摘除和肠缩短导致的远端肠中营养的快速到达所引起的。相比之下，本发明的BrakeTM制剂在约3小时后到达该相同位点，并且相对于与在RYGB手术中所见相同的GLP-1AUC校准其剂量。膳食攻击显示这个位置在瘦者、肥胖者或肥胖的T2D患者中不响应食物。因此，即使与瘦个体相比，在肥胖个体和特别是肥胖T2D个体中存在较少的食欲抑制信号。与瘦个体相比，回肠制动在肥胖和肥胖的T2D中通过细菌生态失调，通过快速吸收精制的IR碳水化合物或两者而静息。这个问题没有通过DPP-IV药物解决，因为为了使它们正确起作用，必须刺激GLP-1。外源GLP-1药物，如艾塞那肽(exenatide)(Byetta)产生与BrakeTM或RYGB大约相同的GLP-1峰AUC。总的来说，该图显示了这种新的器官和组织再生方法(刺激回肠制动激素)的重要性。RYGB和BrakeTM在激素释放特征方面具有相似的效力。图2.T2D，肥胖或二者对肠pH的影响。在SmartPill实验中在数年里收集数据。注意在肥胖T2D患者的回肠中明显较低的pH值，其被认为反映了革兰氏阴性生物体的局部生态失调和过度生长。这些数据可用于使用所公开的制剂靶向回肠以释放回肠制动激素图3.7种不同的包衣材料制剂对来自人类受试者的GLP-1释放的影响，每个测试最佳包衣材料以达到回肠制动和释放GLP-1。在所述校准条件下，所选制剂将具有与在具有RYGB手术的患者中观察到的相同的0-10小时GLP-1的AUC。在这种方式中，回肠制动激素释放制剂的目的是模拟RYGB手术程序对远端肠元传感器(Metasensor)的作用，包括代谢综合征的消退和GI，胰腺和肝的再生。从这些测试程序中，选择制剂#2用于治疗患者的代谢综合征。图4.beta细胞质量的保留。该图显示了不同的干预点对T2D患者的影响。其还显示了常规治疗的T2D患者的HBA1c模式，其中二甲双胍和/或磺酰脲(在该实施例中为吉本酰胺(Gibenclamide))的作用缓慢丧失。HBA1c稳步上升，迫使在1-3年里大多数患者的治疗的变化。常规的T2D方案缓慢地失去它们的效果，因为它们不能在存在无情(unrelenting)的IR碳水化合物负荷的情况下保持或增加胰腺beta细胞功能。常规数据绘制自UKProspectiveDiabetesStudy的数据。另一方面，RYGB手术引起胰腺再生，并且因此将HBA1c降低到正常。到目前为止，当添加到二甲双胍时或当单独用作RYGB手术的模拟物时，BrakeTM也已经使HBA1c恢复正常，指示与RYGB手术相似的对胰腺再生的作用。图5.在用二甲双胍治疗的61名患者的复合组中，在5-10年里的二甲双胍效果丧失的平均模式。在该组中，FS指数从代谢综合征的成分参数以3-6个月的间隔计算。相对于时间显示(降序)的是葡萄糖SD比，HBA1c，舒张压，BMI，血管扩张药物的影响，药物二甲双胍，计算的FS指数，甘油三酯浓度，肝酶AST和ALT，和MACE事件的联合CV风险得分。作为FS指数的成分的所有实验室参数，以及MACE事件的风险随时间上升，指示T2D进展到增加的CV风险。我们将这描述为糖尿病和代谢综合征控制的缓慢损失。图6.具有RYGB手术的36名患者(其中一些也接受二甲双胍)的复合组中T2D和所有代谢综合征的快速消退。在该组中，FS指数从代谢综合征的成分参数以3-6个月的间隔计算，并且可以看出代谢综合征参数多么快速正常化。相对于时间显示(降序)的是葡萄糖SD比，HBA1c，舒张压，BMI，血管扩张药物的影响，药物二甲双胍，计算的FS指数，甘油三酯浓度，肝酶AST和ALT，和MACE事件的联合CV风险得分。作为FS指数的成分的所有实验室参数以及MACE事件的风险甚至在任何体重减轻之前，迅速下降至正常，指示在RYGB介导的来自食物刺激的回肠制动的激素作用后代谢综合征的快速消退。我们呈现这点作为RYGB手术后明显的胰腺，胃肠道和肝脏再生以及新赋予的回肠制动介导的代谢综合征控制。图7.在使用BrakeTM的制剂2治疗的18名患者(其中一些也接受二甲双胍)的复合组中，T2D和所有代谢综合征的快速消退。在该组中，FS指数从代谢综合征的成分参数以3-6个月的间隔计算，并且可以看出代谢综合征参数多么快速正常化，事实上以与RYGB患者大致相同的速率，即使它们减轻较少的重量。相对于时间显示(降序)的是葡萄糖SD比，HBA1c，舒张压，BMI，血管扩张药物的影响，药物二甲双胍，计算的FS指数，甘油三酯浓度，肝酶AST和ALT，和MACE事件的联合CV风险得分。作为FS指数的成分的所有实验室参数以及MACE事件的风险甚至在任何体重减轻之前，迅速下降至正常，指示在释放回肠制动激素的BrakeTM作用后代谢综合征的快速消退。我们呈现这点作为BrakeTM疗法后明显的胰腺，GI和肝脏再生以及新赋予的回肠制动介导的代谢综合征控制。图8.55岁龄的女性受试者在80天里的体重变化，说明了正常代谢和营养平衡中受试者的典型损失模式，其中主要变化是降低的膳食摄入。该数据说明以每周约1-2lb的稳定重量的持续体重减轻的每日监测。这种模式与在具有膳食每天减少约150卡路里的元传感器(Metasensor)平衡中的受试者相关，导致储存脂肪的稳定利用。锻炼模式在这一时期中没有改变，且重量减轻甚至在储存位置间，所述储存位置包括腹部和内脏，臀部，颈部和乳房。图9.回肠制动，基于远端肠(空肠，回肠，右结肠)的代谢调节过程。系统包括驱动器、元传感器、效应器以及再生的受益器官和组织，包括胰腺，肝，GI，CV和CNS。调节这一营养和代谢控制轴的激素在益生性生物体和肠的肠细胞两者的控制下释放，所述益生性生物体和肠的肠细胞一起形成元传感器(多个组分相互作用以提供调控平衡)。元传感器通过释放停止信号(食欲抑制，饱足感)和修复/再生信号(免疫调节，抗凋亡，有丝分裂)两者实现代谢的变化。对系统效率进行优化，使得过量营养物作为脂肪储存并根据需要释放以帮助修复或提供能量供应。图10.稳态中正常营养和代谢系统(具有在平衡中的元传感系统的所有组分)。饮食摄入是正常的，且一些过量到达远端肠。然而，当患者仅摄取IR(立即释放)-CHO(碳水化合物)时，回肠中的细菌没有取得营养(营养物都被近端吸收，没有留下远端营养)。远端肠生物体通过抑制L细胞输出而发生反应，并饥饿接踵而至。另一方面，如果患者具有均衡的饮食，各部分到达细菌，那么它们没有理由抑制L细胞输出，并正常饮食产生饱足感。图11.供应侧介导的过度摄入具有立即释放特征的CHO：元传感器介导的来自膳食不平衡的饥饿；在用胰腺刺激(在此实例中，糖软饮料)的过度驱动中IR-CHO的吸收；CHO储存短期为内脏脂肪；胰岛素抗性；最小再生。元传感器系统失衡；营养不平衡发展并创造远端菌群不平衡；例如IR(立即释放)CHO(碳水化合物)，例如糖甜味饮料的充足供应。远端肠细菌是饥饿的，所以通过其对激素信号传导途径的影响，哺乳动物宿主是饥饿的。过多的胰岛素产生驱动中枢性肥胖(有利于在这些位置的储存)，并且当宿主变得越来越渴望满足这种生态失调模式时，胰岛素抗性响应于IR营养的进行性泛滥而加速。图12.RYGB手术机械地将摄取的内容物转向通过吸收(但无信号传导)区域，并轰击晚期空肠和回肠中更下游的信号传导区。具体来说，存在糖至远端回肠的转向，在那里L-细胞被刺激，并且远端肠道菌群正在接受营养。两者结合起来消除饥饿信号。在这种设置中，脂肪从肝脏和脂肪储存两者中动员，并且相当大地降低胰腺应激。通过RYGB手术消退胰岛素抗性。大量营养物以如此大的量到达回肠创造了“吸收不良紧急情况”并通过关闭从L细胞的激素释放来引发饱足感信号以在一定程度上在相同或更少量的所需食物的情况下再生信号传导，因此恢复维持和再生。并且，因为它不是个体化的，所以RYGB手术会比信号传导触发更多的再生，到程序后2-4年的点，将已经使空肠段进化以将近端吸收恢复至基线水平。图13.BrakeTM以与RYGB手术相同的方式在空肠和回肠中远端起作用。有“吸收不良的紧急情况”的相同感觉、相同的L细胞活化，其输出促进GI，肝脏和胰腺的再生：饥饿消失成饱足感的强烈信号。我们校准了BrakeTM的剂量以产生与RYGB手术相同的激素输出。回肠信号的强度不如RYGB有效，但由于延迟释放制剂，其可以是更持久的。因此，使用BrakeTM，刺激的强度将更温和并更接近生理，并因此与手术相比，在肝、胰腺、GI肠细胞中的再生以更加自然和生理的方式进行。胰腺上的应激降低，远端回肠接收营养物，使细菌静息并增加L细胞的输出。脂肪从肝和脂肪组织两者中动员。毫无惊讶的是，体重减轻在RYGB的情况下更快，因为RYGB手术还在物理上减少胃的大小，相对于单独的回肠制动途径以第二种深刻的方式限制了摄入。图14.降低肝葡糖异生的二甲双胍作用于回肠制动的营养途径的葡萄糖供应侧。二甲双胍理想地以低于单独的二甲双胍的剂量与BrakeTM组合给予。在组合产品中，BrakeTM以与RYGB手术相同的方式作用于远端。存在与“吸收性紧急情况”的相同感觉，相同的L细胞活化，其输出产生再生并使饥饿消失变为饱足感。在这种情况下，二甲双胍的另外的益处是肝脏合成的葡萄糖量的减少。在其它方面，响应模型的坐标与单独的RYGB手术或BrakeTM相同。回肠信号的强度不如RYGB有效，但由于延迟释放制剂，它可以是更持久的。图15阐述了根据本发明的测定受试者的FS指数的方程。图16.对7种制剂的GLP-1应答的表，每种给予7个志愿者(显示为组平均值的人口统计数据)。基于这些数据选择制剂2用于临床开发。图17.RYGB患者(N＝16)和Brake治疗患者(N＝16)之间比较的表。表5A显示了在根据本发明的RYGB手术和BrakeTM治疗后CV疾病风险的显著逆转已经与升高的甘油三酯的消退，HDL的升高，LDL的降低和肝炎症的降低关联起来，如使用FS指数监测治疗患者中这些参数的过程看到。在最后一列中，制动响应作为与RYGB的比率提供。图18.与单独使用Brake，Brake与二甲双胍和Brake与阿托伐他汀相比，在RYGB的情况下患者中的体重变化。还显示给予单独的阿托伐他汀和单独的二甲双胍的对照患者。在后者的这些情况下，患者没有接受Brake或RYGB手术。这里仅显示具有初始异常值的患者，因为问题是将参数正常化多长。RYGB患者比Brake患者损失更多的重量，并且一般二甲双胍患者保持相同或减轻几磅，在大多数情况下少于Brake或RYGB患者。对照患者中的其他药物显示在底部的表中。图19.与单独使用Brake，使用Brake与二甲双胍和使用Brake与阿托伐他汀的治疗相比，在RYGB的情况下患者中HBA1c改变。还显示给予单独的阿托伐他汀和单独的二甲双胍的对照患者。在后者的这些情况下，患者没有接受Brake或RYGB手术。这里仅显示具有初始异常值的患者，因为问题是将参数正常化多长。RYGB患者以最快的速率正常化他们的HBA1c值，但是在Brake和RYGB之间几乎没有差异。一般而言，二甲双胍患者在HBA1c中保持相同或有轻微下降，在大多数情况下小于Brake或RYGB患者。对照患者中的其他药物显示在底部的表中。图20.与单独使用Brake，使用Brake与阿托伐他汀的治疗相比，在RYGB的情况下患者中HDL的改变。还显示仅给予阿托伐他汀或其他他汀类的对照患者。值得注意的是，除了1名外的全部对照患者服用10mg剂量的阿托伐他汀，并且清楚为什么作为低剂量的结果，HDL基本上没有变化。在对照情况中，患者未接受Brake或没有RYGB手术。这里只显示具有最初异常值的患者，因为问题是将参数正常化多长。RYGB患者以最快的速率正常化他们的HDL值，并且在Brake和RYGB之间几乎没有差异。一般来说，10mg剂量的阿托伐他汀患者在HDL中保持相同或具有稍微下降，在大多数情况下小于Brake或RYGB患者。对照患者的其他药物显示在底部的表中，注意有些人服用鱼油产品。图21.与单独使用Brake，使用Brake与阿托伐他汀的治疗相比，在RYGB的情况下患者中甘油三酯(TG)的改变。还显示给予阿托伐他汀(通常10mg剂量)或其他他汀类的对照患者。在后一种情况下，患者没有接受Brake或RYGB手术。这里仅显示具有初始异常值的患者，因为问题是将参数正常化多长时间。RYGB患者以最快的速率正常化它们的TG值，尽管在Brake和RYGB之间几乎没有差异。一般来说，阿托伐他汀患者在TG中保持相同或稍微下降，在大多数情况下小于Brake或RYGB患者，除非他们还服用鱼油产品，在这种情况下对照患者与Brake和RYGB患者相似。在对照患者中的其他药物显示在底部的表中。图22.与单独使用Brake，使用Brake与阿托伐他汀的治疗相比，在RYGB的情况下患者中天冬氨酸转氨酶酶浓度(AST，以前称为SGOT)和变化速率。还显示仅给予阿托伐他汀或其他他汀类的对照患者。在后者的这些情况下，患者没有接受Brake或RYGB手术。这里仅显示具有初始异常值的患者，因为问题是将参数正常化多长。RYGB患者以最快的速率正常化他们的TG值，尽管在Brake和RYGB之间几乎没有差异。一般来说，阿托伐他汀患者在TG中保持相同或具有稍微的下降，在大多数情况下小于Brake或RYGB患者，除非他们还服用鱼油产品，在这种情况下对照患者与Brake和RYGB患者相似。在对照患者中的其他药物显示在底部的表中。图23.HBA1c随着时间的推移在患者MF中的变化，该患者服用Brake和Januvia(西他列汀)。图24.患有丙型肝炎并且正在服用干扰素(IFN)，利巴韦林和BrakeTM用于伴随的肝脂肪变性和纤维化的患者E1中甲胎蛋白随时间的变化。甲胎蛋白的正常值为2.0。发明详述术语“患者”或“受试者”，用于整个说明书的上下文中描述接受用根据本发明的组合物和/或方法治疗(包括预防治疗)的提供的动物，通常是哺乳动物，优选为人类。用于治疗对于特定动物如人类患者特异性的特定病症或疾病状态，术语患者指的是特定的动物。优选的受试者包括人和驯养动物，包括狗，猫，马，牛，猪等。除非另有指示，术语“有效的”在本文中用于描述在上下文中用于产生或实现预期结果(无论所述结果涉及与本发明相关的疾病或病症的治疗与否)或备选用于生产另一种化合物、试剂或组合物的化合物、组合物或组分的量，以及持续的适当的时间段。这个术语涵括在本申请中以其他方式描述的所有其他有效量或有效浓度术语。在许多情况下，在根据本发明的组合物和方法中施用D-葡萄糖(右旋糖)作为回肠制动激素释放物质的情况下，D-葡萄糖的有效量的范围为每天使用约500mg至约12.5克或更多，直至约20克，优选至少约5克至约10克，直至约20克。术语“营养物质”在本文的某些情况下与“药物组合物”和“回肠制动激素释放物质”同义使用，并指在根据本发明的患者或受试者的回肠中产生预期效果的物质。“营养物质”包括但不限于蛋白质和相关氨基酸，脂肪(包括饱和脂肪、单饱和脂肪、多不饱和脂肪、必需脂肪酸、Omega-3和Omega-6脂肪酸、反式脂肪酸、胆固醇、脂肪替代物)，碳水化合物如膳食纤维(可溶性和不溶性纤维二者)，淀粉，糖(包括单糖，果糖，半乳糖，葡萄糖，二糖，乳糖，麦芽糖，蔗糖和醇)，聚合葡萄糖(包括菊糖和聚右旋糖)，天然糖替代品(包括甜味蛋白(brazzein)，仙茅甜蛋白(Curculin)，赤藓醇，果糖，甘草皂苷(glycyrrhizin)，甘草皂苷，甘油，氢化淀粉水解物，异麦芽酮糖醇(isomalt)，拉克替醇(lactitol)，马槟榔甜蛋白(mabinlin)，麦芽糖醇(maltitol)，甘露醇，改味糖蛋白(miraculin)，莫尼糖蛋白(monellin)，培它丁(pentadin)，山梨糖醇，蜜叶糖(stevia)，塔格糖，竹芋蛋白(thaumatin)，木糖醇)，萨拉普(sahlep)，其可用的形式的小檗碱和哈尔瓦(halwa)根提取物。D-葡萄糖(右旋糖)是一种优选的回肠制动激素释放物质。回肠制动激素释放物质包括消化后产生上述营养物质或含有此类营养物质的所有组合物，包括这些营养物质的聚合形式。可包括在根据本发明的组合物中的额外的回肠制动激素释放成分包含大麦草，已知是高度可代谢的维生素和矿物质(如维生素A，B1，B2，B6，B12和C，钾，镁和锌)的丰富来源。此外，大麦草还具有高浓度的超氧化物歧化酶(SOD)，已经显示该酶具有高水平的抗氧化活性。由于认为在大麦草中含有的微量营养物质，酶(如SOD)，纤维改善肠功能，认为在消化过程的调控中大麦草是重要营养物质。鲜或干叶苜蓿茶(alfalfafreshordriedleaftea)也可用在本发明中以促进食欲，及是叶绿素和纤维的良好来源。苜蓿含有生物素，钙，胆碱，肌醇，铁，镁，PABA，磷，钾，蛋白质，钠，硫，色氨酸(氨基酸)，和维生素A，复合B，C，D，E，K，P和U。推荐苜蓿补充剂用于治疗消化不良，以及显示了在动物研究中降低胆固醇水平。FDA将苜蓿归类为公认安全(GRAS)。剂量范围为每天25-1500mg，优选500-1000mg干叶。小球藻(chlorella)是可与回肠制动激素释放物质(优选D-葡萄糖或右旋糖)组合用于本发明的又一物质，是一种在罐中培养和收获，纯化、加工和干燥以形成粉末的单细胞绿藻属。小球藻富含叶绿素，胡萝卜素，并含有完整的复合维生素B，维生素E和C，并有大范围的矿物质，包括镁，钾，铁和钙。小球藻还提供膳食纤维，核酸，氨基酸，酶，CGF(小球藻生长因子)及其它物质。剂量范围可以为300-1500mg/天。叶绿酸是另一个回肠制动激素释放物质，是已知的食品添加剂，并已被用来作为一种替代药物。叶绿酸是叶绿素的水溶性、半合成钠/铜衍生物，并且旨在降低与失禁、结肠造口术和类似程序相关的气味，以及一般地体臭的许多内服制剂中的活性成分。它也可作为表面制剂，据称对于伤口、损伤、和其他皮肤病症(如辐射烧伤)的治疗和气味控制是有用的。藻酸钠，也可以用作营养物质，优选与D-葡萄糖或右旋糖组合。术语“回肠”是用来描述小肠的(三个中)第三部分，就在胃肠道中小肠变成大肠之前。回肠是高等脊椎动物(包括哺乳动物)的小肠的最后部分。回肠接着小肠中的十二指肠和空肠，并以回盲瓣(ICV)与“盲肠”或“结肠”分开。在人类中，回肠约2-4米长，并且pH通常为约7和8之间(中性或微碱性)的范围。回肠的功能主要是感觉和调节的，并且在这方面便于检测上游的吸收不良。回肠的额外功能包括吸收某些维生素、胆盐和不被空肠吸收的无论何种任何消化产物。壁本身是由褶皱构成的，每个褶皱在其表面上有一个有许多微小的指状突起，称为“绒毛”。继而，作为这些绒毛衬里的上皮细胞具有更大数量的微绒毛。因此，回肠具有既用于吸收酶分子又用于吸收消化产物的巨大的表面积。作为回肠衬里的DNES(弥漫性神经内分泌系统)细胞含有较少量的负责蛋白质和碳水化合物消化的最后阶段的蛋白酶和糖酶(胃泌素，促胰液素，胆囊收缩素)。这些酶存在于上皮细胞的细胞质中。术语“延迟大多数回肠制动激素释放物质的体内释放，直到剂型到达受试者的回肠”是指：(1)不小于约50％(按重量计)，不小于约70％(按重量计)，更优选不小于约80％(按重量计)，和更优选不小于约90％，和在某些情况下，基本上所有的回肠制动激素释放物质在该剂型到达受试者的回肠之前，在体内仍然未释放；和(2)不小于约50％，不小于约70％(按重量计)，更优选不小于约80％(按重量计)，和更优选不小于约90％回肠制动激素释放物质到当该剂型进入受试者的回肠的时间在体内仍然未释放。在本发明的优选方面中，此量为至少约1克，至少约2.5克，至少约3克，经常至少约5克，至少约7.5克，优选为约10克至约12-12.5克或更多(约12.5至约20克，特别是聚合材料，如聚右旋糖或较高分子量的那些化合物)的回肠制动激素释放物质，并且特别地，在小肠内在回肠中释放葡萄糖以刺激回肠激素和相关激素，并且实现与以下相关的预期结果：降低代谢综合症的表现和/或影响胰岛素抗性(降低抗性)、血糖(降低/稳定葡萄糖水平)、胰高血糖素分泌(减少)、胰岛素释放(减少和/或稳定释放和/或水平)，回肠激素释放(增加)或其他激素释放，特别是以下一种或多种：GLP-1，肠高血糖素，C-末端甘氨酸-延长GLP-1(737)，(PG(78108))；C-肽，居间肽-2(PG(111122)酰胺)；GLP-2(PG(126158)，GRPP(PG(130))，泌酸调节素(PG(3369)，和其它要分离的肽组分，PYY(1-36)，PYY(3-36)，肠高血糖素，神经降压肽，以及以及瘦蛋白，IGF-1和IGF-2，且优选地，一个或多个，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，六个或更多，七个或更多，或所有的GLP1，GLP2，C-肽，PYY(1-36和/或3-36)，胰高血糖素，瘦蛋白，IGF-1和IGF-2。术语“回肠激素”包括了以下的所有激素，其与刺激所述激素释放的管腔内食物物质相关，可与回肠制动的作用相关以及与来自回肠的反馈或回肠相关的胰岛素分泌刺激或胰高血糖素分泌抑制相关。因此“回肠激素”包括但不限于，GLP-1，肠高血糖素，C-末端甘氨酸-延长GLP-1(737),(PG(78108))；居间肽-2(PG(111122)酰胺)；GLP-2(PG(126158),GRPP(PG(130)),泌酸调节素(PG(3369)和其它要分离的肽组分，PYY(PYY1-36)和(PYY3-36)，肠高血糖素和神经降压肽。术语“营养物质的回肠激素刺激量”是指有效诱导可测量的激素在回肠中释放，并诱导来自回肠的反馈或回肠相关的胰岛素分泌刺激或胰高血糖素分泌抑制，或者其他效果如关闭或降低胰岛素抗性和提高葡萄糖耐受性的任何量的营养物质。因此，根据因素，如争论的特定的营养物，使用的期望效果，最小化热量摄入的期望目标，以及施用了回肠制动激素释放物的受试者的特征，“营养物质的回肠激素刺激量”可在剂量上广泛变化。例如，使用至少约500mg的D-葡萄糖，且D-葡萄糖的特别优选的回肠激素刺激量包括约5至20克之间，通常约7.5-8g至约12-12.5g(优选约10g)。以下术语和/或概念也有助于定义本发明。SD比率推导，T2D中CV风险定义SD(供应/需求)指数由本发明人开发以量化膳食葡萄糖负荷对T2D的影响，以及开发对有效治疗的影响进行等级排序(rankorder)的手段，所述有效治疗通过干扰葡萄糖供应来改变T2D响应性。(参见Monte美国专利号8,367,418，通过引用以其全部并入本文)。通过鉴定抗糖尿病药剂之间对下述的定量差异：碳水化合物暴露(CE)，肝葡萄糖摄取(HGU)，肝糖异生(GNG)，胰岛素抗性(IR)，外周葡萄糖摄取(PGU)和外周胰岛素暴露(PIE)，本发明人创建了药代动力学/药效学模型以表征药剂对葡萄糖供应和胰岛素需求动态的影响。葡萄糖供应定义为：CE中累计百分率下降，HGU的上升，GNG的下降，和IR的下降，而胰岛素需求定义为PIE和PGU的累积百分率增加(参见图15，关于SD比率的描述)。根据供应侧的教导和通过参考具有高SD比数(值高于2.0)的处理，发明人显示了用于T2D的药物与葡萄糖供应的降低具有有益的相互作用，现在被认为是降低来自立即释放葡萄糖负荷的胰岛素抗性和胰岛素需求的重要组成(参见图9-14)(3)。对葡萄糖供应侧的新观察在于本发明的具有高SD比率的组合物(二甲双胍，BrakeTM及其组合)以协同方式作用以改善胰腺beta细胞的再生。由于当使用主要聚焦于胰岛素需求的常规算法时，T2D心血管结果试验尚未表明大血管益处及更具攻击性的血糖降低，因此似乎合乎逻辑的是当考虑大血管结果时考虑掺入作为HBA1c的血糖降低的程度和降低血糖的手段(SD比率)两者的模型。我们的目标是测试这样的假设：与HBA1c一起，在模型的葡萄糖供应侧上管理的患者具有比在胰岛素需求侧上管理的患者具有更少的CV事件。在匹配病例的研究中，我们发现，在较高的葡萄糖值和在模型的胰岛素需求侧管理的患者具有增加的心血管风险(2)。葡萄糖，饥饿和代谢综合征：持续饥饿是葡萄糖供应侧驱动的代谢综合征的驱动力，且在没有足够的远端可用碳水化合物的供应以满足回肠中细菌菌群，和事实上L细胞本身需要的情况下，有从回肠的L细胞发出的加速饥饿信号(参见图10-11)。肠微菌群数量和物种的改变及其对营养的需求继续通过使用L细胞信号传导程序来关闭饱足感信号来向宿主发出饥饿信号，饥饿的核心驱动力是生物体对营养的需求。在回肠水平不存在碳水化合物的情况下，宿主和宿主的细菌信号用于继续的饥饿；生物体抑制来自L细胞的回肠激素输出。最终，所得到的宿主过度营养溢出到回肠，消除回肠激素的细菌抑制，并允许饱足感信号，直到回肠传感器处没有营养物再次开始循环。在某些条件下，如吸收不良或RYGB手术，过量的碳水化合物到达回肠且在这种情况下，信号完全压倒饥饿。回肠制动相关激素输出不仅在较长期里产生饱足感，而且还开始快速(即,在一天至数天内)触发胰腺，肝和GI道细胞的内源性修复。总之，这些是“停止和修复”过程，其编程到我们的身体中以优化摄入和营养需求之间的平衡。由于主要将这些系统编程为满足营养的基本需要，它们在相对缺乏作为营养的葡萄糖方面是最有效的。我们目前过量的营养摄入模式(特别是增长地偏好快速吸收的立即释放和十二指肠吸收的糖，其拒绝营养到远端肠细菌)创造直接到器官耗竭和肥胖的饥饿途径的过度驱动而没有触发修复的益处。一个针对快速吸收的糖的过度营养的解决办法(fix)是进行RYGB手术(参见图12)。通常优选且侵入性较小的方法是提供根据本发明的碳水化合物的口服制剂，其以足以引发保护我们免于代谢综合征的加速的停止和修复过程的剂量在L-细胞处直接释放。当葡萄糖供应侧关联代谢综合征伴随有抑制的再生过程和逐渐衰竭的器官时，本发明提供了在罹患所述综合征的一种或多种器官或组织表现的患者中再生器官和组织的药物组合物和方法。向所述代谢综合征患者提供有效剂量的药物组合物，所述组合物唤醒休眠回肠制动传感器并启动更新的激素信号以再生候选器官和组织，其包括但不限于胰腺，肝脏，GI道的肠细胞和相关的信号传递神经元，以及心血管系统，肺，肾和脑(在一些情况下消退或限制阿尔茨海默氏病和其他神经变性性病症状态的衰弱和/或增强认知)。这些行动通过回肠激素过程和代谢综合征的消退和器官修复两者的测量的生物标志物来确保。本文公开了有效剂量的药物组合物。当提供应所述代谢综合征患者时，有益效果是休眠回肠制动元传感器的活化(参见图9)，并且新活化的元传感器启动更新的激素信号以再生候选器官和组织，所述器官和组织包括但不限于：胰腺，肝脏，GI道的肠细胞以及关联的信号传递神经元(参见图13)，等。例如，直接再生胰腺，肝和胃肠道功能在本文中具体描述并且归因于用特定药物组合物的治疗。这些行动通过回肠激素过程和代谢综合征消退和器官修复两者的测量的生物标志物来确保。代谢综合征进展或消退的连续测量的生物标志物(在这种情况下是给予根据本发明的组合物(BrakeTM)或进行RYGB手术的患者的FS指数的组分)证明了成功的再生。一旦通过BrakeTM或RYGB手术完成再生，再生的器官然后向患者发信号，以恢复充足的营养寻找行为，如恢复的饥饿信号指导。通过测量的生物标志物和结果(包括FS指数的降低的值，如下文所充分公开的)的分析来确认对器官再生的具体作用。根据当前患者的储备容量，和根据组合物和药物组合物的施用剂量，本发明涉及代谢综合征表现的显著改善或潜在治愈，所述表现包括但不限于T2D，高脂血症，动脉粥样硬化，胰岛素抗性，高血压和ASCVD。在每个治疗阶段确认对器官再生的具体作用，通过测量的生物标志物和FS指数计算，并分析结果和使用指数来调整用药物组合物治疗的剂量和持续时间进行。取决于目前的患者的储备容量，并且取决于药物组合物的组成和施用剂量，本发明涉及代谢综合征表现的显著改善或潜在治愈，所述代谢综合征表现包括但不限于T2D，高脂血症，动脉粥样硬化，胰岛素抗性，高血压和肝脂肪变性，以及逆转胰腺，肝，肾，心脏和心血管系统(动脉粥样硬化和心脏病的相关表现)，GI道和脑(包括通过改善大脑功能逆转，消退和抑制阿尔茨海默氏病和其他认知损伤)的器官损伤。FS指数证明了所述组合物对治疗医师的这些作用，并从而为器官和组织的再生和心血管风险的相关降低提供了路线图。SD模型肯定代表了对T2D病因和治疗的新视角。当进一步检查葡萄糖驱动的心血管损伤的问题时，本发明人清楚的是，由于基于RYGB机制发现了治疗，需要考虑比单独T2D更宽的视角。这是创建FS指数的基础，所述FS指数用于指示由于代谢综合征和其他疾病表现所致的对器官的损伤，并且也指示器官再生的程度。代谢综合征，在FS指数的情况下超过T2D本文公开的组合物对于治疗患者的代谢综合征是有效的。有定义代谢综合征的5个关键组分：腹壁多脂症(男性>40英寸腰部，女性>35英寸腰部)，升高的甘油三酯(>150)，低HDL胆固醇(<40男性，<50女性)，高血压(>135/85)，和高血糖(FBS>120或HBA1c>7)(4-17)。注意，代谢综合征的共识性定义包含高血糖，其被SD比覆盖。在发明人开发FS指数前，不覆盖代谢综合征的其他元素。在共识性定义中存在其它变体，如可由不认为这均具有共同的原因或共同的治疗方法的研究界预期的。在医学领域，治疗医师认为代谢综合征的各个方面之每个是单一疾病，并且他们使用单一实验室测试来诊断或监测治疗进展。一个实例是使用BMI来诊断或监测体重增加，HBA1c或葡萄糖以监测糖尿病，或胆固醇以诊断或监测高脂血症。这些方法都没有考虑药物治疗的直接影响，其本身在每种疾病以及整体中改变器官损伤风险。MS(其相关方程式出现在附图15中)的FS指数(Fayad/Schentag)考虑以下内容：空腹血糖，空腹胰岛素，HBA1c，BMI，AST，甘油三酯，葡萄糖供应-需求(SD)指数，和胰岛素原。每个参数在数学上布置成随着MS恶化而增加，并且在MS进展和器官损伤风险的预测中大致相等地加权。代谢综合征的FS指数提供或描述了根据代谢综合征和/或患者的相关状况对患者器官的损伤的预测性测量，以及实施本发明的治疗的必要性，以再生根据本发明已经损伤的那些器官。因此，发明了FS指数来量化代谢综合征和对患者的器官和/或组织损伤程度。如发现，代谢综合征的患者具有许多不同的表现，而每个个体可以具有由不同严重程度的T2D，高脂血症，高血压或NAFLD组成的指数。在发明FS指数之前，没有追踪患者群体中的代谢综合征的进展的手段，所述患者群体可以在不同程度上具有任何或所有这些病症。FS指数的发明人的目标是提供鉴定患者将表现来自代谢综合征的器官和/或组织损伤的可能性的手段。一旦可以从代谢综合征的每个组分量化风险，可以公开组合物和有效治疗以减轻风险，从而当施用患者时显示益处。因此，FS指数可以用于对患者中的代谢综合征表现进行得分，使得FS指数预示器官损伤，并且可以采取校正性治疗步骤以使用根据本发明的方法和组合物来修复/再生那些受损的器官。FS指数方法FGB是以mg/dl计的空腹血糖且正常值是100mg/dlTG是以mg/dl计的甘油三酯，正常值是<150HBA1c是作为与血红蛋白的比率计算的糖基化的血红蛋白；正常值是<6％BMI是体重指数，单位为kg/m2，其中正常值是20且肥胖始于25以上AST是以IU/升计的天冬氨酸转移酶(以前称为SGOT)且正常值为5-50FB胰岛素是以nmol/升计的空腹血糖胰岛素浓度，正常值是4.0其中S/D比率是葡萄糖供应(S)/胰岛素需求CE＝碳水化合物暴露mg/dlHGU＝肝葡萄糖摄取mg/dlGNG＝肝葡萄糖生成mg/dlIR＝胰岛素抗性md/dlPGU＝外周葡萄糖摄取mg/dlPIE＝外周胰岛素暴露mg/dl然后使用神经网络模型和图15所示的方程(以及如上所述)，将FS指数应用于已经在数据库中的充分研究的患者群体。数据库包括先前公布的50名具有CV事件(主要是心肌梗死)的T2D患者，以及没有这些事件的T2D患者的精确匹配组的对照(2,3)。数据库包括以前公布的45名具有AMIs的T2D患者，45名精确匹配无AMI的T2D对照，41名具有RYGB手术和MS逆转的患者，300名具有COPD和T2D的患者，和18名给予BrakeTM治疗用于丙型肝炎，NAFLD或前驱糖尿病的患者。对于每个研究患者，我们完全获得所有原始数据，测量的生命体征，培养结果和临床医生评估。这些测量中的许多作为输入并入神经网络模型中，并且还在Y轴上示出为高于参数的定义的正常平均值的标准偏差。神经网络建模努力的主要目的是将与输入参数的时间过程相关的CV事件和CV死亡率建模，第二项主要努力将器官衰竭的时间过程建模为与输入因子(例如上文列出的实验室生物标志物中的输入因子)相关的度量。FS指数值从2至10年的时间范围内的系列实验室和临床数据计算。在这些患者群体中，正常FS指数值为20-50。具有MS和增加的器官损伤风险谱(profile)的两种或更多种表现的患者具有高于约60，常常高于约100，并且经常高于200的FS指数值。通常，当几乎每个MS组分都高度异常时，最大FS指数值高于500。值得注意的是，发明人观察到的许多最高FS指数的患者来自随后进行RYGB手术的病态肥胖患者。令人惊讶的是，外科手术治愈其代谢综合征的每个方面。通过回肠制动激素释放和相关器官再生的这种治愈机制的这种发现和研究直接将本发明人引导到本发明BrakeTM，RYGB的第一种口服模拟物以治疗代谢综合征。在MatLab中使用神经网络模型，通过执行子集分析以鉴定最有信息的输入生物标志物来确认和扩展生物标志物-死亡率应答表面的初始关联。贯穿开发和应用的方法的此描述，来自每个患者的原始数据相对于时间通过超链接显示，并且显示了累积图形。除非另有说明，在个体和平均群体图形中呈现了标准偏差(z-分数)相对于时间(图5-7是此类输出的实例)。除非另有明确说明，每个参数的标准偏差显示在Y轴上，因为该因子正常化不同参数范围，用于在共同的Y轴上以组视觉显示行为模式。除非另有说明，X轴在整个报告中显示时间。为了分析的目的，将临床和实验室参数如下转换为修改的z分数：基于文献和各种公开的实验室纲要的综述选择平均正常值(在下文中描述为“平均值”)。每个参数的标准偏差(SD)设置为正常范围的一半。修改的z分数计算如下：z＝(患者值–“平均值”)/SD在图上，z分数报告为SD的数目。通过神经网络模型的数据库的许多运行的输出可以以图形格式和表格呈现。一般来说，我们对个别患者和类似患者的组使用图形显示，并且我们使用表来呈现对个体患者进行的聚集分析的运行结果。呈现结果的一些亮点的一般主题概述如下：—患者组的输入/输出关系—具有共同特征的代谢综合征患者的亚组—随时间显示具有前10个信息参数的个体患者(图5-7中的实例)在每个输入/输出图形中，x轴是时间且y轴是SD相对于正常值(其被设置为零)的倍数。这允许所有参数在显示中近似相等权重，认识到以非线性方式表现的参数就大变化而言总是似乎更重要，并且显示偏差不能从显示中完全除去。针对下列各项的排序的相关性列表：—代谢综合征成分和相关事件—CV事件—药物经济分析—药物对代谢综合征终点的影响本文提供的排序的相关性参数的表全部基于输入(通常是代谢综合征诊断时的基线参数值)和输出(计算为累积或AUC变量)之间略微时间不依赖性连接；这里所述的倍数用于对与输出的量级有关的输入进行等级排序，不管时机如何连接输入和输出。输出误差是富集模型间的均方根(RMS)误差，所述富集模型基于输入参数(在这种情况下是基线生物标志物)和期望输入(例如累积CV风险得分)，基于所有患者的每个输入参数。较低的输出误差意味着该参数本身是更好的预测器，并且该模型寻求在RMS等级排序的所有情况下找到最佳的单个参数。这些显示器通常使用排序相关性的前两个参数，并且相对于限定意义的Z轴参数如累积CV，其它器官损伤事件，如累积器官衰竭等以3D来显示它们。在一些设置中，我们使用感兴趣的参数，即使它在排序相关性中没有实现“前2状态”，只是因为它允许在整个群体中更特异性研究该参数。这些二维图形显示排序x轴以从0时最低风险的患者开始，和最后一个值时最高风险的患者。y轴是风险得分本身。然后我们使用颜色来定义哪些患者具有讨论的事件。例如，可以显示这些图上CV事件的增加的风险，并且显示容易鉴定的具有实际事件的患者对其风险的标记。相对于零(分开上面一半和下面一半的点)的风险计算允许大致遵循更广泛应用的优势比(oddsratio)的增加或减少概率的总体估计。使用神经网络进行分析的优点在于非线性行为不是相对于线性行为过度加权的。一旦再次将输入到输出等级排序，从每个个体的分析中得出聚集群体行为模式的最终表。在神经网络的此运行中，询问的问题是他们的特定行为模式的前2-4个输入为何。这些数据的制表用于定义可能是富集研究的焦点的子集。FS指数研究结果作为总结，不管代谢综合征的异常的特定组分如何，高FS指数值通常先于代谢综合征患者中的器官损伤事件，并因此预测代谢综合征患者中的器官损伤事件。异常和上升的FS指数值预测器官损伤，虽然它不预测事件的时间。在3-6个月里FS指数快速上升是即将发生的器官损伤事件的良好预测器。当使用FS指数将代谢综合征作为其组分的等权重进行研究时，明显的是为什么仅治疗代谢综合征的一个组分的临床策略不能预测或消除器官损伤事件的所有风险。异常的FS指数值(当随后正常化时)表示代谢综合征的每个组分的消退，提高代谢综合征的特定治疗可能停止进展或完全逆转代谢综合征和所得的代谢损伤的可能性。常常实现治愈。高FS指数值(至少约60，经常是100，或200，至少约300，至少约400，至少约500或更高)预测器官损伤和再生这些患者中的器官的必要性，无论异常的代谢综合征的特异性组分如何。异常和上升的FS指数值预测器官损伤的更大的可能性，并鉴定更迫切的对器官再生的需要。当使用FS指数研究MS作为其组分的相同权重时，明显的是为什么仅对MS的一种组分有效的药物治疗不消除随后的CV事件的所有风险。该指数还解释了改善MS的一个方面但恶化其他方面的药物疗法不能减轻器官损伤或提供器官再生的原因。一个实例可以是当单独使用时的二甲双胍(参见图5)，其中清楚的是，单独的T2D的改善仍然与随时间增加的风险相关，即使糖尿病控制得到改善。作为另一实例(显示在代谢综合征患者中仅治疗T2D之间的关系)，考虑图4中的实例，其中本发明人公开了在单独服用二甲双胍的情况下胰岛细胞功能的缓慢损失。注意，在这些情况下，优选与二甲双胍一起应用RYGB手术或BrakeTM治疗可以完全正常化HBA1c，但它实现了这点，因为它修复了患者代谢综合征的剩余组分(其中T2D是唯一一种)。因此，患者中FS指数和本发明对治疗性干预的影响的教导和使用是深刻的。异常FS指数值(其随后通过施用根据本发明的组合物(即BrakeTM)来正常化)，指示MS综合征各成分的消退，提高了MS的特异性治疗可能停止进展或完全逆转MS的可能性，始终与所应用的并被认为对于代谢综合征的每个单独组分有效的常用药物协同起作用。例如，RYGB手术患者中的FS指数的变化(图6)或在向患者施用根据本发明的组合物后的FS指数的变化(图7)是引人注目的，在许多情况下，采用这些患者中的一些患者的从高于250变为低于20的值的分数。器官损伤的逆转也是产生的效果，条件是FS指数的降低发生在正常范围内并保持有足以逆转器官损伤的时期。这是治疗整个代谢综合征的意义，且其关键是所公开的FS指数，该指数是对来自整个代谢综合征的患者风险的量度。该指数还至少部分地解释了改善代谢综合征的一个方面，但恶化其他方面的药物治疗似乎不能减轻复杂代谢综合征患者中的器官损伤风险或去除器官损伤事件的原因。该指数还显示由个别药物(每个用于代谢综合征的一个组分)组成的组合疗法可以通过改变每种组分而降低FS指数。使用FS指数的一个优点是其对组合疗法的意义的观点，并且在这些下文的具体实例中，FS指数显示了有利于葡萄糖供应侧的某些组合疗法(如根据本发明的组合物治疗(BrakeTM疗法))的意义。代谢综合征(复合病患)对一系列松散相关部分有许多用于个体疾病存在的分离的实验室预测器，如通过HBA1c或空腹血糖预测T2D。此类参数预测疾病并可用于检测参数的控制，如当胰岛素降低血糖时。设计疾病的实验室预测器以应用于非常广泛的异质患者群体的疾病检测。这些患者可能具有疾病和治疗的复杂的混合物，并因此广泛适用但单一参数指数(如“高LDL胆固醇”)可能分离一些更明显的具有潜在脂质异常的高风险动脉粥样硬化患者，但对于可能偏离用于获得指数的核心代谢综合征模型的个体表现不佳。目前没有预测代谢综合征器官损伤的风险的全局指数，并且事实上除了发明人之外，所有这些疾病是潜在的代谢综合征模式的表型表现的想法在文献中没有发现。由于许多这些患者具有不止一个代谢综合征参数异常，我们从那时起将SD的概念扩展到患有伴随糖尿病的其他代谢综合征相关疾病的患者，所述其他代谢综合征相关疾病例如充血性心力衰竭，脂肪肝病，丙型肝炎，COPD，阿尔茨海默氏病，败血症等。扩展所述概念，新开发的FS指数(该方法限定用本申请中公开的药物组合物的有效治疗)处理代谢综合征的所有常见表现，所述表现的每一个以前认为与CV终点可变相关。因此，设计现在高度新颖的FS指数以广泛模拟代谢综合征的所有重要方面(体重，甘油三酯，肝脏炎症，胰岛素产生和SD比率)并且得出由此产生的器官损伤(一般)风险。重要的是注意到将SD比率建立到FS指数中作为其6种主要组分之一。术语“代谢综合征表现”指生理效应，其包括发生在患有代谢综合征的受试者中的次要效应。具体的代谢综合征表现包括但不限于：T2D，高脂血症，动脉粥样硬化，胰岛素抗性，高血压和肝脂肪变性，胰腺和/或胰腺beta细胞损伤，肝脂肪变性，NAFLD，高脂血症，升高的甘油三酯，腹壁多脂症，动脉粥样硬化，心血管疾病如心肌梗死，中风，心绞痛，充血性心力衰竭，高血压，ASCVD，肺容量降低(COPD)，类风湿性关节炎，导致肾衰竭的糖尿病性肾病，胃肠道损伤，胃肠道生态失调，炎性肠病，脑损伤，神经变性性病症，糖尿病性神经病，与肥胖症相关的认知损伤和早期阿尔茨海默氏病等，如本文另有描述的。术语“胃肠道病症”包括腹泻状态，上消化道吸收不良(即慢性胰腺炎，乳糜泻)，脂肪肝，萎缩性胃炎，短肠综合征，放射性肠炎，肠易激病，克罗恩氏病，感染后综合征，轻度反流，某些肠动力障碍，化疗后疾病，营养不良，吸收不良和自愿或非自愿的长期饥饿。本发明可用于这些病症中的每一种，单独或继于与T2D相关的症状，糖尿病前期症状，代谢综合征和胰岛素抗性的治疗或消退。在1型糖尿病(T1D)患者表现出这些代谢综合征特性的程度上，本发明还可有益地影响其结果和减缓心血管损伤的进展。制剂，剂型和组合具体来说，本发明一般在当本发明实践中的步骤包括以下时进行：测试患者的实验室生物标志物模式，使用测试结果计算FS指数，从FS指数计算确定器官损伤事件的风险(当FS指数测量至少约60,100,150,200,300,400或500和更高时)，然后应用个性化治疗降低FS指数，其最优选通过在治疗剂量和持续时间内施用靶向远端肠中特定受体(在L细胞上)的药物组合物，以在重复测量时降低患者的FS指数。药物对测量的生物标志物的效果证实了回肠制动激素释放物质对包含FS指数的实验室测试的有益性质。在激素产生事件的精确顺序的普通评估中，患者经历饥饿的停止。患者受益于回肠制动激素释放，伴有器官和组织(通常是胰腺，肝和胃肠道)再生。关于来自回肠的信号传导分子的序列，对药物的反应需要通过肠细菌或代谢疾病的作用而静息的远端肠L细胞的唤醒刺激；存在来自所述L细胞的激素和信号的释放；所述释放的激素在在门静脉血液中行进至胰腺，肝和GI道，所述器官从可用的生长因子和激素信号再生，FS指数的所测量的生物标志物证明成功的再生并且所述再生的器官然后向患者(优选人类)发信号，以在恢复充分的营养寻求行为，如由恢复的饥饿信号指导。在本发明的方法中使用的剂型可以是适于口服使用的形式，例如作为片剂(tablets)，糖锭剂(troches)，锭剂，悬浮液，微悬浮液，可分散粉末或颗粒，乳液，微乳液，硬或软胶囊。有用的剂型包括渗透递送系统(如描述于美国专利号4,256,108；5,650,170和5,681,584中)，多颗粒系统(如描述于美国专利号4,193,985中)；系统，在所述系统中的营养物质用疏水性有机化合物-肠性聚合物的混合膜包被，如描述于美国专利号6,638,534中；系统，诸如描述于美国专利号7,081,239；5,900,252；5,603,953；和5,573,779中的系统；肠包衣的干乳液制剂(例如JournalofControlledRelease,vol.107,issue120September2005,Pages91-96)，和乳液，如的乳液系统和那些描述于美国专利号5,885,590中的乳液系统。现有技术中的普通技术人员知道如何配制这些各种剂型，使得它们在受试者的回肠中(优选在约7.0至约8.0，通常约7.2至约7.5的pH范围内)释放其大部分营养物质，如本文另有描述。在到达回肠时在体内释放大部分回肠制动激素释放物质(即至少约50％的所施用物质)的示例性剂型包括口服剂型，例如片剂(tablets)，糖锭剂(troches)，锭剂，可分散粉末或颗粒，或硬或软胶囊，上述剂型通过用肠包衣材料(例如，肠性纤维素衍生物，肠性丙烯酸共聚物，肠性马来酸共聚物，肠性聚乙烯衍生物或虫胶)包被回肠制动激素释放物质来形成。优选的肠包衣材料具有延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内释放，直到剂型到达回肠的pH溶解概貌。肠包衣材料可以由单一组合物组成，或者可以包含两种或更多种组合物，例如或更多的聚合物或疏水性有机化合物-肠性聚合物组合物，如描述于美国专利号6,638,534中。“具有延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内释放，直到剂型到达回肠的pH溶解概貌的材料”包括但不限于：乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，虫胶，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，在聚合期间添加有丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，直链淀粉-丁-1-醇复合物(玻璃状直链淀粉)与水分散体的混合物(Milojevicetal..,Proc.Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.20,288,1993)，包含玻璃状直链淀粉的内部包衣材料和纤维素或丙烯酸聚合物材料的外包衣材料的涂料材料制剂(Allwood等人GB9025373.3)，果胶酸钙(calciumpectinate)(Rubenstein等人,Pharm.Res.,10,258,1993)，果胶，硫酸软骨素(Rubenstein等人Pharm.Res.9,276,1992)，抗性淀粉(PCTWO89/11269)，葡聚糖水凝胶(Hovgaard,等人,3rdEur.Symp.Control.DrugDel.,AbstractBook,1994,87)，改性瓜尔胶如硼砂改性瓜尔胶，(RubensteinandGliko-Kabir,S.T.P.PharmaSciences5,41-46,1995)，beta-环糊精(Sidke等人,Eu.J.Pharm.Biopharm.40(suppl),335,1994)，含糖聚合物，如聚合物构建体，其包含含有合成寡糖的生物聚合物，所述生物聚合物包括与寡糖共价偶联的甲基丙烯酸聚合物，所述寡糖例如纤维二糖，乳果糖，棉子糖和水苏糖，或含糖的天然聚合物，其包括改性粘多糖例如交联果胶酸(pectate)(Sintov和RubensteinPCT/US91/03014)；甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖(LehmannandDreher,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.18,331,1991)和pH敏感水凝胶(Kopeceketal.,J.Control.Rel.19,121,1992)，和抗性淀粉，如玻璃状淀粉酶，本领域已知的其它物质。甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物是优选的具有延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内释放，直到剂型到达回肠的pH溶解概貌的材料。此类材料可作为聚合物(RohmPharma,Darmstadt,Germany)获得。例如，可以单独或组合使用L100和S100。L100在pH6及以上溶解，且包含48.3％甲基丙烯酸单位每g干物质；S100在pH7及以上溶解，且包含29.2％甲基丙烯酸酸单位每g干物质。通常，包囊聚合物具有聚合物骨架和酸或其它增溶官能团。已经发现适用于本发明目的的聚合物包括聚丙烯酸酯，环状丙烯酸酯聚合物，聚丙烯酸和聚丙烯酰胺。另一组优选的包囊聚合物为聚丙烯酸L和S，其任选地可以与RL或RS组合。这些改性的丙烯酸是有用的，因为它们可以在pH为6或7.5时溶解，这取决于所选择的特定Eudragit，和取决于在制剂中使用的S至L、RS、和RL的比例。通过将L和S的一种或两者与RL和RS(5-25％)相组合，可以获得更强的胶囊壁并仍然保持胶囊的pH依赖性溶解度。在本发明的另外的优选方面，可以使用虫胶包衣材料(其还包括一种或多种乳化剂，例如羟丙甲纤维素和/或三乙酸甘油酯(triacetin))，其选择为具有用于在患者或受试者的回肠内释放剂型(如片剂)的内容物的合适的pH依赖性溶解概貌。这种类型的包衣材料提供了使用天然存在的非合成组分的延迟和/或受控释放的纽特丽(nutrateric)方法。本发明中使用的延迟和/或受控释放口服剂型可以包含核心，所述核心包含回肠L细胞刺激量的由肠包衣材料包被的回肠制动激素释放物质。在一些实施方案中，所述包衣材料包含L100和虫胶，或食品被覆S100，其在100份L100：0份S100至20份L100：80份S100，更优选70份L100：30份S100至80份L100：20份S100的范围中。随着包衣材料开始溶解的pH增加，实现回肠特异性递送必需的厚度减小。对于L100:S100的比率高的制剂，可以使用150-200使用级的包衣厚度。对于L100:S100的比率低的包衣材料，可以使用80-120it级的包衣厚度。本发明方法中使用的剂型可以包括一种或多种药学上可接受的载体，添加剂或赋形剂。术语“药学上可接受”指载体，添加剂或赋形剂，其对于接受其施用的受试者不具有不可接受的毒性。药学上可接受的赋形剂由E.W.Martin在"Remington'sPharmaceuticalSciences"和在本领域其他公知技术中详细描述。药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何以下物质：(1)填充剂或膨胀剂(extender)，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，如例如羧甲基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，以及它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。在软或硬的填充明胶胶囊剂中，用赋形剂如乳糖或乳葡萄糖，以及高分子量聚乙二醇等，相似类型的固体组合物也可用作填充剂。通常，围绕核心的膜或持续释放的包衣采用(当用虫胶形成时)将包含基于核心和包衣材料的总重量的约5％至约10％，优选约6％至约8％。不依赖于核心回肠制动激素释放物质的是第二活性药物，在优选的实施方案中是二甲双胍衍生物(例如双胍)。本发明的另外优选的实施方案的第二活性药物包括10mg阿托伐他汀(Lipitor)或等量的任何他汀类，选自替代列表：氟伐他汀(Lescol),洛伐他汀(Mevacor),匹伐他汀(Livalo),普伐他汀(Pravachol),罗苏伐他汀(Crestor),辛伐他汀(Zocor),以及其他可能的他汀类。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，优选实例为10mg每日剂量的赖诺普利(Prinivil,Zestril)或合适的等量替代物，其选自以下市售的ACE抑制剂：贝那普利(Lotensin),卡托普利(Capoten),依那普利(Vasotec),福辛普利(Monopril),莫昔普利(Univasc),培哚普利(Aceon),喹那普利(Accupril),雷米普利(Altace),群多普利(Mavik)，以及其他可能的ACE抑制剂。血管紧张素II抑制剂，其优选实例为80mg剂量的氯沙坦或等量的替代血管紧张素II抑制剂，包括但不限于：坎地沙坦，厄贝沙坦，缬沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，等其他可能的血管紧张素II抑制剂。beta阻断剂，其优选示例性的以20mg的剂量的普萘洛尔(Inderal)或选自beta阻断剂列表的等效量的合适替代物：醋丁洛尔(Sectral)；阿替洛尔(Tenormin)；倍他洛尔(Kerlone)；比索洛尔(Zebeta)；卡替洛尔(Cartrol)；艾司洛尔(Brevibloc)；美托洛尔(Lopressor)；喷布洛尔(Levatol)；纳多洛尔(Corgard)；奈必洛尔(Bystolic)；吲哚洛尔(Visken)；噻吗洛尔(Blocadren)；索他洛尔(Betapace)；卡维地洛(Coreg)；拉贝洛尔(Trandate),等其他可能的beta阻断剂。利巴韦林或任何抗病毒剂；甲氨蝶呤或任何抗炎剂；美金刚或任何抗阿尔茨海默氏病剂；西他列汀或任何DPP-IV抗高血糖剂；苯丁胺或任何抗肥胖剂；小檗碱；维生素B12；奥美拉唑或任何质子泵抑制剂；西地那非或任何PDE-5抑制剂；奥氮平，利培酮或任何主要镇静剂。例如，在优选的实施方案中，对于以上列出的第二活性药物的每一种，当作为外层包衣材料应用时，每日剂量将被分配到超过7片核心回肠制动激素释放物质里，使得每个受控释放片用第二活性剂的总有效每日剂量的1/7th外层包被。每种外层包被的第二活性药物的有效每日剂量范围如下：阿托伐他汀(10mg)或任何他汀类(5-25mg)；赖诺普利(10mg)或任何ACE抑制剂(5-100mg)；奥美沙坦(5-20mg)或任何血管紧张素II抑制剂(10-100mg)；普萘洛尔(10-40mg)或任何beta阻断剂(5-100mg)；利巴韦林(600-1200mg)或任何抗病毒剂；甲氨蝶呤(1-5mg)或任何抗炎剂；美金刚(5-20mg)或任何抗阿尔茨海默氏病剂；西他列汀(50-100mg)或任何DPP-IV抗高血糖剂(5-100mg)；芬特明(18-37mg)或任何抗肥胖剂；以可用形式的小檗碱(500-1500mg)；维生素B12(5-25mcg)；奥美拉唑(10-20mg)或任何质子泵抑制剂(5-100mg)；西地那非(10-50mg)或任何PDE-5抑制剂(5-50mg)；奥氮平(5-20mg),利培酮(1-5mg)或任何主要镇静剂。第二活性药物可以经常配制为回肠制动激素释放物质的片剂上的外层包衣材料，以便提供第二药物的立即或早期释放。任选地，第二药物层可以在应用该层后用密封包衣外层包被。在本发明的一个实施方案中，使用粘合剂和其它常规药物赋形剂，如吸收增强剂，表面活性剂，增塑剂，消泡剂和前述的组合，将二甲双胍衍生物以层的形式应用于包含回肠制动激素释放物质作为层的受控释放核心。与二甲双胍衍生物的重量相比，吸收增强剂可以以高达约30％w/w的量存在于二甲双胍衍生物层中。结合剂可以以高达约150％w/w的二甲双胍衍生物的量存在。可以通过常规方法包被到剂型的膜或持续释放包衣材料上将第二活性药物立即释放制剂掺入单一剂型中。第二活性药物的掺入可以通过但不限于选自下组的方法进行：药物分层，层压，干压缩，沉积，印刷等。当将二甲双胍衍生物包被到渗透片核心的膜或受控释放包衣材料上时，应当自使用水性溶剂，有机溶剂或水性和有机溶剂的混合物的包衣材料溶液或悬浮液应用二甲双胍包衣材料。典型的有机溶剂包括丙酮，异丙醇，甲醇和乙醇。如果使用水性和有机溶剂的混合物，水与有机溶剂的比例应在约98:2至2:98，优选约50:50至2:98，最优选约30:70至20:80，和理想地为约25:75至20:80的范围内。如果使用混合溶剂系统，则可以减少将二甲双胍衍生物包被在膜或持续释放包衣材料上所需的粘合剂的量。例如，已经从混合溶剂系统获得成功的包衣材料，其中粘合剂与二甲双胍衍生物的比例为1:9至1:11。尽管当将二甲双胍包衣直接应用到膜或持续释放包衣材料时可以获得可接受的包衣材料，但是优选的方法是在应用二甲双胍包衣材料之前首先用密封包衣包被膜或持续释放包衣材料。如本文所用，密封包衣是不含活性药物成分并快速分散或溶解于水中的包衣材料。二甲双胍包衣材料溶液或悬浮液也可以含有表面活性剂和成孔剂(poreformingagent)。成孔剂优选为水溶性材料如氯化钠，氯化钾，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇(PEG),丙二醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸邻苯二甲酸纤维素，聚乙烯醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如可从BASF商购获得的以下：LUTROLF68,LUTROLF127,LUTROLF108)和它们的混合物。此外，各种稀释剂，赋形剂，润滑剂，染料，颜料，分散剂等(前述公开于Remington'sPharmaceuticalSciences(1995))可用于优化本发明的上述制剂。双胍类(例如二甲双胍)通常以含有500mg，750mg，850mg和1000mg的剂型施用。回肠制动激素释放物质(如BrakeTM)通常作为单独的受控释放片剂施用，并且多个片剂以约5.0至20.0，通常约7.5至15，通常约10至约12.5克活性回肠制动激素释放物质的单一每日剂量组合。二甲双胍和回肠制动激素释放物质的组合的优选实施方案将500mg二甲双胍外层包被在7片回肠制动激素释放核心上。理想地，在7个BrakeTM片剂中的每一个上将存在约70mg的二甲双胍外层包衣。本发明旨在包括上述治疗组合，而不提供化合物的每种可能组合及其各自剂量的具体实例。应注意，当除或在双胍之外的试剂与BrakeTM组合使用时，类似的制剂可以提供受控释放回肠制动激素释放核心和配制用于立即或快速释放的另外的生物活性剂的外层包衣。乳剂和微乳剂可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，加香剂和防腐剂。悬浮液(除回肠制动激素释放物质外)可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇，和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂-琼脂(agar-agar)和黄蓍胶，和它们的混合物。用于配制上述有用剂型的技术或者公开在上面引用的参考文献中或者是本领域普通技术人员公知的。“稳定受试者的血糖和胰岛素水平”是指将受试者的血糖和胰岛素水平降低到在正常范围内或接近正常范围的健康水平。术语“肥胖”和“超重”通常通过身体质量指数(BMI)进行定义，这与总的身体脂肪相关并且评估疾病的相对风险。BMI是通过重量(按千克计)除以高度(按米计)平方(kg/m2)定义的。正常的BMI定义为约18.5至24.9kg/m2的BMI。超重通常定义为25-29.9kg/m2的BMI，以及肥胖通常定义为至少30kg/m2的BMI。参见例如，NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults,TheEvidenceReport,Washington,D.C.:U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHpublicationno.98-4083(1998)。在美国和全世界，肥胖及其相关疾病是常见的、非常严重的公共健康问题。中央或腹部(18)肥胖是T2D已知的最强风险因素，是心血管疾病的强风险因素。中枢性肥胖是以下公认的风险因素：高血压，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭，中风，胆囊疾病，骨关节炎，休眠呼吸暂停，生殖障碍(如多囊卵巢综合症，乳房癌，前列腺癌和结肠癌)，和一般麻醉并发症的发病率增加。肥胖减少寿命，并带有上面列出的共同发病率的严重危险，以及病症，如感染，静脉曲张，黑棘皮症，湿疹，运动不耐受，胰岛素抗性，高血压高胆固醇血症，胆石症，矫形损伤和血栓栓塞性疾病(18)。因为他们特别模仿RYGB手术的效果，从而有效地治疗，补救或经常治愈代谢综合征，本发明的组合物还可用于治疗中枢性肥胖，并且有益地影响经常继发于代谢综合征发生的病症。“对受试者每日一次施用延迟和/或受控释放剂型”包括由受试者自我施用剂型。在根据本发明的多个实施方案中，术语“共施用”用于描述药物组合物中两种或更多种活性化合物的施用，所述药物组合物包含至少一种在第一活性组合物中的回肠制动激素释放物质和任选地，至少一种配制在相同药物组合物中的第二活性组合物，通常具有如本文另有描述的不同释放特征。在根据本发明的多个实施方案中，第一药物组合物(其可以或可以不含有除至少一种回肠制动激素释放物质之外的活性物质)可以与包含另外的活性剂的第二不同药物组合物一起施用以治疗根据本发明的受试者。尽管术语共施用优选包括同时并且通常在包含不同释放特性的一种药物组合物中向患者施用两种或更多种活性化合物，但不必在完全相同的时间施用化合物，将仅一定量的不同活性化合物施用于患者或受试者，使得在血液，血清或血浆，回肠或治疗组织中同时发现有效浓度的活性化合物。在短语“其中所述营养物质包括葡萄糖、脂质和膳食成分的包衣包被的片剂或微囊化”中的“膳食成分”是指任何天然物质，其本身证明对回肠制动的影响，或可替换地，增强葡萄糖和/或脂质对回肠制动的影响，这样的成分包括其它复杂的碳水化合物和营养成分，如本文中另有说明，包括例如苜蓿叶，小球藻藻类，叶绿酸和大麦草汁浓缩物，等等。联合治疗通常作为代谢综合征的公开组分的治疗给予，并且大多数患者用他汀类和鱼油治疗他们的高脂血症，二甲双胍或DPP-IV抑制剂治疗他们的糖尿病，ACE或AII治疗他们的高血压，含芬特明或芬特明-托吡酯产品用于体重减轻，并且用膳食补充剂，维生素等的混合物治疗。本发明(通过作用为释放回肠制动的代谢调节激素)设计为向患者提供联合治疗，该联合治疗整体更成功地控制根本的代谢综合征及其各种表现。以这种方式，本发明的方面可以包括肠包衣材料片剂或微粒与这些药物中的任一种的组合。药物可以被外层包被在完成的核心发明上，诸如对于非限制性实例，阿托伐他汀10mg包被到10克片剂上，其中每个肠包衣材料片剂用2.0mg立即或早期释放形式的阿托伐他汀包被。作为备选实例，相同组分的制剂中，10mg阿托伐他汀可以配制成立即或早期释放微粒，并且这些可以与10g肠包衣包被的本发明的微粒制剂混合。药物的这种组合形式可以每天给予患者一次或多次。优选实施方案和方法的描述如上所总结，所公开的系统，诊断和药物发明为患有代谢综合征的患者提供治疗方法和器官再生方法，所述代谢综合征包括高脂血症，体重增加，胰岛素抗性，高血压，动脉粥样硬化，脂肪肝疾病和某些慢性炎症状态。这些治疗方法可能需要计算用于评估代谢综合征的严重性的指数，如FS指数。方法可进一步需要测试生物标志物；测试呼吸，血液或体液生物标志物和选择药物组合物，以解决一种或多种代谢综合征病患，所述病患包括但不限于：高脂血症，体重增加，肝脂肪变性，胰岛素抗性，高血压和动脉粥样硬化，脂肪肝和慢性炎症状态。因此，本发明提供了一种治疗代谢综合征的方法，其中使用生物标志物测试的结果选择个性化治疗和药物组合物，所述测试生物标志物测试包括但不限于测试诸如HBA1c，葡萄糖，GLP-1，PYY，GLP-2，胰岛素，胰岛素原，CRP，hsCRP，内毒素，IL-6等。可以使用葡萄糖供应侧计算机化算法和系统来选择个性化治疗和药物组合物，其中所述的用于糖尿病的葡萄糖供应侧治疗方法由算法(以其整体并入本文)组成，所述算法通过使细胞内过量葡萄糖最小化，并且使达到代谢综合征患病患者的靶细胞的葡萄糖的量最小化对药物组合物作用的有益属性排序。本发明还提供了治疗代谢综合征的方法，其中通过比较已经响应于Roux-en-Y肥胖手术的患者之间的生物标志物行为模式和他们自己对药物制剂口服给药的反应来选择个性化治疗和药物组合物，所述药物制剂包含以类似于RYGB手术的方式激活回肠的回肠制动反应的的碳水化合物，脂质或氨基酸。所述方法特别地需要模拟RYGB手术对回肠制动的作用的口服施用的药物组合物。甚至更具体地，用于治疗代谢综合征的制剂包括葡萄糖，脂质和饮食组分的微囊化，配制为优选在约7.2和7.5之间的pH值时释放这些活性组合物，所述pH值将所述药物的作用靶向于远端肠中的回肠制动。所公开的包囊的组合物是降低对葡萄糖食欲的优选药物，并因此根据靶向生物标志物的测试结果，降低炎症和有利于治疗患有代谢综合征的患者。在根据本发明的治疗代谢综合征的方法的优选实施方案中，口服给药约2,000至12,500直至约20,000，约2500至3,000直至10,000，约7,500至10,000毫克的微囊化糖，脂质和/或氨基酸的药物制剂以剂量增加的量值活化回肠制动，并治疗代谢综合征的一种或多种以下组分：高脂血症、体重增加，肝脂肪变性，胰岛素抗性，高血压，动脉粥样硬化，脂肪肝疾病和慢性炎症状态。这种药物的名称是BrakeTM。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗代谢综合征的药物制剂，其中回肠制动的微囊化活化在约6.5至约7.5的pH下产生，并且涉及释放约2,000至约12,500直到约20,000，约2,500-3,000直至10,000，约7,500至10,000毫克的葡萄糖，果糖，右旋糖，蔗糖或其它葡萄糖组合物，其在约2,000至约10,000-12,500毫克剂量对哺乳动物回肠制动有活性的，并如上呈现。在另一个实施方案中，本发明提供了药物制剂，其中回肠制动的微囊化活化通过约pH6.5至约7.5释放约2,000至约6,000，约2,500-3,000至约10,000-12,500毫克右旋糖和约2,000-4,000毫克脂质(如橄榄油，玉米油，棕榈油，omega3脂肪酸或对哺乳动物的回肠制动有活性的其它合适的脂质物质)来产生。在一个实施方案中，用于治疗本发明的代谢综合征的药物制剂可以通过释放约2,000至约10,000-12,500直至约20,000，约2,500-3,000至约10,000，约7,500至10,000毫克，约pH6.5至7.5下，每日给予一次，两次或三次来实现回肠制动的微囊化活化。在另一个实施方案中，根据本发明的治疗代谢综合征的方法涉及口服治疗并包括使用如上所述的药物制剂，所述药物制剂激活回肠制动并且在哺乳动物的胃肠道和肝脏中起作用来控制代谢综合征的表现，再生器官和组织并因此逆转或改善由代谢综合征的进展引起的心血管损伤(动脉粥样硬化，高血压，脂质蓄积等)。在另一个优选的实施方案中，根据本发明的治疗代谢综合征的组合物或方法涉及RYGB的口服制剂模拟物，并且包括用第二活性剂外层包被的所述口服制剂的用途，所述第二活性剂选自通常用于治疗代谢综合征的单独表现的药物，所述代谢综合征包括但不一定限于T2D，高脂血症，动脉粥样硬化，高血压，肝脂肪变性，胰岛素抗性或慢性炎症。第二活性药剂可以是(作为具体实例)二甲双胍，西他列汀，沙克列汀，甲氨蝶呤，奥氮平，多奈哌齐，美金刚，阿托伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，奥美沙坦，恩纳普利，赖诺普利，坎地沙坦，厄贝沙坦，罗氟司特等。此类组合物首先将所有原发性代谢综合征表现的治疗组合为一种产品，该产品每天一次或两次给予具有代谢综合征的所有或许多表现的患者，并且新发现的器官再生能力负责这些药物组合药物的长效功效，并且在某些情况下负责患者的实际治愈。在优选的实例中，本发明公开的组合物可以以与二甲双胍相同的方式起作用以限制肝脏糖异生，以及增加胰腺再生和许多其它有利于治疗代谢综合征的作用。与二甲双胍相关且包括二甲双胍的化合物类别称为双胍抗高血糖药剂。尽管二甲双胍是说明性的，并且其组合产品称为MetaBrakeTM，双胍类药物的名单除了二甲双胍并不排它，并且可以将另外的二甲双胍模拟物或双胍药物加入到本发明的制剂中，而不偏离代谢综合征的治疗的实践，所述治疗将对回肠制动的RYGB手术效应的口服模拟物与由二甲双胍表示的类别的常规抗糖尿病药物组合。当与双胍药物(特别强调二甲双胍)一起使用时，可以减少降低葡萄糖，脂质，肝脂肪变性和炎症所需的剂量。当组合成BrakeTM和双胍例(如二甲双胍)的口服剂型时，7个片剂的每一片将含有约1000mg回肠激素释放物质和75mg二甲双胍。以这种方式，二甲双胍每天的总剂量将是约500mg，并且回肠激素释放物质将小于约10,000mg，但是组合产品将控制葡萄糖，降低体重，控制甘油三酯，降低全身炎症和实现器官和组织的再生，实质上超过单独的二甲双胍的作用的有益作用。在根据本发明的治疗代谢综合征的组合物或方法的一个方面，第二活性药剂来自DPP-IV抑制剂类，包括但不限于制剂，其中组合物以与DPP-IV抑制剂等相同的方式起作用。被认为通过抑制DPP-IV起作用的类似的口服试剂的实例包括阿格列汀，维格列汀，西他列汀，多特格列汀，利拉利汀和沙格列汀。虽然是说明性的，该列表并不意味着是穷举的，并且对于T2D护理领域的技术人员来说容易显而易见的是：可将额外的DPP-IV抑制剂加入本发明的制剂中，而不脱离制备用于代谢综合征的口服治疗的实践，所述口服治疗将对回肠制动的RYGB手术效应的口服模拟物与DPP-IV抑制剂所代表的类别的常规抗糖尿病药物组合。当与所谓的DPP-IV抑制剂一起使用时，降低葡萄糖，脂质，甘油三酯和炎症所需的剂量可以降低至DPP-IV抑制剂的副作用，特别是胰腺炎(其推测与选择用于治疗的DPP-IV抑制剂的剂量有关)降低的益处。当组合成BrakeTM和DPP-IV抑制剂例如西他列汀的口服剂型时，作为实例，每个片剂含有约1000mg回肠制动激素释放物质和10mg西他列汀。这种方式，每天的西他列汀的总剂量将小于100mg，然而组合的产品将以完全新颖的方式以类似于RYGB手术的方式控制葡萄糖，降低体重，控制甘油三酯，降低全身炎症和再生器官和组织。BrakeTM和称为JanuBrakeTM的西他列汀的此组合产品每天给予一次或两次，并且适于消费者使用西他列汀，其具有比单独的西他列汀更高的安全谱。相对于单独的他汀类，在较低剂量的效力的类似获得、在代谢综合征中的大批治疗应答、和安全性优点会在为了实践而减少的每种DPP-IV抑制剂的情况下看到，并且本发明的协同组合的公开包括以这种方式制备的用于这些目的的所有DPP-IV抑制剂与BrakeTM的组合。在根据本发明的治疗代谢综合征的组合物或方法的另一方面，第二活性药剂来自胰岛素敏化剂类，也称为TZD或噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)，其也已知对PPAR具有活性。被认为作用于所定义的胰岛素敏化剂途径的类似试剂的实例包括吡格列酮，罗格列酮，利格列酮，阿格列扎和PPAR节约性药剂(PPAR-sparingagents)MSDC-0160，MSDC-0602。虽然是说明性的，该列表并不意味着是穷举的，并且对于本领域的技术人员来说容易显而易见的：额外的胰岛素敏化剂，噻唑烷二酮类或PPAR或PPAR节约性药物(PPAR-sparingmedicaments)可以加入本发明的制剂中，而不脱离用于代谢综合征的口服治疗的实践，即与胰岛素敏化剂为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起组合对回肠制动的RYGB手术效果的口服类似物。在根据本发明的治疗代谢综合征的组合物或方法的另一方面，第二活性药剂是alpha葡糖苷酶抑制剂，包括但不限于阿卡波糖。因此，药物在胃肠道中起作用，以与阿卡波糖相同的方式将对回肠制动激素释放的作用与葡萄糖吸收的中断组合，具有较少的副作用，并且具体包括阿卡波糖，米格列醇，伏格列波糖等的延迟释放制剂。根据本发明的治疗代谢综合征的组合物或方法还可以包括另外使用考来维仑，或可以涉及使用在胃肠道和回肠制动中起作用以限制葡萄糖供应并以与考来维仑相同的方式降低血液中脂质含量的组合物。虽然是说明性的，包括考来维仑的组合的选择并不意味着是穷举的，并且容易显而易见的是：可将另外的考来维仑模拟药物加入本发明的药物组合物中，而不脱离代谢综合征的口服治疗的实践，所述口服治疗与考来维仑为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起组合对回肠制动的RYGB手术效果的口服类似物。在根据本发明的联合治疗代谢综合征的组合物或方法的另一方面，第二活性药剂来自他汀类，也称为胆固醇合成抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。被认为作用于所定义的他汀类途径或通过HMG-CoA还原酶抑制的类似药剂的实例包括阿伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，西立伐他汀(ceruvastatin)，普伐他汀。虽然是说明性的，可用的他汀类的这个列表并不意味着是穷举的，对于本领域技术人员来说容易显而易见的，额外的他汀类可被添加到本发明的制剂中，而不脱离对代谢综合症的口服治疗的实践，所述口服治疗与他汀类为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起组合回肠制动上RYGB手术效果的口服类似物。当与所谓的他汀类一起使用，降低血脂和甘油三酯所需的剂量可以减少，以带来降低他汀类的副作用的益处，特别是肌肉病变，这是本领域已知的与较高剂量(如80mg辛伐他汀)有关系。当组合成BrakeTM和他汀类(如阿托伐他汀)的口服剂型，通过举例的方式，每个片剂将包含约1000mg包被的回肠激素释放物质以在回肠中释放所述回肠制动激素释放物质，并且用2mg的阿托伐他汀或相关试剂以有效量外层包被，其具有用于在十二指肠中靶向释放的常规释放特征。以这种方式，每天阿托伐他汀的总剂量将小于20mg，组合后的产品还会控制血糖，降低体重，控制甘油三酯，降低全身性炎症，和再生器官和组织。该产品，名为LipidoBrakeTM，会每天给予一次或两次，并适用于消费者使用阿托伐他汀，其比较于单独使用阿托伐他汀而有改善的安全性。相对于单独的他汀类，在较低剂量的效力的类似获得、在代谢综合征中的大批治疗应答、和安全性优点会在为了实践而减少的每种他汀类的情况下看到，，并且本发明包括为这些目的以此方式制备的所有他汀类与BrakeTM的组合。在根据本发明的联合治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个方面中，第二活性药剂是来自血管紧张素II抑制剂的类别，也称为AII抑制剂。类似AII抑制剂的实例，被认为作用于定义为高血压的途径，包括缬沙坦，奥美沙坦，坎地沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦，替米沙坦等。虽然是说明性的，该列表并不意味着是穷尽的，对于本领域技术人员来说容易显而易见的，额外的AII抑制剂可以加入到制剂中，而不脱离对代谢综合症的口服治疗的实践，所述口服治疗与AII抑制剂为代表的类别的常规抗高血压药物一起组合对回肠制动的RYGB手术效果的口服模拟物，这两者都是由器官和组织再生介导的作用。在根据本发明的联合治疗代谢综合征的组合物或方法可以使用第二活性药剂，其包括PDE-5抑制剂，如西地那非(Viagra)，伐地那非(Levitra)和他达拉非(Cialis)磷酸二酯酶5型抑制剂，通常简称为PDE5抑制剂，是用于阻止平滑肌细胞中的环GMP上的磷酸二酯酶5型的降解性作用，所述平滑肌细胞作为供应阴茎海绵体的血管衬里。这些药物被用于治疗勃起功能障碍。虽然是说明性的，该列表并不意味着是穷尽的，对于本领域的技术人员来说容易显而易见的是，治疗勃起功能障碍的其他药物活性可以添加到本发明的制剂中，而不脱离代谢综合症的口服治疗的实践，所述口服治疗在勃起功能障碍的治疗中使用的常规PDE-5抑制剂一起组合对回肠制动的RYGB手术效果的口服模拟物。根据本发明的联合治疗代谢综合征的组合物或方法还可以使用第二活性药剂，如甲氨蝶呤，氯卡色林，托吡酯，奥氮平(Zyprexa)，利培酮或齐拉西酮，第二活性药剂在治疗继发性体重增加和导致阿尔茨海默氏病的发作的代谢综合征中有活性，包括但不限于，多奈哌齐(Aricept)(一个作用于中枢的可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂)，美金刚(Namenda)(一个参与谷氨酸作用或beta淀粉样蛋白形成的已知抑制剂的NMDA受体阻断剂)。根据本发明的联合治疗代谢综合征的组合物或方法还可以使用第二活性药剂如ACE抑制剂，包括但不限于此类别的成员，举例为卡托普利，赖诺普利，依那普利，喹那普利，培哚普利，群多普利，GPR119激动剂，包括但不限于早期阶段人体试验的以下候选者：ArrayBiopharma0981；Arena/OrthoMcNeilAPD597；MetabolexMBX-2982；Prosidion/OSIPSN821等，用于治疗乙肝、丙肝或其他形式的慢性肝炎的一种或多种活性组合物，或所述方法或组合物也包括使用细菌的肠道益生菌混合物，其配制为在pH约6.5和约7.5之间释放，其替换在回肠位置的肠细菌菌群。在根据本发明的治疗代谢综合征的组合物或方法的一个实施方案中，第二活性药剂作为肠促胰岛素途径的模拟物，以与艾塞那肽(exenatide)相同或相似的方式降低葡萄糖，包括口服施用和胃肠外施用艾塞那肽及其类似物的持续释放制剂等。类似药物的实例，被认为特异性作用于所定义的GLP-1途径，包括利拉鲁肽，Lixisenatide和taspoglutide。虽然是说明性的，该列表并不意味着是穷尽的，对于T2D护理领域的技术人员来说容易显而易见的，其他GLP-1类似物途径(其不是DPP-IV抑制剂)可以添加到这个列表，而不脱离代谢综合症的口服治疗的实践，所述口服治疗与通过肠促胰岛素途径类似物为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起组合对回肠制动的RYGB手术效果的口服类似物。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，口服活性回肠制动激素释放物质可以与配制用于口服施用的胰岛素组合，包括胰岛素等的口服施用持续释放制剂。对本领域技术人员来说，聚合物或蛋白质(如胰岛素)形成的微球或纳米球是众所周知的，并且可定制为通过胃肠道直接进入血液流。或者，胰岛素或治疗性肽或蛋白质化合物可以掺入胆固体(cholestosomes)(参见US2007/0225264A1)，生物-可侵蚀性聚合物，和/或微球或纳米球，或这些运载工具的混合物。参见例如美国专利号4906474，4925673和3625214，和Jein,TIPS19:155-157(1998)，其内容通过引用并入本文。胰岛素的这些口服制剂的实例包括HDV-1胰岛素和来自Emisphere，Biocon和Oramed的口服胰岛素制剂。虽然是说明性的，该列表并不意味着是穷尽的，对于糖尿病治疗领域的技术人员来说容易显而易见的，口服胰岛素的额外的制剂可添加到这个列表中，而不脱离代谢综合症的口服治疗的实践，所述口服治疗与通过口服胰岛素途径类似物为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起组合对回肠制动的RYGB手术效果的口服类似物。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，可以选择个性化治疗和药物组合物用于治疗代谢综合症症状，包括但不限于T2D，肝脂肪变性，胰岛素抗性，高血压，高脂血症，脂肪肝疾病和慢性炎症。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，BrakeTM的抗糖尿病药物和糖类、脂质和氨基酸的组合药物制剂激活回肠制动，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低中枢肥胖的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质和再生器官和组织。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，BrakeTM的脂质降低药物和糖类、脂质和氨基酸的组合药物制剂激活回肠制动，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低中枢肥胖的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质和再生器官和组织。在根据本发明的治疗代谢综合征的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗肥胖药物和公开的糖和/或脂质的组合药物制剂活化回肠制动，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质和再生器官和组织。在根据本发明的组合物或治疗代谢综合征的方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗炎药物例如甲氨蝶呤与糖和/或脂质的组合药物制剂活化回肠制动以产生有益的免疫调节作用，并因此降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质和再生器官和组织。在根据本发明的组合物或治疗代谢综合征的方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗高血压药物与糖和/或脂质的组合药物制剂活化回肠制并因此降低血压，降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质和再生器官和组织。在根据本发明的联合治疗代谢综合征的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗动脉粥样硬化药物与糖和/或脂质的组合药物制剂活化回肠制并因此降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质和再生器官和组织。在根据本发明的组合物或治疗代谢综合征的方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗勃起功能障碍的代谢综合征症状，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗慢性阻塞性肺病或COPD的代谢综合征症状，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗类风湿性关节炎或RA的代谢综合征症状，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。对于RA的治疗，用于外层包被制剂的优选药物是甲氨蝶呤。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗阿尔茨海默氏病的代谢综合征，优选与T2D相关的阿尔茨海默氏病的变体，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。对于阿尔茨海默氏病的治疗，用于外层包被制剂的优选药物是美金刚或多奈哌齐。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗多发性硬化症的代谢综合征症状，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗克罗恩氏病的代谢综合征症状，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的代谢综合征症状，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。对于NAFLD的治疗，外层包被回肠制动激素释放制剂的优选药物是作为可用形式以每日量为约500-1000mg的小檗碱。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗肝炎的代谢综合征症状，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。在根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗HIV疾病的代谢综合征症状，其在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质和再生器官和组织。本发明还提供了用于代谢综合症的组合口服治疗的方法，包括但不限于T2D糖尿病及与糖尿病有关的病症，其中所述方法包括诊断所述疾病状态和/或病患，通过计算患者的FS指数和SD比率，使用SmartPill装置测试回肠pH值，测试呼吸生物标志，其包括氧、葡萄糖、乙酰乙酸、beta-羟基丁酸酯、以及本领域公知的其他合适的游离脂肪酸和酮体；检测异前列烷或前列腺素的其他代谢物或其它任何分析物，其被认为是氧化应激的标志物；一氧化二氮，甲基一氧化二氮代谢物；细胞因子，蛋白质，GLP-1，GLP-2，PYY，胰岛素原，胰岛素，肠促胰岛素，肽，脂联素，C-反应蛋白，hsCRP，内毒素，降钙素原，肌原蛋白，甲胎蛋白，电解质，和炎症途径的其它标志物或那些心血管损伤的其他标记。所述方法具体掺入这些生物标志物和其他生物标志物的测试，并使用结果来选择对回肠制动起作用的药物组合物，以及掺入对代谢综合征表现的其他目前可用的途径特异性生物标志物。虽然是说明性的，联合口服治疗的药物的列表并不意味着是穷尽的，对于糖尿病治疗领域的技术人员来说容易显而易见的，即另外的生物标志物和药物组合可添加到这个列表，而不脱离检测生物标志物并使用这些结果来选择用于代谢综合征患者的个性化治疗的实践。例如，在代谢综合征病症的联合治疗(所述联合治疗包括活性药剂和充当回肠制动激素释放剂作用的所公开的制剂)的本发明的此类实践中，待治疗的所述疾患是T2D，T1D，类风湿关节炎，阿尔茨海默氏病，克罗恩氏病，多发性硬化，肠易激综合征(IBS)，COPD，银屑病，HIV或AIDS，非酒精性脂肪肝病，丙型肝炎，充血性心力衰竭，心肌梗死，中风，心绞痛，动脉粥样硬化，慢性炎症，高血压，高脂血症和勃起功能障碍。在根据本文中公开的本发明实践中的治疗代谢综合征中使用本发明的药物组合物的某些实施方案中，回肠制动激素释放组合物外层包被有必要量的维生素A、D、E或B12，或必要的每日剂量的阿司匹林，约81至约325mg之间的范围，或必要量的omega-3(如来自于鱼油)，或必要量的微囊化的食品级巧克力，无论是黑巧克力，牛奶巧克力或白巧克力，各自单独使用或作为混合的成分。在其它实施方案中，本发明的药物组合物包括本文所公开的物质，并且剂型的剩余部分包括糖类，脂质和氨基酸的食物组分的混合物，并以如pH包囊的葡萄糖的相同方式发挥作用，在pH约6.8至约7.5释放，以在代谢综合征和相关病症中降低食欲，有选择地修饰味道，从而改变对食物和营养物质的口味偏好，调节免疫系统和降低全身性炎症，恢复细菌的正常组成，再生器官和组织。活性组合物的实例包括葡萄糖的不同pH释放的pH包囊微粒的组合，外层包被有立即或早期释放DPP-IV抑制剂，TZD化合物、ACE抑制剂、AII抑制剂、肠促胰岛素途径模拟物、PDE5抑制剂、pH包囊的益生微生物、他汀类、抗生素、和GLP-1模拟物。虽然是说明性的，组合和pH释放包囊的化合物的这一列表并不意味着是穷尽的，对于代谢综合征治疗领域的技术人员来说容易显而易见的，另外的pH包囊的化合物和供应侧有益物质的其他类别可添加到这个列表，而不脱离检测生物标志物的实践并使用这些结果来选择用于代谢综合征患者的个性化治疗的实践。另一方面，本发明提供了治疗T2D的葡萄糖供应侧方法和用于治疗T2D以外的代谢综合征成分病患的FS指数计算方法。葡萄糖供应侧方法包括根据生物标志物的测试结果向有需要的人或非人的哺乳动物施用任何组合和各自以任何剂量的上文描述的任何药物组合物。虽然是说明性的，该组合的列表并不意味着是穷尽的，对于代谢综合症治疗领域的技术人员来说容易显而易见的是，额外的组合和药物可以添加到这个列表，而不脱离检测生物标志物并使用这些结果来选择用于代谢综合征患者的个性化治疗的实践。在用于治疗T2D糖尿病和与糖尿病有关病患的方法的实施方案中，使用根据本发明的系统葡萄糖供应侧算法和方法，该方法包括测试每个患者对葡萄糖供应侧所选择的药物组合物的响应的基因组标志物，然后使用基因组测试的结果和/或表观遗传学测试结果和/或代谢组学测试结果以个性化所述化合物的剂量，单独使用或与葡萄糖供应侧生物测试生物标志物的结果组合使用葡萄糖供应侧和所述组合物的患者个体代谢的基因组标志物进行。在根据本发明的治疗人类患者的糖尿病和与糖尿病有关病症的方法和使用通过引用并入的葡萄糖供应侧和FS指数的算法的另一个实施方案中，所述方法的实践包括：通过检查医疗护理记录和测试结果来鉴定所述患者。葡萄糖SD值和FS指数值从时间范围内的一系列的实验室和临床数据计算得到。在这些患者群体中，正常FS指数值为约20-50。具有高于200的代谢综合征的两种或更多种表现的患者是异常的，并且用本发明治疗。在另一个方面，葡萄糖供应侧方法和关联的FS指数计算过程使用：连接到处理器的输入/输出(I/O)设备；连接到处理器的通信系统；和连接到所述处理器的医疗计算机程序和系统，所述医疗系统配置为处理用户的医疗数据并生成处理后的医疗信息，其中所述医疗数据包括下列一个或多个：解剖数据、糖尿病相关的生物标志物、试验样品数据、生物参数、用户的健康信息，其中所述处理器配置为在通信系统和医疗系统之间动态控制操作。所述通信系统的操作可以包括移动设备，无线通信设备，蜂窝电话，因特网协议(IP)电话，Wi-Fi电话，服务器，个人数字助理(PDA)和便携式计算机(PC)中的一个或多个。此外，所述生物参数可以包括用户当前和历史生物信息中的一个或多个，包括体重、身高、年龄、温度、身体质量指数，医学分析结果、体液分析、血液分析结果，呼吸测试结果，用户身体的电活动、心脏活动、心脏速率和血压中的一个或多个。在该方法中使用的医疗信息可以包括用户当前和历史的健康信息中的一个或多个，其中，所述健康信息包括膳食数据、食物消耗种类、食物消耗量，消耗药物，食物消耗时间，体育活动锻炼方案、工作日程，活动计划和睡眠时间中的一个或多个。另外，通信系统可配置为医疗数据和处理后的医疗信息中的一个或多个传达给设为一个或多个用户的远程设备，在家里、在办公室中、和在医疗机构，所述远程设备包括基于处理器的设备、移动设备、无线设备、服务器、个人数字助理(PDA)、蜂窝电话、可佩戴设备和便携式计算机(PC)中的一个或多个。此外，经处理的医疗信息可以用于观察、研究学习、实时监控、定期监控、相关性、诊断、治疗、数据库存档、沟通、指令、和控制中的一个或多个。通信过程可被配置为传达响应于经处理的医疗信息的警报信息，其中，所述警报信息中包含传送给用户的消息、视觉警报、听觉警报和振动警报中的一个或多个，其中所述警报信息包含语音数据、文本、图形数据和多媒体信息中的一个或多个。此外，通信过程可被配置为包括相关用户的分类数据的一个或多个医疗数据和经处理的医疗信息的处理医疗数据，其中，所述分类数据包括用户的年龄类别数据、身体类别数据、和参数数据中的一个或多个。所述处理器可被配置为转换一个或多个医疗数据，并从第一形式的经处理的医疗信息转换到第二形式。本发明系统在上述方法的实施中是有用的，其可包括连接到所述处理器的储存设备，其中所述储存设备被配置用于储存一个或多个医疗数据和已处理的医疗信息。该系统可以包括连接到处理器的定位设备，所述定位设备自动确定用户的位置，并输出位置信息，其中所述定位设备是全球定位系统(GPS)接收器，其中所述定位包括相对于陆基参考的纬度、经度、海拔、地理位置中的一个或多个。r/o设备可被配置为通过包括有线网络和无线网络的网络提供通讯。该系统可包括配置成接收来自用户身体的样品的一个或多个的端口和包括试样的基板。此外，该系统还可包括用于浓度依赖性的分析物检测的连接到基于干凝胶底物的分析仪，该分析仪包括基于干凝胶的传感器连接到处理器，所述处理器配置为分析试样、并产生经处理的医疗信息，其中样品的分析包括带有医疗数据的样本关联的参数。在本发明的方法和系统中使用的样品可以是生物样品，其中可能包括来自患者的呼吸、唾液或任何体液或组织，其中经处理的医疗信息包含样品的化学分析中的一种或多种。本发明的设备包括如上所描述的本发明的系统的组分，并且可包括至少一个辅助端口，用于连接到至少一个其他设备上。该设备可包括连接到处理器的药物递送系统，所述递送系统包括至少一个储存器，所述储存器包含至少一种组合物，递送系统被配置为施用至少一种组合物用于治疗该用户，其中根据处理器和处理后医疗信息的控制而施用所述组合物。递送系统被配置为自动施用组合物或药物。此外，递送系统可被配置为根据用户手动控制而施用组合物。本发明的方法、系统和设备中所采用的处理后的医疗信息可包括用于在多个剂量之间选择药物的数学运算式，其中当个性化治疗具有代谢综合征的一种或多种表现的患者时，根据多个剂量的至少一种施用所述组合物。处理后的医疗信息包括所述至少一种组合物的信息，其中所述至少一种组合物的信息包括一种或多种的组合物的鉴定信息、释放量和释放时间。处理器可配置为产生和接收控制信号。在本发明的某些实施方案中，个性化与样品中监测的分析物浓度相关联的一个或多个代谢综合征治疗谱包括，获取变化信息的当前分析物的药代动力学速率，基于与监测分析物浓度相关的接收的分析数据而计算变化信息的修饰分析率，并从在其上执行的药代动力学的计算生成一个或多个药物组合物。在本发明装置的某些实施方案中，所述处理器产生一个或多个自动的控制信号，并且响应于来自用户的输入端。控制信号可被配置成控制连接到该用户的设备、用户的植入设备和连接到处理器的设备中的一个或多个设备。这种控制信号可控制施用至少一种药物组合物，或它们的组合。在本发明的更进一步的实施方案中，本发明提供了用于提供代谢综合征组分管理的系统，包括：测量分析物浓度的传感器部件；接口部件；通过一个或多个连接到接口部件的处理器的计算；储存数据和指令的内存，当一个或多个处理器执行时，其导致所述一个或多个处理器在预定时间段实时地充分地接收与被监测分析物浓度相关的数据，获取一个或多个与被监测分析物浓度相关的治疗谱，并对获取的一个或多个基于与被监测分析物浓度相关数据的治疗谱，生成一个或多个改进的治疗方案。在本发明的更进一步的实施方案中，本发明提供了治疗代谢综合征的优选实施方案中，包括：配置成充分地实时地监控患者的相关分析物水平的监测系统；药物输送装置，可操作地用于充分地实时地无线接收与来自分析物监测系统的患者的监测分析物水平相关的数据；和数据处理部件，其可操作地连接到一个或多个分析物监测系统或药物输送部件的，数据处理部件，其连接到获取一个或多个与监测的分析物相关水平相关联的治疗方案，并生成一个或多个修饰以获取一个或多个与监测的分析物测量值相关联的基于个性化治疗过程的治疗方案。在本发明的系统的实施方案中，对于心血管损伤和糖尿病并发症的“最高风险”对应于通常小于约1.0的复合葡萄糖供应和胰岛素需求的SD分数。药物如过多胰岛素(SD0.62～0.79)和促泌剂(secretagogues)(SD0.69～0.81)具有最低得分并赋予最高的CV风险谱和最低的潜在益处。药物如alpha-葡萄糖苷酶抑制剂(SD1.25)，TZD(SD1.27-1.35)，二甲双胍(SD2.20)BrakeTM(SD3.5)和RYGB手术(SD4.0)均与1.0以上的SD得分相关，并教导在葡萄糖供应计算机算法中有最大潜在益处。在本发明的系统的实施方案中，葡萄糖供应侧系统表被分割成包括“低风险”和“高风险”的至少一个类别，用于评估和建立治疗方式。在本发明的系统的实施方案中，并入由影响疾病进展速率的其它药物组成的心血管风险得分；某些药物以定量方式加速这种风险。加速可通过根据供应侧系统的教导的生物标志物来衡量。在本发明的系统的另一个实施方案中，并入由影响疾病进展速率的其它药物组成的心血管风险得分；某些药物以定量方式减弱这种风险。减弱可通过根据供应侧系统的教导的生物标志物来衡量。心血管风险得分可以基于FS指数，在该实施方式中由其他医疗事件组成，所述医疗事件在模型和系统中使用算法和一种或多种心血管进展的生物标志物，量化在代谢综合征中心血管损伤进展的速率，其中通过一些已公开的治疗以定量的方式减弱或加速这种风险。加速和减弱可以通过生物标志物来测量，并用来调整剂量或个性化治疗个体患者。实施例1：用于胰腺再生以改善T2D的制剂用于治疗T2D的主题发明涉及药物制剂或剂型，其包含含回肠制动激素释放物质的第一活性药物，其外层包被有第二活性药物的立即或延迟释放层，所述第二活性药物优选包含抗高血糖药物二甲双胍或其药学上可接受的盐，或者西他列汀或来自如本文定义的可用DPP-IV抑制剂的列表的替代物。回肠制动激素释放物质从片剂核心(优选没有胶凝或溶胀聚合物的渗透片核心)以受控释放方式递送。片剂核心的组成应当包括回肠制动激素释放物质和至少一种药学上可接受的赋形剂。在本发明的一个实施方案中，片剂核心包括回肠制动激素释放物质，结合剂和吸收增强剂，并且所述片剂核心优选用聚合物包衣材料包被以形成围绕片剂的膜。本文所述的测试制剂具有以下核心组成：核心组成量，mg允许范围，mg苜蓿叶3.001-10小球藻藻类3.001-10叶绿素3.001-10大麦草汁浓缩物3.001-10D-葡萄糖(右旋糖)1429.00500-3000玉米淀粉NF80.0025-160硬脂酸NF19.506.5-35硬脂酸镁NF7.002.5-15二氧化硅FCC2.500.75-5.0相同制备所有内部核心组合物用于单剂量研究。简言之，将活性物质与玉米淀粉，硬脂酸，硬脂酸镁和二氧化硅混合并压制成片剂。制备7种不同的包衣材料并应用至所述片剂。这些在下表中公开：制剂110％虫胶制剂28％虫胶制剂310％EudragitS制剂410％Nutrateric-Colorcon制剂510％食品釉制剂68％食品釉制剂76％食品釉在本实验(所述实验在45名志愿受试者中进行以定义用于患者中作为RYGB的模拟物的BrakeTM的具体制剂)中，每名患者接受单一剂量的制备的测试制剂(在此编码1-7)，并且随后的10小时用于监测GLP-1，PYY，GLP-2，HOMA-IR，胰岛素原，C-肽，葡萄糖，瘦蛋白，IGF1和IGF-2的血液浓度。图3呈现了对于从肠释放的GLP-1激素持续10小时的GLP-1值的平均组浓度-时间过程。在对受试者组给予BrakeTM片剂的7种制剂中的每一种后，这些激素从L细胞释放，使用45名患者以产生这些数据，这些患者中的一些具有代谢综合征和/或T2D。对于4种制剂注意到差的GLP-1响应(AUC～100)，并且3种具良有好的响应(AUC～250)。因此，有效产物应产生高于200的AUC。值得注意的是，与对施用Brake没有反应的患者的值(在整个监测期间GLP-1浓度通常低于20)相反，良好的反应与3.5hrGLP-1浓度高于60相关。该药理学研究的目的是定义7种不同的包衣材料制剂对从人类受试者释放GLP-1的影响，每个测试最佳包衣材料以达到回肠制动并释放PYY和GLP-1。从这些数据，选择提供GLP-1和PYY的最佳模式的制剂用于患者中随后的临床使用研究以将BrakeTM口服使用与RYGB手术患者相比较。在所述校准条件下，所选择的制剂理想地将产生与在具有RYGB手术的患者中观察到并且作为图1的一部分示出的相同的GLP-10-10小时AUC。以这种方式，回肠制动激素释放制剂的目的是模拟RYGB手术操作对远端肠元传感器的作用，包括代谢综合征的消退和GI、胰腺和肝的再生。PYY和GLP-1的平均组AUC值提供于图16中。从这些测试程序，选择制剂#2用于治疗患者的代谢综合征，关于从测试受试者回肠的GLP-1释放和PYY释放的总体最佳性能。选择用于临床研究的制剂#2后，制造供应物(supplies)，并且由本发明人组织和管理临床试验。使用来自该实验的制剂#2产生本文提供的所有临床数据。口服BrakeTM施用的首次临床试验●研究设计：在患者中BrakeTM的前瞻性使用，并与RYGB患者进行回顾性比较●用BrakeTM治疗16名患有肥胖和/或肝酶升高的受试者●基线和6个月观察，至今持续进行随访●通过连续测量FS指数和服用适合于与BrakeTM组合的药物组合物控制患者。方法：在单独的方案中，鉴定RYGB治疗的和BrakeTM治疗的受试者，并追踪6个月的时间段以鉴定以下改变：过重体重(EBW)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)、胰岛素、空腹血浆葡萄糖(FPG)、胰岛素抗性(HOMA-IR)、血红蛋白A1C(HBA1c)、肝功能(AST,ALT)和肾功能(SCr)。在评估代谢恢复，药物中断和安全性的比较分析中包括具有≥1代谢生物标志物的基线升高和6个月追踪采样数据的受试者。RYGB和BrakeTM的6个月比较结果●纳入：在采样之前和之后的情况下≥1生物标志物的基线升高(a)过重体重(>0lbs)(b)收缩压(>130mmHg)(c)舒张压(>80mmHg)(d)LDL胆固醇(>100mg/dl)(e)HDL胆固醇(<50mg/dl)(f)甘油三酯(>150mg/dl)(g)胰岛素(>10uU/ml)(h)空腹血浆葡萄糖(>100mg/dl)(i)血红蛋白A1C(>6.5％)(j)HOMA-IR(>2)(k)AST/ALT(>25U/l)(i)临床结果：(1)重量和其他代谢生物标志物的改善(2)到代谢目标的恢复％(3)药物要求●统计分析：数据表示为平均值±SD。计算从基线的变化，并通过配对t检验进行统计分析。结果：预期地，经历RYGB的受试者在所有代谢参数中具有深刻的恢复：EBW(38％),SBP(100％),DBP(100％),LDL(94％),HDL(69％),TG(96％),胰岛素(77％),FPG(100％),HOMA-IR(83％),HBA1c,(100％),和肝酶AST(100％)和ALT(100％)。值得注意的是，这些效应随着抗高血压药，抗高脂血要和抗糖尿病药物使用的减少而发生。另一方面，BrakeTM治疗的患者没有经历主要的体重减轻。因此，意外的是BrakeTM治疗的受试者表现出对FS指数参数的影响，所述影响几乎与RYGB的影响相同：EBW(40％),SBP(59％),DBP(100％),LDL(72％),HDL(140％),TG(92％),胰岛素(68％),FPG(64％),HOMA-IR(46％),AST(73％),和ALT(68％)。这些数据在图17中找到。尽管很少的受试者施用T2D药物，在BrakeTM治疗的受试者中没有中断伴随的药物。在RYGB或BrakeTM治疗的受试者中未检测到血清肌酐的变化。结论：(1)在本研究的180天监测期间，RYGB诱导统计学上显著降低的过量体重和对所有评估的代谢生物标志物的深刻恢复效应。将所有FS指数参数正常化导致这些患者中胰腺，肝和胃肠道再生的令人惊讶的结论。(2)在本研究的180天监测期间，BrakeTM(每日剂量为制剂2的7颗丸剂)诱导统计学上显著降低的过重体重，血压，高甘油三酯血症，空腹血浆葡萄糖和肝酶。(3)与RYGB相比，每日剂量7颗丸剂，约10gm的BrakeTM右旋糖制剂诱导了对血压，脂质和肝酶的意想不到的类似代谢作用，因为体重没有降低到与RYGB手术相同的程度。对过量体重(41％)，胰岛素抗性(45％)和血糖(64％)的比较效应是RYGB的较低百分比。仅在RYGB中中断用药。RYGB和BrakeTM都不能增加血清肌酐。虽然不像RYGB那样深刻，但BrakeTM诱导统计学上显著的体重减轻和血压，脂质，葡萄糖和胰岛素抗性的改善。指示NAFLD的肝酶在两组中显著改善。这些相对变化建立RYGB的SD比率为4.0和BrakeTM的SD比率为3.5。总的来说，虽然不像RYGB那样与体重减轻有深刻关联，BrakeTM明显是高血压，高脂血症，高血糖，肝脏炎症和胰岛素抗性的统计学上的显著改善的原因。在代谢综合征的组分建立升高的CV风险的这些情况的每一种中，BrakeTM对RYGB手术同样有效，这意味着这些结果不依赖于对患者有益的体重减轻，所述患者具有由代谢综合征引起的升高的CV风险。这一领域的以前的研究者即使面对这个强有力的证据，一般不愿意认可CV风险不直接归于肥胖。回肠制动激素衍生生物标志物(如GLP-1)的研究允许证明与肥胖T2D相关的回肠制动差异，以及当然RYGB的作用。简而言之，体重增加随着回肠制动进入休眠而继续，并且当患者发展出更大的中心性肥胖并且在患有代谢综合征的患者中综合征进展至T2D，NAFLD，高血压和ASCVD时，其变得低反应性。胰腺对这种回肠制动控制的逐渐丧失的反应是胰岛素输出的下降，最终不能跟上来自饮食的葡萄糖供应(Monte,US2011/0097807,现在8,367,418)。RYGB和我们的BrakeTM产品唤醒和恢复(这是器官和组织再生的最初事件)的正是在回肠制动的精确解剖位置中的这个过程。我们已经在图1中的各种条件下概述了GLP-1应答，其中我们显示在患者中回肠制动反应的累积缺乏，所述患者正在增重和发展T2D，因为他们的胰岛素分泌能力不能跟上膳食葡萄糖负荷的需求。此外，DPP-IV抑制剂的使用不会显著增加GLP-1浓度，进一步表明回肠制动剂是低反应性的并且在肥胖患者中，不能提供足够的GLP-1输出以维持胰腺功能。在这些患者之一中的RYGB手术通过用从膳食摄入的碳水化合物和脂质特异性刺激该区域及其高度反应性L细胞，清楚恢复回肠制动的GLP-1输出。直到在我们使用SmartPill最近进行的一些工作之前，没有解释为什么肥胖患者和肥胖的T2D患者具有回肠制动的低输出，如由其能够正常响应刺激(如由RYGB所示)但选择不响应的状态引起。我们使用SmartPill(SmartPill公司,美国)研究正常人、肥胖受试者和患有T2D的肥胖患者中回肠制动位点之间的分段差异，这些不同群体的回肠中的pH值之间的差异是深刻的和意料不到的。基本上，如图2所示，回肠段在肥胖病例中比正常人更为酸性，并且随着这些患者发展T2D而逐渐更为酸性。在不同患者群体中观察到的这些肠段的pH变化与糖尿病患者和肥胖患者中的益生细菌群体的变化一致，如最近使用粪便样品作为起始材料的工作所示(19,20)。在这些研究中有新的和重要的发现，所述发现导致在BrakeTM产品的开发期间的关键改进。具体来说，我们了解到用于释放制剂内容物的目标pH必须优化到T2D患者中休眠回肠制动的值，即约7.2和7.5之间的值。如果我们靶向到7.7至8.0(这是非肥胖人群的正常pH值)，该产品不会在这些患者的回肠中释放，因此不会对我们正在治疗的精确患者群体产生影响，并且实际上可能根本不会释放。其次，我们了解到，T2D患者中回肠制动的主要缺陷不是L细胞本身的萎缩，而是问题是缺乏信号传导。信号的缺失有三个新的原因。第一，精制糖的饮食摄取导致来自十二指肠的大量葡萄糖，但是令人惊讶地，它被十二指肠全部吸收，并且因此这种糖负荷没有一个到达回肠以引发饱足感和/或对回肠制动的活化的任何其它有益反应，例如胰腺，肝和胃肠道的修复和再生。来自高度精制和立即可用的糖的饮食的胰岛素输出的这种过度刺激是发展的代谢综合征中胰脏衰竭和胰腺beta细胞胰岛素产生最终崩溃的主要原因。不存在对再生beta细胞质量的回肠制动信号是快速吸收的高十二指肠糖负荷的结果。向中枢性肥胖和最终T2D的此精制糖快速前进途径可以被称为T2D的葡萄糖供应途径，其现在似乎进展，不受回肠制动对抗。如果没有葡萄糖到达回肠以发出制动信号，则回肠制动静止，并且后果是快速的体重增加和胰脏消耗。第二，关于信号传导本身，清楚的是肠道菌群变化以及可能在给回肠制动发信号而变为安静中自身变得有活性(21-26)。这当然是它们自身自利的，因为安静的回肠制动意味着继续摄取过量的可用卡路里，增加了增加的菌群接受更多的下游营养的机会，进一步加速其生长。更多的细菌，较低的回肠pH值，从而更多给回肠制动发信号而变得安静。结果是更饥饿的信号，更多的糖和脂肪摄入，因此中枢性肥胖与高胰岛素输出，当然称为胰岛素抗性。因此，我们首次了解被称为回肠制动的传感器是如何通过细菌菌群和饮食类型而成为代谢综合征和T2D发病机制的一部分，所述饮食类型已经称为高精制糖和脂肪(都针对快速吸收和高胰岛素释放进行了优化)的“西方饮食”。高血糖和高脂血症在这种快速向前的营养驱动周期中几乎是不可避免的，并且可恢复的唯一方面是回肠制动，其具有RYGB作为通过L-细胞刺激的主要唤醒手段，并且现在我们发现了口服模拟物，本文称为BrakeTM的产品。用BrakeTM治疗的所有这些发现也是显而易见的，并且我们确实在我们的一个中断BrakeTM治疗的患者中进行了观察：在停止BrakeTM后她的T2D在延长的时间段没有恢复，并且只有在她再次开始增重之后。因此，有可能得出结论，BrakeTM也产生胰岛素分泌能力的改善，并且这就是BrakeTM(像RYGB)可以恢复以前失去的胰腺功能的原因，这是一个意想不到的结果。这是一个新的发现，完全出乎意料，特别是因为这些BrakeTM治疗的患者比RYGB患者减轻少得多的重量，并且在T2D领域中的大多数工作者断定减轻体重是T2D改善的机制。从我们的研究结果清楚的是，胰腺再生或更新是精确刺激回肠制动的L细胞的重要的和以前未发现的属性。在发明人用本文要求保护的制剂进行的研究中，具有升高的HBA1c的糖尿病患者在治疗超过6个月时几乎完全恢复到正常的HBA1c值。最重要的是，患者可以停止使用BrakeTM制剂的治疗，但他们的T2D未恢复，直到在再增加相当大的体重和首先引起它的代谢综合征恢复之后。延长和持久效应的证明是胰腺beta细胞再生或至少功能性beta细胞质量的增加的进一步证据，并且我们要求保护这种新途径作为RYGB的口服模拟物的有益属性。类似的激素谱从远端肠中的L细胞释放，而不论释放是由RYGB还是由本文公开为BrakeTM的回肠制动释放物质引起。图3表示当给予总共45名受试者(其中一些患者具有代谢综合征和/或T2D)时从7种BrakeTM片剂制剂释放的GLP-1和PYY激素模式的实例。该药理学研究的目的是定义7种不同的包衣材料制剂对从人类受试者释放GLP-1的影响，每种制剂测试到达回肠制动的最佳包衣材料和GLP-1释放。在所述校准条件下，所选制剂将具有与在具有RYGB手术的患者中观察到的相同的0-10小时GLP-1的AUC。以这种方式，回肠制动激素释放制剂的目的是模拟RYGB手术操作对远端肠元传感器的作用，包括代谢综合征的消退和GI，胰腺和肝的再生。从这些测试程序中，选择制剂#2用于治疗患者的代谢综合征，并且使用来自该实验的制剂#2产生本文呈现的所有临床数据。实施例2：使用MetaBrakeTM的胰腺beta细胞再生二甲双胍是世界范围内T2D的主要治疗方法，并且所有双胍类药物显示剂量相关的高血糖降低。一些对二甲双胍在T2D患者中的研究显示心血管风险谱的降低。这可以通过降低葡萄糖来实现，或者它可以是中等重量减轻的结果，或者两者兼有。已知单独的二甲双胍不能再生患有T2D的患者的胰腺或肝脏，也不直接影响心血管系统或血管内皮。当我们检查我们用二甲双胍治疗的对照患者时，我们确认即使在每天2.0克的剂量下，任何指示再生的参数也没有显著变化。具体来说，单用二甲双胍时FS指数上升，并且在所有参数中其缓慢失去对T2D的控制。参见图4，图5，图18和图19，用于说明FS指数的上升和二甲双胍对T2D控制的丧失，所有这些都表明单独的二甲双胍在胰腺或肝脏中不具有再生特性。另一方面，RYGB手术对胰腺再生，适度降低胆固醇以及器官和组织再生的显著证据具有主要作用，提供了足够量的新beta细胞形成，使得RYGB患者可以在外科手术数天内不使用胰岛素疗法。RYGB手术的更大效果的一个方面是其对糖和脂肪，T2D和高脂血症的饮食供应侧途径的影响。在本申请的图4,图6,图17和图19中提供了有利于口服活性RYGB模拟物与二甲双胍的组合方法的证据。随后，本发明人公开了他们自己的发现，证明了用500mg立即释放形式的二甲双胍外层包被的受控释放BrakeTM的组合产品的协同效应。显然，不需要使用2.0克剂量使患者处于二甲双胍副作用的风险中。因此，500mg二甲双胍与10至20克Brake的协同产生胰腺beta细胞再生，而没有二甲双胍副作用的风险。二甲双胍是与BrakeTM组合使用的最佳药物的实例。降低肝葡糖异生的二甲双胍作用于回肠制动的营养途径的葡萄糖供应侧。二甲双胍理想地与BrakeTM以低于当单独给予二甲双胍时的剂量给予。在组合产品中，BrakeTM以与RYGB手术相同的方式作用于远端。有“吸收性紧急情况”的相同感觉，L细胞的相同活化，其输出产生再生并且使糖和脂肪的饥饿迅速消失。在这种情况下，二甲双胍的另外的益处是L-细胞途径的一些额外的活化和肝脏合成的葡萄糖量的减少。否则，响应模型的坐标与单独的RYGB手术或BrakeTM相同。例如，当将二甲双胍的每日剂量分配到肠包衣片剂形式中的回肠制动激素释放物质的每日剂量中时，以约0.025至0.10份二甲双胍与每1.0份精制糖(最佳0.05份二甲双胍与每1.0份精制糖)的重量比的立即释放二甲双胍外层包被1.0克片剂；和/或药物组合物的肠包衣材料核心还可以包含约60-80％的葡萄糖和0-40％的植物来源的脂质。所公开的用于胰腺beta细胞再生的治疗和方法的使用是基于本文给出的发现。作为RYGB或其口服模拟物BrakeTM对T2D的再生作用的说明性实例，考虑如图4所示的图，其示出了已知的抗糖尿病剂在进行性T2D相关的beta细胞质量损失期间的影响。相反，该图显示了RYGB手术和BrakeTM对相同生物标志物的影响。图4显示不同的干预点对患有T2D的患者的HBA1c和beta细胞质量的影响。其还显示了常规治疗的T2D患者的HBA1c模式，其中二甲双胍和/或磺酰脲类药物(在该实施例中格列本脲)的作用缓慢丧失。HBA1c稳步上升，在1-3年里迫使大多数患者的治疗改变。常规的T2D方案缓慢地失去其作用，因为它们不能在存在无休止的的立即释放碳水化合物负荷的情况下保持或增加胰腺beta细胞功能。常规T2D进展数据根据UKProspectiveDiabetesStudy中的数据绘制。显然，在T2D(箭头)的进展中的任何时间点应用RYGB手术引起胰腺再生并因此降低HBA1c至正常。迄今为止，当加入二甲双胍或当作为RYGB手术的模拟物(箭头)单独使用时，口服使用BrakeTM也使HBA1c恢复正常，表明与RYGB手术相似的胰腺再生作用。一名女性受试者(LJ-1)最初以2.0克二甲双胍每日和7片BrakeTM片剂控制。她在这个组合上减轻了32lbs。随后，她停止减轻体重，但在其它方面却对组合的反应感到高兴。她每天换成500mg二甲双胍并甚至感觉服用较低剂量的二甲双胍更好。体重减轻恢复并且发明人感觉到二甲双胍剂量减少应该是所有患者组合的一部分，因为当与通常的2.0gm的剂量相比时，患者在500mg每日剂量下具有较少的二甲双胍副作用。在逻辑上，增加涉及增加胰腺beta细胞质量的过程的任何试剂与BrakeTM组合是合乎逻辑的，以进一步增加对胰腺的影响。因此，二甲双胍组合是重要的，特别是鉴于它们与常规使用二甲双胍作为单一疗法相比更低剂量的二甲双胍(低剂量二甲双胍)具有令人惊讶的功效。将BrakeTM与低于典型剂量的DPP-IV抑制剂(如西他列汀)联合使用也是新颖的，特别是考虑到图1中的GLP-1数据，其显示DPP-IV化合物对肥胖T2D患者没有影响。BrakeTM将是DPP-IV的理想组合产品，因为它刺激内源性GLP-1生产，其然后将为西他列汀提供协同益处，因为该化合物中断其清除。当与DPP-IV抑制剂(例如西他列汀)组合成7粒BrakeTM片剂包衣材料的口服剂型时，例如，每粒片剂将含有约1000mg回肠制动激素释放物质和10mg西他列汀。在这种方式下，西他列汀的每日总剂量将小于100mg(低剂量西他列汀)，但是组合产品(以一种全新的方式)以与RYGB手术相似的方式控制葡萄糖，降低体重，控制甘油三酯，降低全身炎症和再生器官和组织。这种称为JanuBrakeTM的BrakeTM和西他列汀的组合产品每天给予一次或两次，并且适于消费者使用西他列汀，其具有比单独的西他列汀升高的安全性谱。可以用为了实施而减少的每种DPP-IV抑制剂看到相对于单独的他汀类，在更低剂量下的效力的相似增加，代谢综合征中的一大批治疗响应和的安全性优点，并且协同组合的发明的公开包括以这种方式制备的用于这些目的的BrakeTM的所有DPP-IV抑制剂组合。患者MF是具有慢性乙型肝炎病史的49岁女性，她的肝活检显示具有1/4期的纤维化的脂肪变性。她的甘油三酯和肝酶都升高2-3倍。她患有T2D，服用二甲双胍和磺酰脲，基线HBA1c为7.4。在该治疗方案下，她的糖尿病控制恶化到她被认为是使用胰岛素的候选者的点。作为替代，患者开始每天服用100mg的Januvia(西他列汀)和7颗BrakeTM丸剂。6个月治疗后，她的HBA1c变得正常为6.0，表明组合产品的胰腺再生。她也在同一时间段内具有她的AST，甘油三酯和甲胎蛋白的几乎完全正常化。她减轻了35lbs。她的疗程如图23所示。6个月后，她停止了BrakeTM治疗，但继续使用西他列汀。到6个月后，她开始增加体重，她的HBA1c上升到6.0以上，然后她恢复使用BrakeTM片剂，她的HBA1c再次恢复正常。这种情况教导发明人，BrakeTM相关的器官再生是组合的长期效应，但不是永久效应。事实上，经常值得注意的是，RYGB患者在两年或更多年后失去外科手术的效果，并且似乎饮食不慎重的恢复导致代谢综合征的复发。因此，建议患者保持警惕，特别是如果恢复体重增加。本发明中初始公开的组合产品是低剂量二甲双胍，其中其中将500mg立即释放的二甲双胍外层包被在10g受控释放的回肠制动激素释放物质上，并且该药物组合物被推荐用于最少3-6个月的治疗以实现胰腺，肝脏和胃肠道的最大再生。与二甲双胍和BrakeTM一起，但作为单独的丸剂治疗的患者的一些实例与各自的对照一起呈现在图18和19中。该图显示了每天2.0gm的剂量的单独的二甲双胍(其具有小的效果)以及每天10gm的剂量的单独的BrakeTM以及同时服用两者的组合。这些数据还表明，当与二甲双胍联合BrakeTM相比时，RYGB患者(作为参考)减轻更多的体重，但对代谢综合征生物标志物如HBA1c没有更多的影响。特别地，本发明通常在当发明实践中的步骤包括以下各项时进行：测试患者的实验室生物标志物模式，使用测试结果计算FS指数，从FS指数计算确定器官损伤事件的风险(当FS指数测量至少约60,100,150,200,300,400或500和更高时)，然后应用个性化治疗以降低FS指数，最优选通过施用靶向远端肠中的特定受体(在L细胞上)的药物组合物，在治疗的剂量和持续时间中，以在重复测量时降低患者的FS指数。药物对测量的生物标志物的作用证明回肠制动激素释放物质对包含FS指数的实验室测试具有有益的性质。在对激素产生的事件的精确顺序的普通评估中，患者经历饥饿的停止。患者受益于回肠制动激素释放及器官和组织(通常是胰腺，肝和胃肠道)再生。关于来自回肠的信号传导分子的顺序，对药物的反应包括通过肠细菌或代谢疾病的作用而静息的远端肠L细胞的苏醒刺激；存在来自所述L细胞的激素和信号的释放；所述释放的激素在门静脉血液中行进到胰腺，肝和胃肠道，所述器官从可用的生长因子和激素信号再生，FS指数的测量的生物标志物显示成功的再生，并且然后所述再生的器官发信号给患者(优选人)以恢复由恢复的饥饿信号指导的充分的营养寻找行为。值得注意的是，RYGB手术的体重减轻总是更大，尽管令人惊讶的是器官和组织再生谱在与RYGB或BrakeTM一起给予的二甲双胍之间非常相似。作为对照病例，单独的二甲双胍或单独的阿托伐他汀都不能证明代谢综合征表现的解决。阿托伐他汀效应将在实施例5中进一步讨论。其他试剂适合与BrakeTM片剂组合用于T2D中胰腺的再生，并且这些通过引用公开和并入本发明。下面是一些实例。应注意，这些其它药剂优选以与当将这些相同药剂单独(在不存在BrakeTM时)施用于受试者时基本上更低的剂量与回肠激素刺激物质(BrakeTM)组合配制，导致毒性降低以及治疗效果优异。研究者使用实验再生的小鼠模型检查了全缘叶紫麻叶(Oreocnideintegrifolia)的类黄酮富集部分(FRF)的作用。将BALB/c小鼠进行约70％胰腺切除术(Px)并在胰腺切除术后补充FRF达7、14、和21天。Px动物显示增加的血糖水平和降低的胰岛素滴度，其通过FRF补充而改善。FRF治疗的小鼠显示突出的新形成的胰岛，从导管出芽并描绘增加的BrdU掺入。此外，Ins1/2、Reg-3alpha/gamma、Ngn-3,和Pdx-1的转录水平在最初的1周内上调。本研究提供了营养食品有助于从导管细胞(作为beta细胞再生模式)的胰岛新生以及用于管理糖尿病表现的临床试验的潜在治疗剂的证据(27)。对经历70％部分胰腺切除术(PPx)的小鼠中beta-细胞的再生研究了人参皂苷Rh2(GS-Rh2)的抗高血糖功能。研究者探索了GS-Rh2诱导的beta细胞增殖的机制。将成年C57BL/6J小鼠进行PPx或假手术。在PPx后14天内，经历PPx的小鼠接受GS-Rh2(1mg/kg体重)或生理盐水注射。GS-Rh2处理的小鼠表现出改善的血糖和葡萄糖耐受性，增加的血清胰岛素水平和beta细胞增生。同时，在GS-Rh2处理的小鼠中也观察到增加的beta-细胞增殖百分比和降低的beta细胞凋亡百分比。对Akt/Foxo1/PDX-1信号传导途径的进一步研究揭示GS-Rh2可能通过Akt和PDX-1的活化和Foxo1的失活诱导beta细胞增殖。对细胞周期蛋白丰度和活性的研究表明GS-Rh2诱导的beta细胞增殖可以最终通过调节细胞周期蛋白来实现。这些研究结果表明GS-Rh2施用可以抑制凋亡的趋势，并通过调节Akt/Foxo1/PDX-1信号传导途径和调节细胞周期蛋白来逆转受损的beta细胞生长潜力。GS-Rh2诱导胰岛beta细胞增殖提示其在治疗T2D中的治疗潜力。(28)已知beta细胞素(betacellulin，BTC)(表皮生长因子家族的成员)在调节胰腺beta细胞的生长和分化中起重要作用。BTC的生长促进作用由表皮生长因子受体(ErbBs)介导，所述受体即ErbB-1，ErbB-2，ErbB-3和ErbB-4；然而，beta细胞增殖的确切机制尚未阐明。因此，我们调查了涉及哪些ErbBs和BTC调节beta细胞增殖的一些分子机制。通过RT-PCR在beta细胞系(MIN-6细胞)和C57BL/6小鼠胰岛中检测ErbB-1,ErbB-2,ErbB-3,和ErbB-4mRNA的表达。免疫沉淀和Western印迹分析显示，MIN-6细胞的BTC处理仅诱导4种EGF受体中的ErbB-1和ErbB-2的磷酸化。BTC处理导致DNA合成活性，细胞周期进展和溴脱氧尿苷(BrdU)阳性染色。通过用AG1478或AG825(分别为ErbB-1和ErbB-2的特异性酪氨酸激酶抑制剂)处理阻断了增殖效应。BTC处理增加胰岛素受体底物-2(IRS-2)的mRNA和蛋白水平,并且这被ErbB-1和ErbB-2抑制剂阻断。通过siRNA抑制IRS-2阻断了BTC治疗诱导的细胞周期进展。用表达BTC的重组腺病毒注射的并且用AG1478或AG825处理的链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠显示出胰岛尺寸减小，胰岛中BrdU阳性细胞数目减少，并且未获得BTC介导的T2D缓解。这些结果表明BTC通过激活ErbB-1和ErbB-2受体对beta细胞施加增殖活性，这可以增加IRS-2表达，有助于beta细胞的再生。(29)胃泌素和EGF受体配体的转基因表达刺激成年小鼠中的胰岛新生，显著增加胰岛质量。本研究旨在确定胃泌素和EGF的药理学治疗是否可以显著刺激慢性、严重胰岛素依赖性T1D中的beta细胞再生。在该实验中，通过静脉内链脲霉素诱导T1D，导致>95％的beta细胞破坏。四周后，通过外源胰岛素治疗将血糖水平恢复至正常范围并且用EGF/胃泌素的组合，单独的胃泌素或单独的EGF皮下给予处理大鼠。14天治疗后，与未治疗的糖尿病对照相比，EGF/胃泌素组中的血糖显著降低。伴随改善的葡萄糖耐受性，与糖尿病对照相比，EGF/胃泌素治疗显著增加血浆C肽和胰腺胰岛素含量。组织学分析显示EGF/胃泌素治疗显著增加通过点计数形态测定确定的beta细胞质量。EGF/胃泌素组具有显著更大数量的BrdU标记的beta细胞/切片，与刺激beta细胞复制或新生作用一致。在EGF/胃泌素治疗组中观察到胃泌素受体阳性细胞数量增加。与EGF/胃泌素组合的有效性相反，单独的胃泌素或EGF都不改善严重链脲佐菌素-糖尿病大鼠的葡萄糖耐受性。这些研究表明，通过作为常规药理学治疗全身施用胃泌素/GF刺激beta细胞再生，可以实现葡萄糖耐受性的生理学显著改善。(30)NOD小鼠模型中的研究显示响应于单独的GLP-1激动剂的胰腺再生的证据，并且事实上胃泌素释放药物(如兰索拉唑)和DPP-IV抑制剂西他列汀(其在回肠制动刺激后升高GLP-1)的组合也引起胰腺beta细胞再生。使用二肽基肽酶-IV抑制剂(DPP-IV)和质子泵抑制剂(PPI)的联合治疗分别提高GLP-1和胃泌素的内源水平，并在具有自身免疫性糖尿病的非肥胖糖尿病(NOD)小鼠中恢复胰腺beta细胞群和正常血糖。该项研究的目的是确定DPP-IV和PPI组合是否可以增加成人(31)胰腺中的beta细胞质量。将来自成人胰腺供体的胰腺细胞植入NOD严重联合免疫缺陷(NOD-scid)小鼠并用DPP-IV和PPI处理小鼠16周。检查人移植物的胰岛素含量和胰岛素染色的细胞。通过静脉内葡萄糖耐受性试验(IVGTT)和通过葡萄糖控制在用链脲佐菌素(STZ)处理以删除小鼠胰腺beta细胞的人细胞移植的小鼠中评估移移植beta细胞功能。在DPPIV和PPI处理的小鼠中，血浆GLP-1和胃泌素水平升高至2-3倍。人胰腺细胞移植物中胰岛素含量和胰岛素染色的细胞在DPP-4i和PPI处理的小鼠中增加9至13倍并且胰岛素染色的细胞与胰外分泌管细胞共定位。血浆人C肽对IVGTT应答是显著更高的并且与具有移植的载体治疗的小鼠相比，具有移植的用DPP-IV-和PPI-处理的小鼠中更完全地预防了STZ诱导的高血糖。总之，DPP-IV和PPI联合治疗提高了GLP-1和胃泌素的内源水平并大大扩展植入免疫缺陷小鼠的成年人胰腺细胞(大部分来自胰腺管细胞)中的功能性beta细胞质量。这表明DPP-IV和PPI联合治疗可以提供药物治疗以纠正T1D中的beta细胞不足。(31)IGF-2胰岛素样生长因子-II(IGF2)是增加beta细胞增殖和存活的生长促进肽。研究的目的是确定IGF2过表达对移植的胰岛中的beta细胞量的影响。用编码IGF2的腺病毒(Ad-IGF2组)，编码荧光素酶的腺病毒(Ad-Luc对照组)感染的胰岛或未感染的胰岛(对照组)同基因(syngeneically)移植到链脲霉素-糖尿病Lewis大鼠。移植800个胰岛(用于恢复血糖正常的最小质量模型)或500个胰岛(明显不足的质量)。移植800个Ad-IGF2胰岛的大鼠显示比对照组更好的代谢进化。如所预期的，在整个研究中移植500个Ad-IGF2或对照胰岛的大鼠保持相似的高血糖，从而确保两组之间的相当的代谢条件。在移植后第3天(1.45％(IQR:0.26)vs.0.58％(IQR:0.18),p＝0.006)，第10天(1.58％(IQR:1.40)vs.0.90％(IQR:0.61),p＝0.035)和第28天(1.35％(IQR:0.35)vs.0.64％(IQR:0.28),p＝0.004)，Ad-IGF2组的β细胞复制高于对照组。在Ad-IGF2和对照组中移植后第3天，beta细胞质量类似地减少[0.36mg(IQR:0.26)vs.0.38mg(IQR:0.19)]，其在第10天增加，并且在第28天其在Ad-IGF2中比在对照组中更高(0.63mg(IQR:0.38)vs.0.42mg(IQR:0.31),p＝0.008)。移植后Ad-IGF2和对照胰岛中的细胞凋亡类似地增加。在Ad-IGF2和未感染的对照胰岛之间没有发现胰岛素分泌的差异。总之，IGF2在移植胰岛中的过表达增加了beta细胞复制，诱导移植的beta细胞群的再生，并且对代谢结果(减少了实现正常血糖所需的beta细胞量)具有有益的作用。(32)Meier等人研究了是否有从最近发病的T1D患者获得的胰腺中尝试beta细胞再生的证据，并且如果是这样，通过什么机制发生。他们从一名瘦的近期发病T1D的89岁患者(BMI18.0kg/m(2))中检查胰腺组织，所述患者有远端胰腺切除术，以消除低级胰腺上皮内新生物形成。在无肿瘤组织中，分数beta细胞面积为胰腺面积的0.54+/-0.2％(为非糖尿患者中面积的约三分之一)。CD3阳性T淋巴细胞和巨噬细胞已浸润大多数胰岛。T细胞群的亚分类揭示了CD8阳性细胞优于CD4阳性细胞的优势。beta细胞凋亡(末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP-生物素缺口末端标记[TUNEL]染色)大大增加,与正在进行的免疫介导的beta细胞破坏一致。在所有测试的块中，beta细胞复制的频率(0.69+/-0.15％Ki67-阳性beta细胞)也显著增加(超过约100倍)。本报告提供了在新诊断的T1D的情况下通过beta细胞复制的机制尝试的beta细胞再生的直接证据，并确认bera细胞凋亡是T1D中beta细胞损失的重要机制。(33)关于骨髓(BM)来源的细胞在胰腺beta细胞再生中的作用存在争议。为了检查这些体内的作用，用链脲霉素(STZ)处理小鼠，然后从绿色荧光蛋白转基因小鼠中进行骨髓移植(BMT；致死照射和随后的BM细胞输注)。BMT改善STZ诱导的高血糖，几乎正常化葡萄糖水平，部分恢复胰岛数量和大小，而没有预辐射的简单的BM细胞输注没有影响。在BMT后小鼠中，大多数胰岛位于胰腺导管附近，并且在胰岛和导管中检测到大量的溴脱氧尿苷阳性细胞。重要的是，在胰岛周围检测到绿色荧光蛋白阳性(即BM衍生的细胞)并且是CD45阳性但不是胰岛素阳性细胞。然后检查BM衍生的细胞动员是否有助于这个过程，我们使用Nos3(-/-)小鼠作为受损的BM衍生细胞动员的模型。在链脲佐菌素处理的Nos3(-/-)小鼠中，BMT对血糖，胰岛数，胰岛中的溴脱氧尿苷阳性细胞和围绕胰岛的CD45阳性细胞的作用比链脲佐菌素处理的Nos3(+/+)对照中的小得多。使用Nos3(+/+)和Nos3(-/-)小鼠的一系列BMT实验显示BMT的高血糖改善作用与骨髓抑制的严重性和外周白细胞恢复的延迟反相关。因此，BM衍生的细胞的动员是损伤后BMT诱导的beta细胞再生的关键。目前的结果表明BM中供体BM衍生的细胞归巢和随后动员到损伤的外围是受体胰腺beta-细胞的BMT诱导再生所需的。(34)1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病，其中临床发作最常见于遗传易感的青少年。有越来越多的证据，即内分泌胰腺具有再生特性，造血嵌合性可以消除自身免疫性T1D中beta细胞的破坏，以及以这种方式，生理上足够的内源性胰岛素产生可以在临床上糖尿病NOD小鼠中恢复。重演在人类中散发性看到的事情，这些作者开始测试可靠和临床可移植的备选，其能够实现这些相同的目标。最近，Tian及其同事证明可以在遗传易感小鼠中预防T1D，通过基因替代在它们的造血干细胞上将“糖尿病易感”II类MHCbeta链替换为的“抗糖尿病”等位基因转基因进行。在重新输注的造血细胞中新形成的糖尿病抗性分子的表达即使在天然的致糖尿病分子的存在下也足以防止T1D发作。如果这种获得自身免疫消除的方法可以促进糖尿病患者自体胰岛素产生的可能恢复，那么对于无自身免疫的状态的安全诱导可能成为T1D的新的有希望的疗法。(35)T1D被广泛地认为是由胰岛素分泌beta细胞的不可逆的损失造成的。然而，在一些具有长期T1D的人中可检测到胰岛素分泌，表明存活的beta细胞的小群体或持续更新的beta细胞经受进行中的自身免疫破坏。本研究的目的是评估这些可能性。评估来自42名T1D和14名非糖尿病个体的个体的胰腺切片的beta细胞，beta细胞凋亡和复制，T淋巴细胞和巨噬细胞的存在。也量化了导管周纤维化的存在和程度。在88％的患有T1D的个体中鉴定出beta细胞。β细胞数与疾病持续时间(4-67岁)或死亡年龄(14-77岁)无关，但在平均血糖较低的个体中更高(p<0.05)。β细胞凋亡在T1D中的频率是对照受试者的两倍(p<0.001)，但是beta细胞复制在两组中是罕见的。T1D中增加的beta细胞凋亡伴有巨噬细胞和T淋巴细胞增加以及导管周纤维化的显著增加(p<0.001)，这意味着许多年里的慢性炎症，与beta细胞的持续供应一致。大多数具有长期T1D的人具有继续被破坏的beta细胞。增加的beta细胞死亡的根本机制可能涉及进行中的自身免疫和葡萄糖毒性二者。尽管正在进行凋亡，beta细胞的存在根据定义意味着(即使在长期存在的T1D后)必须发生伴随的新的beta细胞形成。这些作者得出结论，T1D可能被beta细胞破坏的靶向抑制逆转(36)。预期RYGB和BrakeTM治疗两者在T1D中至少在有限程度上完成该任务，并且当用这些模式治疗时，通过FS指数值的下降将观察到这些益处。程序性细胞死亡(PCD)是调节细胞数量的关键现象。在多细胞生物体中细胞增殖和细胞死亡之间的平衡稳态基本上需要细胞凋亡。细胞凋亡在胃肠道中特别相关，因为哺乳动物肠粘膜经历持续的上皮细胞更新。(37)淀粉样蛋白T2D是多因子疾病，其中胰岛淀粉样蛋白是特征性组织病理学发现。胰岛淀粉样蛋白原纤维由beta细胞蛋白“胰岛淀粉样蛋白多肽”(IAPP)/“淀粉不溶素(amylin)”组成。与人IAPP(hIAPP)不同，小鼠IAPP不能形成淀粉样蛋白。在先前产生的转基因小鼠中，hIAPP的高表达本身不诱导胰岛淀粉样蛋白形成。为了进一步探讨淀粉样产生性(amyloidogenic)IAPP的潜在致糖尿病作用，这些作者在hIAPP转基因小鼠中引入糖尿病性性状("ob"突变)。方法：IAPP的血浆浓度，胰岛素和葡萄糖在3.5(t1),6(t2),和16-19个月龄(t3)测定。在t3，杀死小鼠并且免疫组织化学分析胰腺。结果：在非转基因ob/ob小鼠中，胰岛素抗性引起胰岛素产生的补偿性增加，使初始高血糖正常化。在转基因ob/ob小鼠中，hIAPP产生的同时增加导致广泛的胰岛淀粉样蛋白形成(比转基因非ob/ob小鼠更常见和更广泛)，胰岛素不足和持续性高血糖：在t3，具有淀粉样蛋白的转基因ob/ob小鼠中的血浆胰岛素水平比非转基因ob/ob小鼠低四倍(p<0.05)，并且转基因ob/ob鼠中的血浆葡萄糖浓度几乎高两倍(p<0.05)。此外，ob/ob小鼠中胰岛淀粉样蛋白形成的程度与葡萄糖呈正相关：胰岛素比率(r(s)＝0.53,p<0.05)。胰岛淀粉样蛋白是继发性致糖尿病因子，其可以既是胰岛素抗性的结果又是胰岛素不足的原因(38)。从在糖尿病动物模型中广泛的在先研究非常清楚(在本实施例中先前概述)，可以依赖于生物标志物方法以证明RYGB手术和/或根据本发明的组合物(BrakeTM)对胰腺再生的有益效果。基于RYGB后生物标志物的意想不到的但高度有益的改善和改善的beta细胞功能，其是用糖尿病药物(名义上第一次证明)二甲双胍和BrakeTM的新型组合口服疗法治疗早期糖尿病的治疗方法。在这种治疗方法中，每名患者将接受BrakeTM治疗，其基于降低的糖尿病生物标志物证明是有活性的，以与我们的RYGB患者中观察到的相似的升高模式。与本文公开的口服BrakeTM治疗组合，患者还将接受用于糖尿病的批准的一线治疗(如二甲双胍，西他列汀或吡格列酮)，这些治疗性物质中的任何一种可以以通常剂量或在一些新的方案中以不到通常剂量的一般给予。BrakeTM将改善二甲双胍或西他列汀在治疗糖尿病中的功效和安全性两者有两个测试原因。首先，两种药剂都具有与剂量相关的副作用，并且在两种情况下，使用较低剂量仍然会改善功效而副作用会降低。其次，根本的代谢综合征的控制预示糖尿病病理生理学的真正逆转，其与胰岛素抗性，高脂血症，高血糖症，高血压和中枢性肥胖的BrakeTM相关的逆转有关，这些都将通过在具有代谢综合征的糖尿病患者的包括BrakeTM的联合治疗中来改善或解决。用于糖尿病病理生理学的令人惊讶的逆转的BrakeTM和二甲双胍或西他列汀(或两者)之间的联合治疗在此通过引用并入本文公开的数据，每日剂量10-20克每日的BrakeTM的500mg的二甲双胍每日剂量，两种活性剂作为微粒呈现用于对糖尿病患者口服施用。当与限定糖尿病的早期风险的生物标志物联合使用以预防代谢综合征相关的胰腺损伤发生或至少延迟其发病多年时，该组合具有令人惊讶的潜力。所公开的组合产品将是用于该疾病(迄今为止被认为是不可逆的)的第一种疾病缓解治疗。包括BrakeTM的这些糖尿病治疗的协同组合的效用的临床证据需要定期测量代谢综合征进展的生物标志物，例如FS指数，其是可指向响应RYGB或BrakeTM的再生过程的总体生物标志物谱。添加到代谢综合征生物标志物谱的将是糖尿病进展为CV损伤的生物标志物谱。后一进展谱将集中于心脏损伤，包括表观遗传学、代谢组学和基因组学(如果适用)，以及适用于心脏结构和功能丧失的成像。在这些生物标志物通过二甲双胍改善的程度上，那些效果结转(carryforward)。在观察到的改善与超出二甲双胍或西他列汀的作用外的作用相关的程度上，结论将是BrakeTM相关的胰腺功能的恢复或再生。实施例3.肥胖和与肠道菌群的联系出于触发胰腺beta细胞，肝细胞的再生和胃肠道细胞的再生以有利于代谢综合征治疗的目的而修饰人胃肠道菌群的所公开的治疗和方法的使用基于通过引用并入本文的发现。在第二活性成分的制剂中针对外层包被选择的益生菌是普氏粪杆菌(Faecalibacteriumprausnitzii)，多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)，和约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)。根据制剂在回肠中释放的这些菌株的近似剂量为10^6至10^8个菌落形成单位。预期这些特定生物体将与典型的益生性细菌生物体(例如乳杆菌和双歧杆菌)共配制。包括BrakeTM和益生菌替代生物体的这些糖尿病疗法的协同组合的效用的临床证据将通过持续监测代谢综合征进展的生物标志物来提供，并且FS指数将容易地证明组合对再生的附加益处。这种效应是对可以指向响应RYGB或BrakeTM的再生过程的总体生物标志物谱的新发现的影响。添加到FS指数的代谢综合征生物标志物谱的将是T2D进展至CV损伤的生物标志物谱。该后一进展谱将集中于心脏损伤，包括表观遗传学，代谢组学和基因组学(如果适用)，以及适用于心脏结构和功能丧失的成像。在这些生物标志物通过二甲双胍改善的程度上，那些效果结转(carryforward)。在观察到的改善与超出二甲双胍或西他列汀作用的作用相关的程度上，结论是BrakeTM或RYGB相关的胰腺功能恢复或再生，以及所述患者先前升高的FS指数的更大降低。Grunfeld和同事在题为内脏和乳糜微粒中的内毒素:迁移或运输的社论中连接肠道菌群，脂质吸收到乳糜微粒内毒素摄取和体重增加和胰岛素抗性。这是对当前证据的良好综述，所述证据关于的前提是改变肠道菌群以产生免疫系统响应的需求。抑制对吸收的脂肪和内毒素的免疫应答导致动脉硬化性心血管疾病或ASCVD(39)。最近的数据表明，膳食脂肪促进脂多糖(LPS)从肠微生物群的肠吸收，这可能有助于各种炎性疾病。然而，脂肪诱导LPS吸收的机制尚不清楚。肠上皮细胞可以从顶端表面内化LPS并将LPS运输至高尔基体。高尔基复合物还包含新形成的乳糜微粒，脂蛋白，所述脂蛋白通过肠系膜淋巴和血液转运膳食长链脂肪。由于LPS对乳糜微粒具有亲和力，这些研究者假设乳糜微粒形成促进LPS吸收。与他们的假设一致，他们发现CaCo-2细胞在与油酸(OA)(一种诱导乳糜微粒形成的长链脂肪酸)孵育后，比其与丁酸(BA)(一种不诱导乳糜微粒形成的短链脂肪酸)孵育后释放更多的细胞关联的LPS。此外，OA的作用被乳糜微粒形成抑制剂PluronicL-81阻断。他们还观察到胃内三油酸甘油酯(triolein,TO)管饲法随后是增加的血浆LPS，而用三丁酸甘油酯(tributyrin，TB)或TO加PluronicL-81管饲法不是。大多数肠内吸收的LPS存在于血液中的乳糜微粒残留物(CM-R)上。乳糜微粒形成也促进LPS通过肠系膜淋巴结(MLN)的转运和在MLN中TNFalphamRNA的产生。这些数据共同表明肠上皮细胞可以从细胞关联库(cell-associatedpools)中释放乳糜微粒上的LPS。乳糜微粒关联的LPS可能有助于乳糜微粒靶组织中餐后炎症反应或慢性饮食诱导的炎症。(40)Erridge和其同事检查了细菌内毒素，其是在人肠道中丰富的强效炎症抗原(41)。内毒素在所有健康个体的血液中以低浓度循环，但是升高的浓度与动脉粥样硬化的风险增加相关。Erridge试图确定高脂肪膳食或吸烟是否增加血浆内毒素浓度以及这些浓度是否具有生理学相关性。通过使用鲎试验(limulusassay)，在无进餐，3支香烟，高脂肪餐或高脂肪餐和3支香烟的12名健康男性中测量4小时血浆内毒素和内毒素中和能力。基线内毒素浓度为8.2pg/mL(四分位数(interquartile)范围：3.4-13.5pg/mL)但在高脂肪膳食后或在高脂肪膳食与香烟后显著增加(P<0.05)约50％，但在没有进餐或单独香烟后未显著增加。这些结果通过观察到以下所证实：在有或无香烟或香烟情况下的高脂肪膳食(而非无膳食或吸烟)也显著(P<0.05)降低血浆内毒素中和能力，所述血浆内毒素中和能力是内毒素暴露的间接量度。人单核细胞(但不是主动脉内皮细胞)对短暂(30秒)或低剂量(10pg/mL)暴露于内毒素有反应。然而，来自用少至10pg内毒素/mL处理的全血的血浆增加E-选择蛋白的内皮细胞表达，至少部分通过肿瘤坏死因子-alpha诱导的细胞活化。低度内毒素血症(Low-gradeendotoxemia)可能有助于餐后炎症状态，并且可能代表内皮活化和动脉粥样硬化发展的新的潜在贡献者。(41)T2D与慢性低度炎症(chroniclow-gradeinflammation)相关，并且脂肪组织(AT)可代表炎症的重要部位。3T3-L1研究已经证明脂多糖(LPS)激活toll样受体(TLR)以引起炎症。对于这项研究，我们1)检测了人腹部皮下(AbdSc)脂肪细胞中通过LPS的TLR和脂肪细胞因子的激活，2)检测了人AbdSc脂肪细胞中NF-kB的阻断，3)从瘦、肥胖和T2D受试者中检测了AbdScAT的先天免疫途径，和4)检测了循环LPS在T2D受试者中的关联。发现表明LPS增加TLR-2蛋白表达两倍(P<0.05)。用LPS处理AbdSc脂肪细胞导致TNF-alpha和IL-6分泌的显著增加(IL-6,对照:2.7+/-0.5vs.LPS:4.8+/-0.3ng/ml；P<0.001；TNF-alpha,对照:1.0+/-0.83vs.LPS:32.8+/-6.23pg/ml；P<0.001)。NF-kB抑制剂减少AbdSc脂肪细胞中的IL-6(对照:2.7+/-0.5vs.NF-kB抑制剂:2.1+/-0.4ng/ml；P<0.001)。T2D患者中针对TLR-2，MyD88，TRAF6和NF-kB的AbdScAT蛋白表达增加(P<0.05)，并且TLR-2，TRAF-6和NF-kB在LPS处理的脂肪细胞中增加(P<0.05)。与匹配的对照相比，循环LPS在T2D受试者中高76％。LPS与对照中的胰岛素相关(r＝0.678,P<0.0001)。在先前未治疗的T2D患者的亚组中，罗格列酮(RSG)显著降低空腹血清胰岛素水平(降低51％，P＝0.0395)和血清LPS(降低35％，P＝0.0139)两者。总之，这些结果表明T2D与增加的内毒素血症关联，与能够引发先天免疫应答的AT关联。因此，增加的肥胖可能增加促炎细胞因子并因此有助于T2D的致病风险。(42)RYGB导致深刻的重量减轻和T2D的解决。这一显著变化的机制仍然定义不明。已经提出内毒素(脂多糖[LPS])设置炎性状况(inflammatorytone)，触发体重增加，并引发T2D。由于RYGB可以从内源和外源来源减少LPS，我们假设LPS和相关联的氧化和炎症应激级联将在RYGB后减少。研究了经历RYGB的15名患有病态肥胖和T2D的成年人。在过夜空腹后，在手术的早晨和180天收集基线血液样品以评估血糖、胰岛素抗性、LPS、单核细胞核因子(NF)-kB结合和CD14、TLR-2、TLR-4和炎性应激的标志物mRNA表达的变化。在RYGB后180天，受试者具有显著降低的体重指数(52.1+/-13.0至40.4+/-11.1)，血浆葡萄糖(148+/-8至101+/-4mg/dL),胰岛素(18.5+/-2.2mmuU/mL至8.6+/-1.0mmuU/mL)和HOMA-IR(7.1+/-1.1至2.1+/-0.3)。血浆LPS显著减少20+/-5％(0.567+/-0.033U/mL至0.443+/-0.022EU/mL)。NF-kBDNA结合显著减少21+/-8％，而TLR-4，TLR-2和CD-14表达分别显著降低25+/-9％,42+/-8％,和27+/-10％。炎症介质CRP，MMP-9和MCP-1分别显著降低47+/-7％(10.7+/-1.6mg/L至5.8+/-1.0mg/L),15+/-6％(492+/-42ng/mL至356+/-26ng/mL)和11+/-4％(522+/-35ng/mL至466+/-35ng/mL)。结论：RYGB后，LPS，NF-kBDNA结合，TLR-4，TLR-2和CD14表达，CRP，MMP-9和MCP-1显著降低。RYGB后，胰岛素抗性和T2D的潜在解决的机制可能至少部分地归因于内毒素血症和相关的促炎介质的减少。(43)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征的肝脏表现和西方世界中慢性肝病的主要原因。20％的NAFLD个体发展与肝硬化、门静脉高压和肝细胞癌相关的慢性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，但是从NAFLD进展到NASH的原因仍然是模糊的。在这里，研究人员表明NLRP6和NLRP3炎症小体和效应蛋白IL-18通过调节肠道微生物群负调节NAFLD/NASH进展，以及代谢综合征的多个方面。不同的小鼠模型显示肠道微生物群的配置中炎症小体缺陷关联的变化与加重的肝脂肪变性和炎症关联，通过TLR4和TLR9激动剂流入门静脉循环实现，导致驱动NASH进展的增强的肝肿瘤坏死因子(TNF)-alpha表达。此外，炎症小体缺陷型小鼠与野生型小鼠的共存(co-housing)导致肝脂肪变性和肥胖症的恶化。因此，肠道微生物群和宿主之间改变的相互作用(通过缺陷的NLRP3和NLRP6炎症小体感应产生)可以控制多种代谢综合征相关异常的进展速率，突出微生物群在迄今为止看起来不相关的全身性自身炎症和代谢疾病的发病机制中的中心作用。(44)如Strowig所指出的，炎症小体是围绕几种蛋白质构建的一组蛋白质复合物，包括NLRP3，NLRC4，AIM2和NLRP6。通过炎症小体鉴定不同范围的微生物，应激和损伤信号导致胱天蛋白酶-1的直接活化，其随后诱导有力的促炎细胞因子的分泌和称为焦灼(pyroptosis)的细胞死亡形式。炎性小体介导的过程在微生物感染期间以及也在调节代谢过程和粘膜免疫应答中是重要的。在本讨论中，Strowig及其同事回顾了不同炎症小体的功能，并讨论了它们中的畸变如何与人类疾病的发病机理相关。(45)近十年前，介绍了炎症小体的概念。从那时起，炎症小体的生物化学表征已经导致在感染和无菌炎症的背景下对先天免疫应答的更丰富的理解。这为成功的临床疗法提供了理论依据，所述临床疗法用于一系列遗传性周期性发热综合征和潜在地用于一些代谢病理学。(46)中枢性肥胖与同葡萄糖体内稳态和心血管危险因素相关的代谢改变相关。这些代谢改变与促成这些疾病发作的低度炎症有关。作者提供证据表明肠道微生物群通过影响能量平衡，葡萄糖代谢，和与中枢性肥胖和相关代谢紊乱相关的低度炎症参与全身代谢。最近，肠道微生物群衍生的脂多糖(LPS)(和代谢性内毒素血症)已被定义为涉及炎症和代谢性疾病的发生和进展的因素。在综述中，作者讨论了涉及代谢性内毒素血症发展的机制，如肠道通透性。研究人员还讨论了这些最新发现证明肠道微生物群，内源性大麻素系统状况，瘦蛋白抗性，肠肽(胰高血糖素样肽-1和-2)和代谢特征之间的联系。作者还介绍了肠道微生物群在特定膳食治疗(益生元和益生菌)和手术干预(胃旁路)中的作用。(23)食物摄取和体重之间的桥梁尚未完全了解。已经假设了肠道微生物群和细菌脂多糖(LPS)在体重中的作用。Amar研究的目的是评价血浆LPS浓度和食物摄取之间的关系。在法国随机招募的1015名受试者进行了膳食调查。向参加者提供了关于如何保持连续3天食物记录的口头和书面指示。在201名男性的子样品中测量血浆LPS。在人类中，在心血管疾病风险因子，碳水化合物和蛋白质摄取和血浆LPS浓度之间没有观察到显著的关系。相反，观察到脂肪和能量摄入的正相关。在多变量分析中，内毒素血症与能量摄入独立相关。在来自基于人群的样品的健康男性的大样本中，Amar及其同事发现食物摄取和血浆LPS之间的联系。实验数据表明脂肪在将细菌LPS从肠腔转运到血流中更有效。这项研究的结果增加了负责食物摄入和代谢疾病之间的关系的机制的知识(47)。T2D和NAFLD是以胰岛素抗性和低度炎症为特征的两种代谢疾病。寻找导致胰岛素抗性，肝脂肪变性和T2D发病的炎症因子，我们已经确定细菌脂多糖(LPS)作为触发因素。研究这发现，在营养基础上，正常内毒素血症在进食或空腹期分别增加或减少，并发现4周高脂肪饮食长期增加血浆LPS浓度两至三倍，我们定义为代谢性内毒素血症的阈值。重要的是，高脂肪饮食增加了肠道中含LPS的微生物群的比例。当通过连续皮下输注LPS在小鼠中诱导代谢性内毒素血症4周时，空腹血糖和胰岛素血症以及全身、肝脏和脂肪组织重量与高脂肪喂养的小鼠相似程度地增加。此外，脂肪组织F4/80阳性细胞和炎症标记物，以及肝脏甘油三酯含量有所增加。此外，LPS输注的小鼠中检测到肝脏(但不是全身)的胰岛素抗性。CD14突变小鼠抵抗大多数LPS和高脂肪饮食诱导的代谢疾病的特征。这个新发现表明，代谢性内毒素血症失调炎性状况(inflammatorytone)并触发体重增加以及T2D。作者得出结论，LPS/CD14系统设置胰岛素敏感性的状况(tone)和T2D和NAFLD的发病，以及降低血浆LPS浓度可以是控制代谢疾病的有效策略。(25)T2D和肥胖症的特征在于不知道分子起源的低度炎症。Cani及其同事确定，首先，代谢性内毒素血症控制炎性状况，体重增加和T2D，以及第二，高脂饲养调节肠道微生物群和脂多糖(LPS)的血浆浓度，即代谢性内毒素血症。因此，仍然证明肠道微生物群的变化是否控制代谢性疾病的发生。这些研究人员通过抗生素治疗改变肠道微生物群以首先证明肠道微生物群的变化可以负责控制代谢性内毒素血症，低度炎症和T2D，第二，以提供一些负责这种效应的机制。他们发现，通过抗生素治疗诱导的肠道微生物群的变化降低了高脂肪喂养和ob/ob小鼠两者中的代谢性内毒素血症和LPS的盲肠含量。这种效应与内脏脂肪组织中减少的葡萄糖不耐受，体重增加，脂肪质量形成，较低的炎症，氧化应激和巨噬细胞浸润标记物mRNA的表达相关。重要的是，高脂肪喂养强烈增加肠通透性和减少编码紧密接口(junction)的蛋白质的基因的表达。此外，在ob/obCD14(-)(/)(-)突变体小鼠中不存在CD14模拟了抗生素的代谢和炎症效应。这一新发现表明肠道微生物群的变化通过可增加肠通透性的机制控制代谢性内毒素血症，炎症和相关病症。因此，制定改变肠道微生物群以控制，肠通透性，代谢性内毒素血症和相关疾病的策略将是有用的。(21)中心性肥胖现在被典型表征为数种代谢紊乱簇和低度炎症。肠道微生物群组成在健康和或肥胖与2型糖尿病患者之间可能不同的证据导致将该环境因素作为代谢疾病的病理生理学和肠道微生物群之间的关键环节的研究。提出了几种机制来连接发生在结肠中的事件和能量代谢的调节，例如即从饮食中收获的能量，参与能量稳态的肠肽(GLP-1,PYY...)的合成，和脂肪储存的调节。此外，高脂肪饮食后中枢性肥胖和代谢疾病的发展可能与先天免疫系统相关。事实上，高糖，高脂饮食喂养通过依赖于LPS和/或CD14/TLR4受体复合物的脂肪酸活化的机制触发肥胖，炎症，胰岛素抗性，T2D和动脉粥样硬化的发展。重要的是，脂肪摄食也与人类受试者中代谢性内毒素血症的发展相关，并参与低度炎症，这是与致动脉粥样化标记物的发展相关的机制。最后，在实验模型和人类受试者中获得的数据有利于改变肠道微生物群(用益生元和/或益生菌)可参与控制代谢性疾病的发展的事实。研究者认为，找到修改肠道微生物群以影响代谢疾病的具体策略是有用的。(22)现在，文献提供证据表明中枢性肥胖，T2D和胰岛素抗性的特征是低度炎症。在涉及这些疾病的环境因素中，提出肠道微生物群作为关键参与者。已发现这种忽视的“器官”在健康和/或肥胖与2型糖尿病患者之间是不同的。例如，最近的数据提出肠微生物群(在门，属或物种水平)的生态失调影响宿主新陈代谢和能量储存。在这些机制中，已经提出代谢性内毒素血症(更高的血浆LPS水平)，肠道通透性和肠肽(GLP-1和GLP-2)的调节作为推定的靶。作者假设肠道微生物群如何参与发展或控制中枢性肥胖和相关的低度炎症。(26)肥胖和糖尿病小鼠表现出增强的肠通透性和代谢性内毒素血症，其参与代谢紊乱的发生。最近的数据支持下述想法，即双歧杆菌属种的选择性增加减少高脂肪饮食诱导代谢内毒素血症和炎性疾病的影响。在这里，我们假设肠道微生物群的益生元调节通过涉及胰高血糖素样肽-2(GLP-2)降低肠通透性，从而在NAFLD和T2D期间改善炎症和代谢紊乱的机制。在第一项研究中，用益生元(Ob-Pre)或非益生元碳水化合物作为对照(Ob-Cell)处理ob/ob小鼠(Ob-CT)。为了评估GLP-2的影响，用GLP-2拮抗剂或盐水处理Ob-CT和Ob-Pre小鼠。测量了以下全部：肠道微生物群，肠通透性，肠肽，肠上皮紧密接口蛋白ZO-1和封闭蛋白(occludin)(qPCR和免疫组织化学)，肝和全身炎症的变化。益生元处理的小鼠表现出较低的血浆脂多糖(LPS)和细胞因子，和炎症与氧化应激标记的肝表达减少。与对照相比，这种减少的炎症状况与较低的肠通透性和改善的紧密接口完整性相关。益生元增加内源性肠营养性胰高血糖素原衍生肽(GLP-2)生产，而GLP-2拮抗剂消除了大多数益生元效应。最后，药理学GLP-2治疗降低与代谢综合征相关的肠道通透性，全身性和肝脏炎症表型，以与在益生元诱导的肠道微生物群变化后观察到的相似的程度。作者发现选择性肠道微生物群变化控制并增加内源性GLP-2产生，并因此通过GLP-2依赖性机制改善肠屏障功能，有助于改善肥胖和T2D期间的肠道屏障功能(24)。此文章提供了一些背景证据，即为什么GI道的回肠制动重塑使用GLP-2途径，以及为什么BrakeTM的本发明当按指导使用时也增加GLP-2的产生。越来越多的证据支持肠道微生物群在肝脂肪变性，T2D和低度炎症的发展中的作用。已经发现脂肪组织的内分泌活性有助于调节葡萄糖内稳态和低度炎症。在由该组织产生的关键激素中，已显示爱帕琳肽(apelin)调节葡萄糖体内平衡。最近，已经提出肠道微生物群通过内源性大麻素系统(eCB)和肠道微生物群衍生的化合物，即脂多糖(LPS)参与脂肪组织代谢。作者通过组合16S核糖体RNA基因序列的焦磷酸测序和系统发生微阵列分析研究了肥胖和糖尿病瘦蛋白抗性小鼠(db/db)中的肠道微生物群组成。他们观察到db/db小鼠与瘦小鼠相比显著更高丰度的厚壁菌门(Firmicutes)，变形杆菌(Proteobacteria)和纤维杆菌门(Fibrobacteres)。10个属的丰度显著受基因型影响。他们确定eCB和LPS在调节基因肥胖和糖尿病小鼠爱帕琳肽能(apelinergic)系统状况(systemtone)(apelin和APJmRNA表达)中的作用。通过使用体内和体外模型，证明eCB和低度炎症两者差异调节脂肪组织中的爱帕琳肽和APJmRNA表达。最后，深层肠道菌群谱显示2型糖尿病小鼠的肠道微生物群落与他们的瘦的对应物的显著不同。这表明肠道微生物群和爱帕琳肽能系统的调节之间的具体关系。然而，特定细菌在定形db/db小鼠表型的确切作用仍有待确定(48)。完成这些实验所需的科学连接是通过RYGB实验或使用BrakeTM处理的回肠制动途径。中枢性肥胖与巨噬细胞在白色脂肪组织(WAT)中的积累相关，这有助于胰岛素抗性的发展。无菌(GF)小鼠减少肥胖，并保护免受饮食诱导的中枢性肥胖。为了调查肠道微生物群和(特别是)肠道衍生的脂多糖(LPS)是否促进WAT炎症和有助于葡萄糖代谢受损。在GF的WAT(常规饲养的和大肠杆菌单定殖的小鼠)中比较巨噬细胞组成和促炎和抗炎标记的表达。此外，测定这些小鼠中的葡萄糖和胰岛素耐受性。肠道微生物群的存在导致受损的葡萄糖代谢和增加的巨噬细胞积聚和向WAT中的促炎症M1表型的极化。具有大肠杆菌W3110或同基因菌株MLK1067(其表达具有降低的免疫原性的LPS)4周的GF小鼠的单定殖导致葡萄糖和胰岛素耐受性受损和促进WAT中CD11b细胞的M1极化。然而，大肠杆菌W3110而不是MLK1067的定殖(colonization)促进巨噬细胞积累和上调促炎和抗炎基因表达以及JNK磷酸化。结论，肠道菌群在WAT中诱导LPS依赖性巨噬细胞积累，而系统性葡萄糖代谢的损伤不依赖于LPS。这些结果表明，WAT中的巨噬细胞积累并不总是与葡萄糖代谢受损相关。(49)从对肠道中人类微生物组和这些菌群中有害微生物(dysbiotic)变化后的炎症之间的相互作用的广泛研究看出清楚的是，可以依赖生物标志物方法(如FS指数)来证明RYGB手术和/或BrakeTM对L细胞信号传导的有益效果，前提是细菌和L细胞两者本身在健康和疾病方面进行了密切的研究。基于RYGB后生物标志物的意想不到的但高度有益的改善和改善的beta细胞功能，本发明的一个方面是用新的糖尿病药物的组合口服治疗(名义上第一次证明，二甲双胍和BrakeTM)来治疗早期糖尿病，并添加到这一策略以用有益的物种替代异常的益生菌物种。每名患者将接受BrakeTM治疗组合方案，其基于降低的糖尿病生物标志物证明是有活性的，与在我们的RYGB患者中观察到的类似的提高模式。与本文公开的口服BrakeTM治疗组合，患者还将接受针对T2D的批准的一线治疗，如二甲双胍，西他列汀，或吡格列酮，它们中的任一种可以以常规剂量给予或在许多情况下，以比给予患者的常规剂量显著更低的剂量给予。事实上，在一些新的方案中，这些中的任何一种可以以通常剂量的一半给予或甚至更少给予。发生的GI菌群变化和紊乱将用正常胃肠道制剂的替代菌株治疗。为什么BrakeTM将改善二甲双胍或西他列汀在治疗T2D的功效和安全性，以及为什么在该患者中预期胰腺beta细胞恢复有两个测试的原因。首先，两种药剂都具有与剂量相关的副作用，并且在两种情况下，使用较低剂量仍然会改善功效且副作用会降低。其次，根本的代谢综合征的控制预示糖尿病病理生理学的真正逆转，其与GI道中修改(revised)的菌群以及BrakeTM相关的胰岛素抗性，高脂血症，高血糖症，高血压和肝脂肪变性(它们都将通过包括在患有代谢综合征的T2D患者的组合疗法中的BrakeTM改善或解决)的逆转有关。用于T2D病理生理学的令人惊讶的逆转的BrakeTM和二甲双胍或西他列汀(或两者)之间的联合治疗在此通过引用并入，用例如每剂10-20克或更少的BrakeTM的250-500mg二甲双胍剂量，两种活性剂作为微粒呈现用于对糖尿病患者口服施用。当与限定糖尿病的早期风险的生物标志物联合使用以预防代谢综合征相关的胰腺损伤发生或至少延迟或抑制其发病许多年时，该组合具有令人惊讶的潜力。所公开的组合产品将是用于该疾病(在此之前被认为是不可逆的)的第一种疾病缓解治疗。实施例4.FS指数作为响应BrakeTM治疗代谢综合征中再生的量度通过使用FS指数改变代谢综合征的结果的所公开的治疗和方法的使用主要是发明人的工作，之前我们公开了T2D治疗的心血管风险的供应/需求指数(参见Monte美国专利公开2011/0097807,公告专利8,367,418和公开文本(2,3))，所述申请通过引用并入本文，其中我们提出了T2D疾病进展模型，其表征常规抗糖尿病治疗对定义代谢综合征相关T2D的葡萄糖供应和胰岛素需求动态的影响，并将该SD指数与特异于T2D患者治疗的心血管风险联系起来。我们最近将这个概念从以T2D为中心的HBA1c-SD参数(2,3)扩展到创建代谢综合征的全局指数，这里称为FS(Fayad-Schentag)指数，描述患者代谢综合征进展的定量方法。FS指数意在追踪代谢综合征的有益变化，因为它由RYGB或BrakeTM管理，进而连接至与受这些患者的根本的共同代谢综合征影响的系统中再生的测量。由于除了被认为反映T2D的那些之外根本的代谢综合征具有许多不同的表现，FS指数包括高脂血症，作为BMI的体重，甘油三酯，肝酶特异性AST，肝脂肪变性和由此产生的NAFLD，以便于在可能具有不同程度的任何或所有这些条件的患者群体中追踪代谢综合征的进展。我们现在使用代谢综合征的每个组分的测试。作为FS指数为何有意义的简要实例，已知抗糖尿病药物降低葡萄糖但升高脂质或BP，因此净效应是恶化代谢综合征并增加CV风险。我们的假设是改进的风险得分可以通过考虑代谢综合征系统组分的综合的指数完成。代谢综合征的FS指数显示在图15中。使用神经网络模型，将FS指数应用于已经在我们的数据库中的充分研究的患者群体。数据库包括以前发表的45例患有AMI伴有T2DM的患者，45例精确匹配的无AMI的T2D对照，41例具有RYGB手术和逆转MS的患者，300例COPD和T2D患者，以及18例给予BrakeTM疗法用于丙型肝炎，NAFLD或糖尿病前期的患者。FS指数值从2-10年的时间范围内的系列实验室和临床数据计算。在这些患者群体中，正常FS指数值为20-50。具有代谢综合征的两种或更多种表现的患者高于200并且最高值高于500，只有当几乎每个代谢综合征组分都异常时才可以观察到的值，如在RYGB手术之前在极度超重的T2D患者中可以观察到的。特别地，本发明通常在本发明的实践中的步骤包括以下时进行：测试患者的实验室生物标志物模式，使用测试结果计算FS指数，从FS指数计算确定器官损伤事件的风险(当FS指数测量至少约60,100,150,200,300,400或500和更高时)，在治疗的剂量和持续时间中，应用个性化治疗以降低FS指数，最优选通过施用靶向远端肠中特定受体(在L细胞上)的药物组合物，以在重复测量时降低患者的FS指数。理想地，本发明可以将患者的FS指数降低到正常范围(20-50)。药物对测量的生物标志物的作用证实了回肠制动激素释放物质对包含FS指数的实验室测试的有益性质。在对激素产生的事件的精确序列的普通评估中，患者经历饥饿的停止。患者受益于回肠制动激素释放及器官和组织(通常是胰腺，肝和胃肠道以及在某些情况下，心脏和血管组织)再生。对于来自回肠的信号传导分子的顺序，对药物的反应包括通过肠细菌或代谢疾病的作用而静息的远端肠L细胞的苏醒刺激；存在来自所述L细胞的激素和信号的释放；所述释放的激素在门静脉血液中行进到胰腺，肝和GI道，所述器官从可用的生长因子和激素信号再生，所测量的FS指数的生物标志物显示成功的再生并且所述再生的器官然后向患者(优选人类)发信号，继续充分的营养寻找行为，如由恢复的饥饿信号指导。高FS指数值预测患者的该患者群体的CV风险，而不管代谢综合征的异常的特定组分。虽然没有预测事件的时间，异常和上升FS指数值预测AMI。在3-6个月里FS指数快速上升是即将发生的CV事件的良好预测指标。当使用FS指数将代谢综合征作为其组分的相等权重进行研究时，这显然是仅治疗代谢综合征的一个组分的临床策略不能消除所有CV事件的风险的原因。该指数还至少且部分地解释了为什么改善代谢综合征的一个方面但恶化其他方面的药物治疗可能不能降低复杂代谢综合征患者中的CV风险或移除CV事件。异常FS指数值随后正常化，指示代谢综合征的每个组分的解决，提高代谢综合征的特定治疗可能完全停止进展或逆转代谢综合征的可能性。例如，用RYGB手术的患者中FS指数的变化是显著的，在大多数情况下，采用这些患者的分数从高于250到低于20。对口服BrakeTM的响应与RYGB相似，尽管BrakeTM治疗的患者没有减轻那么多的重量。这些数据在本申请的早期提供。图5说明了我们使用神经网络模型，其应用于61名单独用二甲双胍治疗的患者的T2D群体，以及诸如FS指数，HBA1c/SD比率和计算的累积CV风险的参数的计算。显然，二甲双胍的CV风险相对较低，但T2D缓慢进展。如图5所示，单独给予二甲双胍的患者的FS指数的通常模式是平的或缓慢上升。这表明二甲双胍不是单独用于代谢综合征的治疗。另一方面，RYGB手术极大地改善FS指数，其迅速改善代谢综合征。图6显示了36名患者的这种改善，几乎将CV风险完全降低至正常。在图7中，显示了用BrakeTM治疗的18名患者的FS指数和代谢综合征的其他参数的改善。该图显示了与RYGB相比，来自Brake的FS指数大约相同的降低，这是预测这两种干预降低患者的CV风险的观察结果。在这种方式中，可以为RYGB或称为BrakeTM的RYGB的口服模拟物定义扩展的益处。用于实施这种代谢综合征CV进展模型的最终模型是在计算机上的个体患者的应用，所述计算机例如是具有网络功能的手机(web-enabledcellphone)，I-pad或Windows8平板。该应用程序将记录体重，食物摄入，来自特定类型食物的卡路里和运动。从这些看，每天计算每名患者的胰岛素输出和CV风险，并且代谢综合征进展与食物和生活方式相关。一旦为每个患者建立了连接，应用程序将患者置于应当使疾病最小化和使预期寿命最大化的优化计划。在针对一个患者的所述应用程序上追踪的体重减少的实例是图8。重量绘制于如图8所示，当使用所述I-pad应用监测时，重量在80天的时间内从基线下降。这名受试者(一名55岁的女性)仅在重量减轻计划中，且没有超出轻度形式的饮食相关的代谢综合征的异常。总体上，由最容易获得的实验室和临床测量组成的FS(Fayad/Schentag)指数似乎是描述在常规实践中代谢综合征的末端器官表现的进展或改善的有前途的手段，所述常规实践包括在RYGB手术或用BrakeTM治疗后由于器官或系统再生而发生的变化。其在聚集中的使用或其主要组分的单独使用在此被指定为展示代谢综合征表现(改善或恶化)的方向的主要手段和设计为通过停止和修复作用机制改善代谢综合征的治疗干预的影响。为了避免疑问，所述治疗性干预包括RYGB和药物的组合两者，其中所述药物的组成包括BrakeTM或其特定组分，其剂量范围为2500mg至20000mg，通常为约5000至12,500mg，更经常为约7500至10,000mg。实施例5.动脉粥样硬化和心脏病的逆转他汀类是动脉粥样硬化的主要治疗药物，并且所有他汀类显示剂量相关的高脂血症降低。一些他汀类显示出心血管风险谱的降低。这可以通过脂质降低来实现，或者可以是减少的炎症或两者的结果。知晓他汀类单独不可以再生心血管系统或血管内皮。另一方面，RYGB手术具有适度降低的胆固醇，但是器官和组织再生的显著证据，包括在心脏和血管中。RYGB手术的更大影响的一个方面是其对糖和脂肪，T2D和高脂血症的饮食供应侧途径的影响。下面提供了有利于口服活性RYGB模拟物与他汀类的组合方法的证据。随后，本发明人公开了我们自己的发现，证明了用10mg的他汀类外层包被的受控释放BrakeTM的组合产品的协同效应。用于外层包被的替代性药剂是10mg赖诺普利或合适的ACE抑制剂或AII抑制剂。如本文公开的对回肠制动的口服活性的药物组合物可以用一种或多种他汀类外层包被，以重量比为约0.001份阿托伐他汀或其相当的效力与每1.0份精制糖或0.005份他汀类：1.0份精制糖(例如选自阿伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀和匹伐他汀的他汀类)；药物组合物的肠包衣核心也可以包含大约60-80％精制糖，0-40％植物来源的脂质和0-40％植物来源的脂质；和/或当将每日剂量的赖诺普利分配到肠包衣包被片剂形式的回肠制动激素释放物质的每日剂量中时，1.0克片剂用立即释放的赖诺普利以大约0.0005至0.002份赖诺普利与每1.0份精制糖的重量比进行外层包被(例如ACE抑制剂选自下组：赖诺普利，依那普利，雷米普利，培哚普利，喹那普利，和例如选自下组的任何AII抑制剂：氯沙坦，奥美沙坦，缬沙坦，所有的剂量相当于赖诺普利)；与阿托伐他汀和BrakeTM一起，但作为单独的丸剂治疗患者的一些实例与各自的对照一起呈现在图20和21中。附图显示了单独的阿托伐他汀(其具有小的效果)以及每天10gm的剂量的单独的BrakeTM以及联合服用两者的患者。这些数据还表明，与阿托伐他汀联合BrakeTM相比，RYGB患者(作为参考)减轻更多的重量，但对代谢综合征生物标志物(如HDL或TG)没有更多的影响。Yu及其同事在自发发展的T2D模型(OtsukaLong-EvansTokushimaFatty(OLETF)大鼠)中检查了普伐他汀的早期治疗对葡萄糖耐受不良和心血管重塑的进展的影响。用普伐他汀(100mg/kg/天)从5周龄治疗OLETF大鼠，并比较其与年龄匹配的未治疗的OLETF大鼠和正常Long-EvansTokushimaOtsuka(LETO)大鼠，在连续口服葡萄糖耐受性试验(OGTT)和多普勒超声心动图上以及30周时心脏的组织病理学/生化分析上。OGTT显示，40％和89％的未治疗OLETF大鼠分别在20和30周时患有糖尿病，但在治疗的OLETF中分别0％和仅30％为糖尿病。发现左心室舒张功能在未治疗的OLETF中从20周受损，但在治疗的OLETF中保持正常。冠状动脉的壁与管腔比和血管周围纤维化在未治疗的OLETF中增加，但在30周时在治疗的OLETF中受限。此外，纤维化生长因子，转化生长因子-beta11(TGF-beta11)和促炎趋化因子，单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)的心脏表达在未处理的OLETF中增加。然而，在处理的OLETF中，TGF-beta11和MCP-1的过表达减弱，这与内皮一氧化氮合酶(eNOS)的过表达相关(对照LETO的2.5倍)。早期普伐他汀治疗通过延缓葡萄糖不耐受进展，过度表达心脏eNOS和抑制纤维形成/促炎细胞因子的过表达来预防自发DM模型中的心血管重塑。(50)。显然，任何这些效应将与BrakeTM关联的胰腺和肝的再生具有协同作用。感染和炎症诱导急性期反应，导致脂质和脂蛋白代谢的多种改变。由于脂肪组织脂肪分解，增加的从头合成肝脏脂肪酸合成和脂肪酸氧化的抑制，血浆甘油三酯水平从增加的VLDL分泌增加。伴随更严重的感染，VLDL清除减少，在VLDL中的减少的脂蛋白脂肪酶和载脂蛋白E继发。在啮齿动物中，高胆固醇血症发生归因于增加的肝胆固醇合成和降低的LDL清除率，胆固醇转化为胆汁酸和胆固醇分泌到胆汁中。在HDL代谢中重要的蛋白质的明显改变导致反向胆固醇转运的减少和胆固醇递送至免疫细胞的增加。LDL和VLDL的氧化增加，而HDL变成促炎分子。脂蛋白变得富含神经酰胺，葡萄糖神经酰胺和鞘磷脂，增强巨噬细胞的摄取。因此，脂蛋白的许多变化是促动脉粥样硬化的。在急性期反应期间许多蛋白质减少的分子机制涉及几种核激素受体的协同减少，包括过氧化物酶体增殖物激活受体，肝X受体，法尼醇X受体和类视黄醇X受体。急性期响应诱导的改变最初保护宿主免受细菌，病毒和寄生虫的有害影响。然而，如果延长，脂蛋白的结构和功能的这些变化将有助于动脉粥样硬化形成。(51)。这些途径被认为导致T2D中对于心血管事件(如心肌梗塞和中风)增加的风险，并且最近已经显示，肥胖儿童已经具有这些发现，即使在儿童时也预测早期动脉粥样硬化的风险(52)。通过饮食相关ASCVD的具体实例，Shai和同事研究了饮食干预在动脉粥样硬化逆转中的作用。在一项2年膳食干预随机对照试验-颈动脉(DIRECT-carotid)研究中，参与者被随机分配到低脂肪，地中海或低碳水化合物饮食，并追踪颈动脉内膜中层厚度的变化，用标准B模式超声测量，且颈动脉血管壁体积(VWV)，用颈动脉3D超声测量。他们发现2年重量减轻饮食可以诱导可测量的颈动脉VWV的显著消退。在低脂肪，地中海或低碳水化合物策略中的效果类似，并且似乎主要由体重减轻诱导的血压下降介导(53)。显然，BrakeTM的饮食效应对于减少糖和脂肪对身体致动脉粥样化途径的负荷是重要的。这些途径与糖和脂肪的进行性积累相关。已有临床研究强烈地表明，所谓的“高血糖记忆”(其实际上是持续的糖尿病损伤的累积记录)可以显示糖尿病性血管中的慢性异常的证据，甚至通过随后的相对良好的血糖控制，所述异常也不容易逆转。在涉及糖尿病血管并发症的各种生化途径中，晚期糖基化终末产物(AGE)的形成和积累的过程及其作用方式与理论“高血糖记忆”最相容。Yamagishi及其同事的综述讨论了AGE在T2D中血栓形成异常中的作用，特别是关注这些宏观蛋白质在内皮细胞功能，血小板活化和聚集，凝血和纤维蛋白溶解系统的有害影响(54)。动脉粥样硬化中的再生的核心区域是血管内壁，并且在这里，损伤由炎症，脂质积累，来自高血压的撕裂和修复以及微凝血病的不利力量的组合所加速。因此，在逻辑上可以通过降低这些过程中的每一个来改善血管，但不一定得出结论，降低它们中的任何一个将逆转损伤和再生血管衬里。似乎的确确定的是，所有这些过程由RYGB手术同时改善，如由若干作者详细描述和总结如下。还得出结论，与BrakeTM组合使用的药物(用于血管内壁再生)将来自以下4种药剂，每种药剂可与BrakeTM组合用于需要的患者的全面的血管内重塑和再生程序。这些称为第二活性剂并外层包被在BrakeTM片剂上的伴随药物如下：HMG-CoA还原酶抑制剂，也称为他汀类，其优选实施方案是10mg低剂量的阿托伐他汀(Lipitor)或等量的任何他汀类，选自替代列表：氟伐他汀(Lescol),洛伐他汀(Mevacor),匹伐他汀(Livalo),普伐他汀(Pravachol),罗苏伐他汀(Crestor),辛伐他汀(Zocor),以及其他可能的他汀类。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，优选实施例为10mg日剂量的赖诺普利(Prinivil，Zestril)或者选自市售ACE抑制剂的等量的合适替代物：贝那普利(Lotensin),卡托普利(Capoten),依那普利(Vasotec),福辛普利(Monopril),莫昔普利(Univasc),培哚普利(Aceon),喹那普利(Accupril),雷米普利(Altace),群多普利(Mavik)，以及其他可能的替代ACE抑制剂。血管紧张素II抑制剂，优选实例为80mg剂量的氯沙坦或等量的替代血管紧张素II抑制剂，包括但不限于坎地沙坦，厄贝沙坦，缬沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，以及其它可能的血管紧张素II抑制剂。Beta受体阻断剂与优选的示例性普萘洛尔(Inderal)以20mg的剂量或选自beta受体阻断剂列表的等效量的合适替代物：醋丁洛尔(Sectral)；阿替洛尔(Tenormin)；倍他洛尔(Kerlone)；比索洛尔(Zebeta)；卡替洛尔(Cartrol)；艾司洛尔(Brevibloc)；美托洛尔(Lopressor)；penbutolol(Levatol)；纳多洛尔(Corgard)；奈必洛尔(Bystolic)；吲哚洛尔(Visken)；噻吗洛尔(Blocadren)；索他洛尔(Betapace)；卡维地洛(Coreg)；拉贝洛尔(Trandate),以及其他可能的beta阻断剂。已经描述了这些组合产品包括BrakeTM，当它们一起用于再生血管内细胞和心脏本身时，可以预期什么？最重要的信息点是RYGB手术造成的逆转，如下所述：几项研究指出RYGB逆转动脉粥样硬化。在机理的注释上，Illan-Gomez通过对患者检查肥胖手术后体重减轻后病态肥胖患者的促炎性谱的变化来评估炎症与动脉粥样硬化之间的关系(55)。他们测量了基线时和胃旁路手术后3、6和12个月的60名病态肥胖妇女的脂联素，高敏感性C反应蛋白(hsCRP)，肿瘤坏死因子-alpha(TNF-alpha)和白细胞介素-6(IL-6)的水平以及它们与胰岛素抗性和脂质参数的关系。在RYGB手术后12个月，脂联素(p<0.001)和高密度脂蛋白胆固醇(p<0.01)的血浆水平显著增加，并且IL-6水平(p<0.001)，hsCRP水平(p<0.001)，胆固醇水平(p<0.001)，甘油三酯水平(p<0.001)，低密度脂蛋白胆固醇水平(p<0.001)，葡萄糖水平(p<0.001)，胰岛素水平(p<0.001)和稳态模型评估(HOMA；p<0.001)显著降低。在12个月时，观察到IL-6水平与以下之间的相关性：体重指数(BMI)(r＝0.53,p<0.001)，胰岛素(r＝0.51,p<0.001)和HOMA(r＝0.55,p<0.001)。hsCRP水平还与BMI(r＝0.40,p＝0.004),甘油三酯(r＝0.34,p＝0.017),胰岛素(r＝0.50,p＝0.001)和HOMA(r＝0.46,p＝0.002)关联。在患有病态肥胖的患者中，显著的体重减轻之后是炎症状态，胰岛素敏感性和脂质谱的显著改善。在改善的炎症谱和降低的胰岛素抗性之间存在关系(55)。具有类似的炎症和脂质参数变化的RYGB患者的长期结果已经由若干组研究并将在下面概述。Owan和同事的目标是测试RYGB将有益地影响心脏重塑和功能的假说，这将证明除了单独的动脉粥样硬化的逆转之外的有益作用。Owan和同事前瞻性地研究了423例接受RYGB的严重肥胖患者和没有手术的严重肥胖患者的参考组(n＝733)。在2年的随访中，RYGB受试者与参考组相比，BMI显著减少，并且腰围，收缩压，心率，甘油三酯，低密度脂蛋白胆固醇和胰岛素抗性显著减少。高密度脂蛋白胆固醇增加。RYGB组具有左心室(LV)质量指数和右心室(RV)腔面积的减少。左心房容积在RYGB中没有变化，但在参考受试者中增加。结合减小的腔室尺寸，RYGB受试者也具有增加的LV中壁分数缩短和RV分数面积变化。在多变量分析中，年龄，身体质量指数，夜间低氧血症的严重程度，E/E'，和性别的变化与LV质量指数独立相关，而手术状态，腰围变化和胰岛素抗性的变化不相关。他们得出结论，RYGB患者有心脏重塑的证据和改善的LV和RV功能。这些数据支持使用RYGB以预防严重肥胖症的心血管并发症(56)。该数据还预测了与使用BrakeTM治疗的这些患者相似的结果。代谢综合征(MS)的诊断似乎鉴定出高于和超过个体危险因素的大量额外的心血管风险，即使该证据的病理生理学仍未完全理解。与脂肪蓄积相关的炎症反应可能通过其不仅参与体重稳态，而且参与凝血、纤维蛋白溶解、内皮功能障碍、胰岛素抗性和动脉粥样硬化而影响心血管风险。此外，有证据表明通过氧化应激在炎症中的作用及其破坏胰岛素信号传导的能力，其可能是MS和CVD的几个组分之间的机械链接。受损的胰岛素信号传导和炎症途径之间的交互应答(cross-talk)增强代谢性IR和内皮功能障碍，其协同作用诱发CVD。持续的血小板高反应性/活化作为由胰岛素抗性、脂肪细胞释放、炎症、血脂异常和氧化应激之间的相互作用驱动的最终途径出现，并提供了在这种情况下动脉粥样硬化血栓形成的过度风险的病理生理解释。尽管有多种干预措施来抵消这些代谢变化(包括适当的饮食，正常运动，抗肥胖药物和重量减轻手术),相对无法控制代谢综合征的发生及其并发症反映了这些疾病的多因素性质以及患者对已建立策略的稀少依从性(compliance)。评价这些治疗策略对动脉粥样硬化血栓形成的病理生物学的影响(如本综述中所讨论的)将转化为用于心血管预防的优化方法(57)。这些作者明确地证实了本发明，因为与可用的前线治疗组合使用BrakeTM将通过激活回肠制动途径控制代谢综合征的所有蛋白表现。代谢综合征通常与赋予不良心血管风险的多种病症相关，包括高血压，血脂异常，胰岛素抗性和T2D。此外，休眠呼吸障碍，炎症，左心室肥大，左心房增大和亚临床左心室收缩和舒张功能障碍可以共同地导致增加的心血管发病率和死亡率。本综述描述了在重量减轻手术后心血管危险因素的改善。上面列出的所有心血管危险因素在RYGB手术后改善或甚至消退。心脏结构和功能也显示在手术诱导的体重减轻后的一致改善。心脏风险因素的改善量通常与体重减轻的量成比例。体重减轻的程度随不同的肥胖症手术而变化。基于风险特征的改善，已经预测动脉粥样硬化的进展可以减缓，并且在进行重量减轻手术的患者中，10年心脏事件风险将下降约50％。与这些预测一致，两项研究已经证明，在具有重量减轻手术的患者中，10年总体及心血管死亡率降低约50％。这些令人鼓舞的数据支持继续(甚至扩大)使用外科手术以诱导严重肥胖患者的体重减轻(58)。显然，RYGB患者中显示的CV和代谢综合征生物标志物的逆转仅可能是由在这些患者中释放的回肠制动激素激活的再生途径(图1显示了GLP-1谱)。Best和同事考虑了传统T2D药物疗法与肠促胰岛素治疗(如艾塞那肽)相关的CV风险特征。对2005年6月至2009年3月的医疗和药物保险索赔的LifeLink数据库进行回顾性数据库分析。根据临床和人口学特征的差异调整患者结果，并使用倾向得分加权离散时间存活分析与随时间变化的艾塞那肽暴露进行比较。共有39,275例T2D患者用艾塞那肽治疗，每日两次，以及381,218例患者接受其他降糖治疗。开始艾塞那肽的患者更可能在基线处具有既往缺血性心脏病，高脂血症，高血压和/或其他合并症。艾塞那肽治疗的患者与非艾塞那肽治疗的患者相比不太可能发生CVD事件(风险比0.81；95％CI0.68-0.95；P＝0.01)和CVD相关住院率较低(0.88；0.79-0.98；P＝0.02)以及全因住院(0.94；0.91-0.97；P<0.001)。艾塞那肽每日两次治疗与其他降低葡萄糖的疗法相比CVD事件和住院治疗的风险较低，支持了与回肠制动的有益激素相关的较低风险特征(59)。这里显示的FS指数的更好的下降支持这个结论，并且有利于在其各种表现中使用BrakeTM治疗代谢综合征的患者。显然，由回肠制动介导的RYGB作用对动脉粥样硬化和心脏功能标记物都是有益的。与其他受影响的代谢综合征的目标器官一样，有大量证据表明RYGB逆转了至少一部分对末端器官的损伤，推测是由从远端肠的L细胞引起的激素和回肠制动介导的。预期使用BrakeTM(作为RYGB对回肠BrakeTM作用的口服模拟物)的治疗也将能够在类似的时间范围上证明动脉粥样硬化和心肌损伤的逆转，只要RYGB患者和BrakeTM治疗的患者之间的激素反应相似即可。本文提供的数据说明情况就是这样。如使用FS指数监测在用RYGB的我们的患者中的这些参数的过程所观察到的(43)和在图17中显示的RYGB与BrakeTM治疗的病例中所示，在RYGB手术后CV疾病风险的显著逆转已经与升高的甘油三酯，HDL升高，降低LDL和降低肝脏炎症的消退相关。当BrakeTM疗法的再生性质与阿托伐他汀或合适的他汀结合时，BrakeTM疗法最有可能对ASCVD消退具有协同作用。从在高脂血症和动脉粥样硬化的动物模型中的广泛的先前研究清楚的是(在本实例中先前概述)，可以依靠生物标志物方法证明BrakeTM对动脉粥样硬化和相关心血管疾病逆转的有益影响。基于在RYGB后生物标志物和改善的beta细胞功能的意想不到的但高度有益的改善，本发明的一个方面是使用他汀类或其他高脂血症药物(阿托伐他汀或辛伐他汀)和BrakeTM的新型组合口服疗法(名义上为第一次示范)治疗高脂血症。用于动脉粥样硬化的令人惊讶的逆转的BrakeTM和他汀类之间的联合治疗在此通过引用并入，其中每剂每日10-20克BrakeTM的10-20mg辛伐他汀、阿托伐他汀剂量，两种活性剂均以微粒形式提供应患有动脉粥样硬化的患者，或者作为阿托伐他汀的立即释放形式外层包被在BrakeTM片剂上。当与限定高脂血症的早期风险的生物标志物联合使用以预防代谢综合征相关的对心脏和CV系统的损害的发生或至少延迟其发病达多年时，该组合具有令人惊讶的潜力。所公开的组合产品将是用于这种疾病(这里被认为是进行性的和不可逆的)的第一种疾病缓解性治疗。包括BrakeTM的这些动脉粥样硬化逆转疗法的协同组合效用的临床证据将需要采用代谢综合征进展的生物标志物例如FS指数，所述FS指数是可指向响应RYGB或BrakeTM的再生过程的总体生物标志物谱。添加到FS指数的代谢综合征生物标志物谱将是T2D进展至CV损伤的生物标志物谱。后一进展谱将集中于心脏损伤，包括表观遗传学，代谢组学和基因组学(如果适用)，以及适用于心脏结构和功能丧失的成像。在这些生物标志物被他汀类改善的程度上，这些作用在胆固醇途径本身中作为支持证据发挥作用。在观察到的改善与超过阿托伐他汀或辛伐他汀的效果相关的程度上，结论将是BrakeTM相关的恢复或心脏功能的再生。每名患者将接受BrakeTM治疗，证明所述治疗基于ASCVD的降低的生物标志物是有活性的，以与我们的RYGB患者中观察到的相似的升高模式。与本文公开的口服BrakeTM治疗组合，该患者还将接受用于高脂血症的批准的诸如辛伐他汀或阿托伐他汀或其他他汀的前线治疗，例如外层包被在回肠制动激素释放组合物BrakeTM上的这些治疗剂中的任一种的立即释放形式。当以这种方式给药时，阿托伐他汀在组合物中是如此活性的，以致阿托伐他汀剂量是低剂量10mg每24小时，这几乎是所使用的最低剂量，并且显然没有他汀类副作用如肌病的风险。BrakeTM将改善他汀类在T2D治疗中的功效和安全性有两个测试的原因。首先，两种药剂都具有与剂量相关的副作用，并且在两种情况下，使用较低剂量仍将提高功效而副作用将降低。第二，基础代谢综合征的控制提供了先前意想不到的动脉粥样硬化病理生理学的逆转，这与BrakeTM关联的胰岛素抗性，高脂血症，高血糖症，高血压和肝脂肪变性有关，所有这些将通过在其中包括BrakeTM的患有代谢综合征的动脉粥样硬化患者的组合疗法中改善或解决。BrakeTM疗法可能与酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂协同，其在产生脂质填充的单核细胞-巨噬细胞中是重要的。在这个假设的测试中，评价了ACAT抑制剂CI-976(2,2-二甲-N-(2,4,6-三甲氧基苯基)十二酰胺)相对于选择的脂质降低剂对动脉粥样硬化病变消退和进展的作用。在干预前，在高胆固醇新西兰白兔的髂股动脉中通过慢性内皮剥蚀诱导在组成上与人脂肪条纹相当的动脉粥样硬化病变，而自然发生的脂肪条纹在胸主动脉中发展。以不降低血浆胆固醇的剂量在高胆固醇血饮食中施用的CI-976防止了单核细胞-巨噬细胞在预先建立的髂股骨病变中的积累并相对于干预的开始将泡沫细胞面积减少了27-29％。CI-976还减弱了胸主动脉脂肪条纹样病变的发展并降低胆固醇酯富集46％。CI-976对血浆甘油三酯没有影响，更重要的是，没有影响或降低肝，髂股和胸主动脉游离胆固醇含量。尽管血浆，肝脏和胸主动脉胆固醇含量降低，单独的饮食干预增加了单核细胞-巨噬细胞参与髂股静脉病变。常规的降脂治疗(如消胆胺或消胆胺/烟酸)需要显著降低血浆胆固醇水平以实现相当的血管变化。这些作者得出结论，通过有效和特异性ACAT抑制剂CI-976抑制动脉壁内的ACAT(即使在不存在血浆胆固醇降低的情况下)可以导致动脉粥样硬化病变进展的抑制并且可以增强消退(60)。我们相信这些数据支持Shai的论文(53)，并证明动脉粥样硬化相关损伤逆转的证据。还有一些额外的化合物可用于与RYGB的口服模拟物组合，所述模拟物释放回肠制动激素作为它们的主要作用机制。以下药剂将与BrakeTM协同组合以再生血管内表面，从而减轻动脉粥样硬化并减少进展到ASCVD的患者的数量。一个实例是ETC-216。最近，通过重复输注ETC-216在冠状动脉患者中实现动脉粥样硬化的消退。三十六只兔子在两个颈动脉进行血管周围损伤，随后是1.5％的胆固醇饮食。90天后，将兔子随机分成6组，并且每4天以5,10,20,40,或150mg/kg剂量用载体或ETC-216处理5次。在治疗前和治疗结束时，通过血管内超声(IVUS)和磁共振成像(MRI)在体内评价颈动脉斑块变化。对于注射载体40或150mg/kg的兔，在施用第二剂量后也记录磁共振成像扫描。在第一次和第二次IVUS分析之间，载体处理的兔中的动脉粥样化物体积显著增加(+26.53％),而在ETC-216处理的动物中，检测到在较低剂量下的进展减少和在较高剂量下高达-6.83％的显著消退。通过MRI分析获得的结果与IVUS的结果(r＝0.706；p<0.0001)显著相关。在第二次输注后的MRI评价建立了仅用最高剂量的2次施用实现显著消退。这些结果证实ETC-216对动脉粥样硬化治疗的功效，并为剂量选择和频率提供指导，以获得斑块体积的显著减少。(61)RVX-208是抑制BET溴结构域的第一类小分子。RVX-208通过经由反向胆固醇转运(RCT)去除动脉粥样硬化斑块起作用，其是动脉粥样硬化斑块被运输出动脉并通过肝脏从身体移除的自然过程。RVX-208增加载脂蛋白A-I(ApoA-I)的产生，功能性高密度脂蛋白(HDL)颗粒的关键结构单元和RCT所需的类型。这些新产生的功能性HDL颗粒是扁平和空的，并且可以有效地去除斑块并稳定或逆转动脉粥样硬化疾病。使用血管内超声(IVUS)以研究高危心血管疾病(CVD)患者的2b期ASSURE临床试验的正在进行的分析结果用于评估RVX-208的益处，RVX-208显示出在具有高(>2.0mg/dL)血清高灵敏度C反应蛋白(hsCRP)的患者中冠状动脉IVUS动脉粥样化测量和主要不良心脏事件(MACE)的统计学的显著改善。该生物标志物的血清水平(当>2.0mg/dL时)反映了炎症状态的升高，所述炎症状态升高是CVD风险的众所周知的主要组成部分。近入ASSURE的具有hsCRP>2.0mg/dL的n＝184的患者中的n＝54被给予安慰剂，而n＝130接受RVX-208。在RVX-208处理的患者中，与安慰剂相比，MACE的发生率降低了63％(p＝0.023)。前述观察是有价值的，因为>2.0mg/dL的hsCRP在预测CVD风险中在临床上是重要的。分析VH-IVUS数据以提供对动脉粥样硬化斑块破裂的脆弱性及其与未来心血管风险的关系的了解。在ASSURE中，在所有(n＝323)施用IVUS研究的患者中，使用VolcanoRevolution导管检查这些的87名以收集VH-IVUS信息。该信息用于通过计算坏死核心与致密钙(NC/DC)的比例(如Missel等人所建立的)来反映斑块易损性(AmJCardiol2008；NC/DCratio)。RVX-208治疗的患者(n＝61)中的NC/DC比显著降低-7.5％。具有低HDL-C的给予瑞舒伐他汀的ASSURE患者的治疗进一步定义了一个大的高风险人群，其中RVX-208说明了减少动脉粥样化物体积和斑块易损性的深远影响。总之，这些发现有助于解释观察到的MACE事件的减少。RVX-208以100mg的剂量每天一次给予，并且能够被容易地包被在用于完整的脂质控制方案的7片BrakeTM药片上，所述方案将逆转动脉粥样硬化并且在接受他汀类的患者中的MACE事件是心脏保护的。在本发明的另一方面，存在适合与本发明的回肠制动激素释放物质组合的化合物，其中具有充血性心力衰竭(CHF)的患者可以极大地受益于心血管系统再生。一个实例是alpha-beta阻断剂卡维地洛，其本身已经对CHF患者有益。在组合产品的优选实施方案中，所需的卡维地洛剂量可以每24小时降低至12.5mg，并且在CHF中仍然有效。实施例6.肝再生用阿托伐他汀和BrakeTM一起，但作为单独的丸剂治疗的患者的一些实例与各自的对照一起呈现在图22中。所述图中显示肝酶(AST，FS指数的主要成分)与阿托伐他汀单独下降(对肝脏炎症影响不大)，以及BrakeTM单独每天10gm剂量给药以及服用两者的组合的患者。所述附图还显示了当与阿托伐他汀与BrakeTM的组合相比时，RYGB患者(作为参考)减轻更多的重量，但对代谢综合征肝脏脂肪变性的生物标志物(如AST)没有更多的影响。因此，新的观察是脂质途径药物和BrakeTM在肝再生中的协同作用。使用最低临床剂量的10mg阿托伐他汀，或其等效的他汀类，允许治疗肝脏脂肪变性而没有他汀类副作用的风险。在另一个优选的实施方案中，公开了与抗病毒化合物组合使用BrakeTM用于治疗与乙型肝炎和丙型肝炎相关的肝脏脂肪变性。在本申请中，所公开的药物组合再生损伤的肝脏本身，这消退了炎症和运送肝酶的降低。一般来说，当AST下降到正常时，损伤的肝已经至少部分再生。一个额外的益处是降低甲胎蛋白，其是肝细胞癌风险标记。在患有丙型肝炎的36岁男性E2中(我们的患者)的肝脂肪变性消退的实例。最初，他的体重是185lb，计算BMI为29。他的丙型肝炎是基因型1aTC，并且当他呈现他的肝活检显示肝脂肪变性和1/4纤维化。他开始使用干扰素和利巴韦林，但这些药物不能控制病毒载量。因此，将BrakeTM加入他的方案中并持续24个月。病毒载量变得不可检测，肝酶和甘油三酯正常化。在图24中，他的甲胎蛋白正常化，表明他的肝脏的再生和去除肝细胞癌的风险。在US2013/0337055A1中公开了在肝脏脂肪变性中使用BrakeTM的其它实施方案，并因此整体并入本文。BrakeTM片用600-1200mg的利巴韦林包被，且该产品被称为RibaBrakeTM。在本发明的另一个实施方案中，可用形式的小檗碱以500-1000mg的每日剂量可以替代他汀类，并且同样在组合制剂中被包被。小檗碱是从中药中使用的各种抗糖尿病植物中分离的生物碱。小檗碱具有各种作用机制，但倾向于被称为AMPK激活剂；伴随AMPK活化，小檗碱也发挥抗炎作用，有利于肠道健康和完整性，可能与抗抑郁药物的协同作用，降低脂质和胆固醇的作用，以及强烈的抗糖尿病作用。小檗碱的抗糖尿病作用是最深入研究的，且部分是由于AMPK活化；也可以是由于PTP1B抑制(其减少肝脏中的葡萄糖产生)，以及小檗碱的抗炎效果。在动物和人类的比较研究(以及一种对人类的元分析)证明了1500mg小檗碱(三次服用，每次500mg剂量)的抗糖尿病效果在减少2型糖尿病的生物标志物方面似乎等于1500mg二甲双胍或4mg格列本脲的那些。另外，由于作用机制是AMPK激活，小檗碱表现出相当有效的降脂作用，并且通过其他无关机制也降低循环胆固醇水平；这些副作用使小檗碱期望用于降低与糖尿病相关的心脏并发症的风险。还有一些不太被证明但有希望的效果与小檗碱补充相关，所述补充可以保护糖尿病性心肌病和糖尿病肾病。回肠制动激素的释放增加肝细胞质量并减少肝脂肪变性患者中发炎的肝细胞的数量，并且通常和独特地使甘油三酯，肝酶，甲胎蛋白和胆固醇正常化。作为迄今为止意想不到的肝细胞再生的进一步证明，即使不服用药物，每日使用该剂型6个月的作用仍持续延长的时间段。为了触发胰腺beta细胞，建议使用肝细胞的再生和胃肠道细胞的再生而修饰调节激素的L细胞输出的所公开的治疗和方法，以使患有代谢综合征并需要改善器官功能的患者受益，从所述治疗的变化是持久的和普遍有益的。胰岛素抗性是代谢综合征(MS)的关键组分并且与肝脏脂肪变性密切相关。目前对代谢综合征的治疗不能解决胰岛素抗性，但胰岛素抗性的消除是实现外周系统如神经组织或(实际上)心脏和脑的再生所必需的。一个明显的益处是例如在儿童肥胖中的早期开始再生。D'Adamo及其同事的目的是评估是否应该在肥胖的青春期前儿童中诊断代谢综合征以及其流行是否受作为诊断标准的肝脂肪变性影响。招募了89名肥胖儿童(43名男孩；年龄中位数[范围]，8.5[6-10]岁)。根据经典定义诊断代谢综合征：存在3个或更多以下标准—身体质量指数大于2的标准偏差得分，甘油三酯大于第95百分位数，高密度脂蛋白胆固醇低于第五百分位数，血压大于第95百分位数，以及葡萄糖耐受性降低。之后，包括肝脂肪变性作为该定义的另外的标准。根据第一定义诊断出12名儿童(13.5％)患有代谢综合征，当标准包括肝脏脂肪变性时，诊断出18名儿童(20.2％)。增加的综合征的流行跨越了胰岛素抗性三分位数的稳态模型评估(对于趋势P＝0.01)。代谢综合征的单一成分的流行如下：中心肥胖,100％；高甘油三酯血症,27％；低高密度脂蛋白胆固醇,2.2％；高血压,34.8％；糖耐受性受损,4.5％；和非酒精性脂肪肝疾病,21.3％。总之，代谢综合征在青春期前肥胖儿童中已经很常见，特别是当肝脂肪变性包括在诊断标准中时。因此，在这个年龄组中应该进行代谢综合征的筛选；并且肝脂肪变性应被视为额外的诊断标准。(62)从在丙型肝炎和NAFLD的动物模型中广泛的现有生物标志物研究看出(先前概述于本实例)，可以依靠生物标志物方法来证明BrakeTM对NAFLD和相关的心血管疾病逆转的有益影响。基于RYGB后生物标志物的意外但高度有益的改善和改善的肝功能，本发明的方法是使用他汀类或其他高脂血症药物(阿托伐他汀或辛伐他汀)和BrakeTM(名义上为第一次示范)的新型组合口服施用疗法治疗NAFLD。每名患者将接受BrakeTM治疗，其将基于NAFLD的降低的生物标志物以与我们的RYGB患者中观察到的相似的高度模式被证明是活性的。与本文公开的口服BrakeTM治疗的组合中，该患者还将接受用于高脂血症的批准的前线治疗(例如辛伐他汀或阿托伐他汀)，对于以通常剂量给予的或在一些新方案中给予的他汀类，以小于通常剂量的一半给予。有两个测试的原因，BrakeTM将改善他汀类在治疗NAFLD中的功效和安全性。BrakeTM将改善他汀类在T2D治疗中的功效和安全性有两个测试的原因。首先，两种药剂都具有与剂量相关的副作用，并且在两种情况下，使用较低剂量仍将提高功效而副作用将降低。第二，基础代谢综合征的控制提供了先前意想不到的动脉粥样硬化病理生理学的逆转，这与BrakeTM关联的胰岛素抗性，高脂血症，高血糖症，高血压和肝脂肪变性有关，所有这些将通过在其中包括BrakeTM的患有代谢综合征的NAFLD患者的组合疗法中改善或解决。用于NAFLD的令人惊讶的逆转的BrakeTM和他汀类之间的联合治疗在此通过引用并入，5-10mg每日剂量的辛伐他汀，阿托伐他汀外层包被在10-20克每日的BrakeTM上，两种活性剂作为用于口服给予患有NAFLD的患者的微粒存在。当与限定糖尿病的早期风险的生物标志物联合使用以预防代谢综合征相关的胰腺损伤发生或至少延迟或抑制其发病许多年时，该组合具有令人惊讶的潜力。所公开的组合产品将是用于该疾病的第一种疾病缓解治疗，在此之前被认为是不可逆的。当与限定高脂血症的早期风险的生物标志物联合使用以预防代谢综合征相关的对心脏和CV系统的损害的发生或至少延迟其发病多年时，该组合具有令人惊讶的潜力。所公开的组合产品将是用于该疾病(迄今为止被认为是不可逆的)的第一种疾病缓解治疗。包括BrakeTM的这些NAFLD和相关肝脏再生治疗的协同组合的效用的临床证据需要定期测量代谢综合征进展的生物标志物，例如FS指数，其是可指向响应RYGB或BrakeTM的再生过程的总体生物标志物谱。添加到FS指数的代谢综合征生物标志谱的将是NAFLD进展为肝细胞癌或肝硬化的生物标志谱。将集中于心脏损伤，包括表观遗传学/代谢组学和基因组学(如果适用)，以及适用于心脏结构和功能丧失的成像。后一进展谱在这些生物标志物通过他汀类改善的程度上，那些效果结转(carryforward)。在观察到的改善与超过阿托伐他汀或辛伐他汀的作用相关的程度上，结论将是BrakeTM关联的肝功能的恢复或再生。实施例7GI道的再生为了触发GI道细胞的再生以有利于代谢综合征治疗的目的，修饰人胃肠道菌群和细菌与回肠的L-细胞之间的相互作用的公开治疗和方法的使用基于通过引用并入本文的发现。根据Koehler的教导，GLP-2在正常和损伤的肠上皮中发挥促吸收，再生和细胞保护作用。因此，持续的GLP-2受体(GLP-2R)活化代表了用于预防和治疗化疗诱导的粘膜炎的研究策略。发现GLP-2R激活参与促进正常肠上皮中细胞增殖和细胞保护的信号途径，但还发现持续的直接或间接调节GLP-2R信号传导不会改变肠肿瘤细胞生长或存活。(63)Drucker指出，GLP-2通过增强营养吸收和减轻粘膜损伤来控制能量摄入，并且目前作为Teduglutide由Takeda销售用于治疗短肠综合征(64)此外，GLP-2受体激动剂似乎是治疗肠疾病的有希望的疗法。(65)GLP-2还促进肠细胞增殖并赋予对多种细胞类型中的细胞损伤的抗性。对具有实验性肠损伤的动物施用GLP-2促进胃肠上皮粘膜的再生，并通过尚待鉴定以间接方式赋予对凋亡的抗性。粘膜生长和细胞存活的GLP-2受体依赖性调节剂。GLP-2的这些增殖和抗凋亡作用可以有助于这些肽在患有T2D和肠疾病的人受试者中的保护性和再生作用。(66)肽激素通过经由各种机制(包括刺激细胞增殖和抑制细胞死亡)激活G-蛋白偶联受体直接或间接调节细胞活力和组织完整性。胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是在营养物摄取后从肠内分泌细胞释放的33个氨基酸的肽激素。GLP-2刺激肠道隐窝细胞增殖，导致胃肠粘膜上皮的扩张。外源性GLP-2施用在胃肠道疾病的实验模型中减弱肠损伤，并且改善继发于短肠综合征的肠道衰竭的人类患者的肠吸收和营养状态。GLP-2还通过减少肠粘膜中损伤相关的凋亡来促进粘膜完整性，并在体外直接减少表达GLP-2受体的细胞的凋亡。因此，GLP-2的再生和细胞保护性质有助于其治疗肠道疾病患者的治疗潜力。(67)内源性GLP-2通过调节隐窝细胞增殖和绒毛膜细胞凋亡来调节再喂食的小鼠的肠息反应。因此，GLP-2是响应于管腔营养物的肠粘膜上皮的动态适应的生理调节剂。(68)也许GLP-2作用的最深刻的实例(包括GI内皮细胞自身的接近完全再生)遵循RYGB手术，其中手术的一个方面是将食管连接到中间空肠并完全绕过十二指肠。结果是营养物质的主要不良吸收，其在手术后的随后几个月中通过空肠的GLP-2重塑减轻到几乎与十二指肠部分一样有效的部分。这是回肠制动相关GI重建的最佳定义，并且其与胰腺beta细胞的再生和肝脂肪变性的完全消退直接一致地发生，所有方面由回肠制动的激素介导。LeRoux研究了RYGB后啮齿动物和人中隐窝细胞增殖和GLP-2变化之间的机械联系。营养摄取后从肠L-细胞释放的GLP-2刺激肠道隐窝细胞增殖并减轻肠损伤的影响。Wistar大鼠经历RYGB(n＝6)或假手术(n＝6)并且在23天后测量血浆GLP-2，GLP-1和PYY。为了研究这些变化的信号传导和时间过程，使用Ki67抗体染色来自末端回肠的活检，所述Ki67抗体检测细胞周期蛋白并因此证明细胞周期的S期细胞。计数了每个隐窝的细胞总数，有丝分裂数和标记细胞数。在手术前以及1,3,6,12,和24个月后的420kcal膳食中评价经受RYGB的肥胖患患者(n＝6)在1-细胞产物中的应答，所述产物例如GLP-2,GLP-1,总PYY,和PYY3-36。RYGB后大鼠GLP-2水平比假手术动物提高91％(P＝0.02)。在尸检时，有丝分裂率(P<0.001)和抗体Ki67阳性的细胞(P<0.001)增加，表明隐窝细胞增殖。人类GLP-2在RYGB在6个月时达到高于术前值168％(P<0.01)的峰值。GLP-1(P<0.0001)，总PYY(P<0.01)和PYY3-36(P<0.05)的曲线下面积在24个月内逐渐增加。在啮齿动物和患者中，RYGB导致增加的GLP-2和粘膜隐窝细胞增殖。来自L细胞的其他肠激素在人类中保持升高至少2年。这些发现可能解释肠道吸收表面积的恢复，这限制吸收不良，调节营养摄入和脂肪储存之间的相互作用，并有助于RYGB后的长期体重减轻。(69)一种具有Brake的潜在组合产品，其中所述产品的最终结果是恢复小肠的完整性，将使用Brake与少量的局部作用的皮质类固醇(例如每日量为3.0mg的布地奈德)，其中组合产品中类固醇的目标是降低诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的疾病中的腔内炎症。由于这些产品也靶向在回肠或升结肠中释放，共同制剂的实践方面将是将皮质类固醇结合在回肠制动激素释放物质核心内。在这种情况下，制剂的所有组分需要在肠的相同部位释放，因此用于释放回肠制动激素释放物质的包衣对于整个组分是足够的，即也掺入第二活性药物。还有其他短效局部类固醇可作为布地奈德的替代品，例如莫米松，环索奈德，倍氯米松，氟替卡松，氟尼缩松和局部活性和局部代谢的其它类似化合物，通常缺乏全身类固醇活性和副作用。所述类固醇通常通过吸入用于治疗诸如哮喘的病患，其也充分利用其局部作用。在用于炎性肠病的Brake联合治疗的另一个优选实施方案中，该组合可任选地包括益生性细菌生物体生物体或益生生物组合物，在这种情况下还以10^6至约10^8集落形成单位的剂量配制用于在回肠或升结肠中释放。这种额外优选的活性成分的目的是修复常常伴随各种形式的炎性肠病的肠道生态失调。Weir和同事认为，这也应该是治疗T1D，关闭凋亡和刺激beta细胞再生的理想方法(70)Bastien-Dione及其同事已经研究了表观遗传信号传导途径并且之前已经显示叉头转录因子FoxO1是beta细胞中GLP-1信号传导中突出的转录效应子。FoxO1活性受Akt依赖性磷酸化和SirT1介导的脱乙酰化的复合调节。在该研究中，他们旨在调查SirT1在GLP-1作用中的潜在作用。在INS832/13细胞中通过Western免疫印迹分析研究FoxO1乙酰化水平和与SirT1的结合。使用体外脱乙酰化测定法评估SirT1活性，并与NAD(+)-与-NADH比率相关。通过BrdU掺入测定研究SirT1对GLP-1诱导的增殖的影响。每日施用exendin-4的1周后，他们确定了野生型和具有获得SirT1功能的转基因小猪中beta细胞的复制和大量。研究数据显示GLP-1增加FoxO1乙酰化，减少SirT1与FoxO1的结合，并且阻碍beta-INS832/13细胞中的SirT1活性。GLP-1在INS细胞和分离的胰岛中降低NAD(+)-与-NADH比率和SirT1表达，由此提供GLP-1可以调节SirT1活性的可能机制。最后，GLP-1对beta细胞大量扩增的作用在具有增加的SirT1剂量的转基因小鼠和培养的beta细胞中都被消除。这项研究第一次显示GLP-1调节beta细胞中的SirT1活性和FoxO1乙酰化。他们还鉴定SirT1作为beta细胞增殖的负调节剂。(71)潘氏(Paneth)细胞是肠干细胞的位置。Yilmaz等人研究热量限制，并发现它通过抑制哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)在潘氏细胞中的靶标促进肠干细胞的自我更新。潘氏细胞与LGR5(富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5)阳性肠干细胞一起包埋在肠隐窝的基部。发现热量限制增加小鼠中潘氏细胞和ISCs的数量。这一观察(加上分化肠细胞的数量减少后卡路里限制的事实)表明减少热量摄入促进自我更新，但不分化的ISCs。此外，来自卡路里限制性小鼠的ISCs显示出如通过分离的隐窝在体外形成器官样体的能力所测定的增加的再生能力。总之，GI道再生过程伴随回肠制动的激活，并且GLP-2对于肠腔肠细胞的再生有一定特异性的事实是有益的。如果可以治疗局部条件并且向局部治疗添加回肠制动激素的总体兴奋剂，那么可以提供新的高度协同的组合方案用于治疗GI道的局部疾病，例如炎性肠病。提供这些组分的特定组合用于治疗炎性肠病，但是认识到存在许多可以从该方法受益的其他局部GI疾病。实施例8.RA患者中的肾脏再生和关节再生根据一项小型研究，重量减轻手术可以减少肥胖T2D患者的肾脏疾病进展的风险。该研究包括52名肥胖和有T2D的患者(大多是女性)。近40％的患者患有糖尿病肾病，这是一种可能需要透析并导致肾衰竭的肾损伤。所有患者携手RYGB手术，手术5年后，几乎60％的患有糖尿病肾病的患者不再有这种病患。他们还发现，在手术时没有患有糖尿病肾病的那些人中只有25％最终发展成这种病症。这比没有重量减轻手术的T2D患者的发生率低大约50％。研究中患者的五年T2D缓解和改善率分别为44％和33％。超过一半的患有糖尿病肾病的患者在经历重量减轻手术之前经历缓解。这是一个引人注目的发现，值得在这个患者群体中更多地考虑重量减轻手术。根据世界卫生组织的数据，世界上约有90％的T2D患者超重或肥胖。在所述研究中，患者的平均体重指数--基于身高和体重的身体脂肪的量度--在手术时为49。30或更高的体重指数被认为是肥胖的。因为这项研究是在医学会议上提出的，所以直到在同行评议期刊上发表前，数据和结论应该被视为初步的。专家还注意到，尽管研究发现重量减轻手术和较少的肾损伤之间的关联，研究人员没有证明手术是减少肾脏疾病的原因。血管紧张素II抑制剂是糖尿病肾病的主要治疗，所有AII抑制剂显示剂量相关的蛋白尿降低。一些AII抑制剂已显示心血管风险特征和进展为透析的风险降低。这可以通过降低蛋白尿来实现，或者其可以是减少的炎症或两者的结果。另一方面，RYGB手术在我们的患者中具有适度降低的血清肌酐，但显著的器官和组织(包括在心脏和血管中)再生的证据。RYGB手术的更大效果的一个方面是其对跨越糖和脂肪的饮食供应侧途径，T2D和高血糖，糖尿病肾病的所有显著风险因素的影响。下面提供了有利于口服活性RYGB模拟物与他汀类的组合方法的证据。随后，发明人公开了我们自己的发现，证明了用10mg赖诺普利或合适的ACE抑制剂或合适的血管紧张素II抑制剂包被的受控释放BrakeTM的组合产品的协同效应，所述合适的血管紧张素II抑制剂例如洛沙坦，坎地沙坦，厄贝沙坦，奥美沙坦，缬沙坦或任何其它合适的AII抑制剂。用于治疗糖尿病性肾病并在本文公开的回肠制动上口服有活性的药物组合物，可以用任何AII抑制剂包被使得每日剂量与通常与7粒BrakeTM丸剂联合给予的相同，其以约0.008份AII抑制剂与每1.0份精制糖或约0.005份AII抑制剂的重量比：1.0份精制糖(例如AII抑制剂选自下组：奥美沙坦，氯沙坦，缬沙坦和任何其它合适的沙坦化合物)；所述药物组合物的肠溶包衣核心还可包含约60-80％的精制糖，0-40％的植物来源的脂质；和/或当将氯沙坦的每日剂量分配到肠包衣片剂形式中的回肠制动激素释放物质的每日剂量时，用立即释放氯沙坦包被1.0克片剂。回肠制动激素制剂的BrakeTM受控释放的另一个实施方案是该产品(通常与甲氨蝶呤组合使用)用于治疗类风湿性关节炎。甲氨蝶呤有效缓解关节炎症和疼痛，减缓疾病进展，并通过延迟关节破坏预防残疾。由于有益的结果和可耐受的副作用，类风湿关节炎患者可能更有可能继续用甲氨蝶呤治疗而不是其它DMARD。研究表明，服用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的人中，50％以上的人持续服用该药超过3年，比任何其他DMARD都要长。甲氨蝶呤通常是为类风湿性关节炎而开发的第一种DMARD，并通常提供相对快速的至少一些症状的缓解。可以耐受甲氨蝶呤但不足够有效的患者将与甲氨蝶呤一起给予第二DMARD(组合疗法)。最近数项研究报告了当甲氨蝶呤与另一种DMARD一起给药时，治疗结果得到改善。例如，一项研究发现，与依那西普(一种新的DMARD)组合使用的甲氨蝶呤在减少疾病活性方面比单独的甲氨蝶呤更有效。使用英夫利昔单抗和阿达木单抗的研究显示了类似的结果。联合治疗可以允许使用较低剂量的单独药物，这可以降低可能在较高剂量下发生的不良作用的风险。在一项研究的大型综述中，DMARDs加甲氨蝶呤的各种组合比单独的甲氨蝶呤或另一种DMARD更有效。因此，1.0mg每日剂量的甲氨蝶呤将被包被在构成单次日剂量的7粒BrakeTM药丸上。这种新治疗类风湿关节炎的名称是TrexaBrakeTM。正如Westlake及其同事所指出的，RA患者的心血管疾病(CVD)患病率增加。这是由于传统的危险因素和慢性炎症的影响。甲氨蝶呤(MTX)是RA的首选DMARD。他们进行系统文献综述以确定MTX是否影响RA患者的CVD风险。他们从搜索从1980年到2008年中的Medline，Embase，Cochrane数据库，效应评价摘要数据库，卫生技术评估和科学引文索引。研究了从2005年至2008年的会议论文集(BritishSocietyofRheumatology,ACRandEULAR)。如果论文评估RA患者中MTX使用和CVD之间的关系，则包括该论文。两名审稿人独立评估每个标题和摘要的相关性和质量。共确定2420篇摘要，其中18篇符合纳入标准。两项研究评估了MTX使用和CVD死亡率之间的关系，其中一项显示CVD死亡率显著降低，且第二项为减少趋势。五项研究考虑了全因(all-cause)心血管疾病的发病率。四项证明了CVD发病率的显著降低且第五项证实了减少的趋势。MTX在RA发展前一年的使用降低了CVD3-4年的风险。四项研究考虑了心肌梗死，一项论证了降低的风险，且三项是使用MTX降低风险的趋势。根据Westlake，MTX使用与RA患者的CVD事件的风险降低有关。这表明使用MTX减少RA中的炎症不仅改善疾病特异性结果，而且还可以减少诸如动脉粥样硬化的附带损伤(72)。当用于TrexaBrake治疗类风湿性关节炎时，预期TrexaBrake对CV系统是高度保护的。实施例9.治疗COPD和肺功能以及肺完整性的再生COPD的病理生理学涉及逐渐破坏肺血管和肺实质的一系列复杂的慢性炎症过程。COPD有两种主要的病理生理过程：炎症和非对抗氧化氧化。炎症过程被认为是由化学因素介导的，所述化学因素例如肿瘤坏死因子-alpha(TNF-α)，白介素-8(IL-8)和白三烯B4。当有害气体或颗粒已经被引入肺中并且已经发生刺激时，化学“信使”传播炎症过程并且将嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞募集到损伤部位。第二种病理生理过程包括导致非抗氧化氧化的正常防御机制平衡的转变。来自全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)的指南将氧化剂/抗氧化剂或胰蛋白酶/抗胰蛋白酶平衡的破坏鉴定为对肺实质损伤的主要决定因素。烟草通过以下牵涉两过程的中断：(1)通过增加氧化从而压倒抗氧化保护因子，和(2)诱导来自巨噬细胞和嗜中性粒细胞的蛋白酶。由于细胞损伤的过程和由于全世界烟草使用的高发生率，烟草烟雾已被鉴定为COPD的单一最大风险因素，中枢性肥胖对肺功能的影响仍不清楚，特别是除由中枢性肥胖引起的明显的明显的呼吸力学攻击以外的影响。由于高百分比身体脂肪和局部脂肪分布导致的胸壁顺应性(chestwallcompliance)和呼吸肌强度的降低有助于受损的肺功能和不利的呼吸道症状的发生。重量减轻手术后有效减重可改善心血管疾病的危险因素，包括T2D，高血压，血脂异常，动脉粥样硬化，炎症，慢性肾脏疾病，阻塞性休眠呼吸暂停，和低通气综合征。重量减轻手术也与显著改善的呼吸道症状和肺功能有关，并且作者提出了对应于在肥胖手术后呼吸症状逆转和受损的肺功能的主要研究的综述。(73)显然，有一个特别是与减重相关的改进的要素，当胸壁受限制时预期减重。然而，数据确实有利于肺功能本身的一些改善。有一些争论是否成年人的肺再生(74)，但在逻辑基础上，如果它们能再生则将比它们不能再生更令人惊讶。也许肺再生的最佳证据来自已经进行肺切除术的患者，所述肺切除术通常用于可切除的肺癌。例如，Butler及其同事最近的一篇文章报道了一名33岁的女性，她于1995年接受了右侧肺切除术治疗肺腺癌。正如所料，她的肺活量突然下降到正常的一半，但意外地，它在随后的15年里增加到类似于正常的年龄的值。对该患者的连续计算机断层扫描(CT)扫描显示剩余左肺的进行性扩大和组织密度的增加。使用超极化氦-3气体的磁共振成像(MRI)显示总体腺泡气道尺寸与肺泡数目的增加一致，而不是现有肺泡的扩大，但是肺泡在增长中的肺部比在正常肺中浅。这项研究提供了可以在成年人中发生新的肺部生长的证据。(75)基于这种可证实的生长和RYGB手术后的改善，判断BrakeTM治疗将产生类似的再生证据，但不一定与RYGB一样多的体重减轻相关的改善，因为BrakeTM治疗的患者不会减轻与RYGB治疗的患者一样多的重量。除了戒烟，没有减缓肺功能的下降的其他治疗。罗氟司特和西洛司特是口服磷酸二酯酶4(PDE-IV)抑制剂，其被建议用于减少见于COPD中的气道炎症和支气管收缩。在细胞水平上，PDE4将cAMP转化为腺苷一磷酸(AMP)，终止由cAMP发起的细胞信息传递。罗氟司特阻断PDE-IV的作用，导致cAMP在靶细胞内的积累和cAMP信息传递的相应增加。阻断PDE-IV的临床相关性是未知的。然而，认为cAMP在局部免疫细胞和肺组织中的积累在预防COPD的发病，特别是炎症中是重要的。最近，Chong和同事回顾了PDE-IV抑制剂在稳定的COPD患者的管理中的功效和安全性。结果包括肺功能、生活质量、症状、加重和不良反应，在所有情况下，PDE-IV抑制剂与安慰剂比较。23个单独的RCT研究罗氟司特(9个试验，9211名患者)或西洛司特(14个试验，6457名患者)符合纳入标准。没有一个试验持续了超过一年。不论COPD的严重程度或伴随的COPD治疗，与安慰剂(MD45.59mL；95％置信区间(CI)39.15至52.03)相比，用PDE-IV抑制剂治疗与试验期间FEV(1)的显著改善相关。生活质量(圣乔治呼吸问卷MD-1.04；95％CI-1.66到-0.41)和COPD相关症状有一些小的改善，但运动耐受性没有变化。用PDE-IV抑制剂治疗与COPD恶化的可能性降低关联(OR0.78；95％CI0.72至0.85)。治疗组中的更多参与者经历了与对照相比的非严重不良事件，特别是胃肠道症状和头痛。罗氟司特与试验期间的体重减轻有关。在作者的结论中，PDE-IV抑制剂相对于安慰剂提供了改善肺功能和减少恶化的可能性的益处，然而，他们对生活质量或症状几乎没有影响。胃肠道不良反应和体重减轻是常见的。需要长期试验来确定PDE-IV抑制剂是否改变COPD中的FEV(1)下降，医疗服务利用(healthcareutilization)或死亡率。(76)显然，向PDE-IV途径加入代谢综合征的进一步控制(将BrakeTM与罗氟司特的包被相组合)将是肺功能再生的最有希望的手段。在这种情况下，罗氟司特的日剂量将与通常使用的相同，每天500mcg，然而，Butler及其同事的研究表明，为了明确改善肺功能，应该给予更长时间的组合，因为再生速度似乎比迄今为止进行的短期研究慢。尽管大多数BrakeTM组合产品在6个月已经实现最大再生，但目前尚不清楚是否6个月的组合产品足以说明肺再生。实施例10.阿尔茨海默氏病生物标志物和治疗近年来，快速增加的研究量已经检查了痴呆和代谢紊乱(如T2D，中枢性肥胖，高血压)和血脂异常之间的关系。病因学异质性和共患病对确定代谢疾病之间的关系提出了挑战。脑血管损伤和经典病理学试剂(例如beta-淀粉样蛋白)的独立和交互作用也被证明难以在人类患者中区分，模糊了阿尔茨海默氏病和血管性痴呆之间的界限。Craft和同事强调了最近的工作，其旨在确定收敛机制，如胰岛素抗性，其可能是合并代谢紊乱的基础，从而增加痴呆风险。(77)最近的研究表明，包括中枢性肥胖的代谢综合征表现与神经认知结果独立相关，所述神经认知结果包括认知损伤，痴呆风险增加和脑结构的区域性改变。(78-89)RYGB手术是肥胖的有效治疗，并且在Stanek和其他人的初步结果中暗示RYGB手术可能导致认知的改善。(90)我们自己的发现(1)显示在RYGB手术后阿尔茨海默氏病的生物标志物的显著改善，有效地将本发明的BrakeTM定位用于与该病患的已知治疗(例如美金刚)同时使用。我们最近对使用阿尔茨海默氏生物标志物的RYGB患者的研究支持作为代谢综合征缓和(relents)的认知改善的临床病例。RYGB表明缓解阿尔茨海默氏病的新途径，并且我们提出RYGB通过其对基础代谢综合征的影响来影响认知。RYGB可具有其他有益效果，例如神经组织中beta淀粉样蛋白积聚的减少。因此，我们提出的证据链接阿尔茨海默氏病的进展与代谢综合征的进展。Ghanim和同事报告了患有RYGB手术的患者的阿尔茨海默氏生物标志物(1)。已知肥胖症和T2D与阿尔茨海默氏病(AD)的发病率和流行率增加以及认知功能受损有关。因为外周血单核细胞(MNC)表达淀粉样蛋白前体蛋白(APP)(所述APP是在脑中形成病理性斑块的beta-淀粉样蛋白前体)，因此他们假设在标记的热量限制和与RYGB手术相关的全身炎症的减少之后，APP表达减少。15例患有病理性肥胖(BMI,52.1+/-13)的T2D患者经历了RYGB，并且在血浆和MNC中6个月之前和之后检查炎症和AD相关基因的表达。RYGB后6个月，BMI下降至40.4+/-11.1。葡萄糖和胰岛素的血浆浓度并在HOMA-IR中显著下降。APPmRNA的表达下降了31+/-9％，并且APP蛋白质下降了36+/-14％。此外，包括早老素-2(presinilin-2)，ADAM-9,GSK-3beta,PICALM,SORL-1,和簇蛋白的其他AD相关基因的表达减少(P<0.05对于所有)。此外，c-Fos，促炎转录因子AP-1的亚基的表达也在RYGB后被抑制。这些变化与包括C-反应蛋白和单核细胞趋化蛋白-1的其他促炎介质的减少同时发生。因此，代谢综合征的促炎状态的逆转与MNC中APP和其它AD相关基因的表达的伴随减少有关。如果这种效应确实也发生在大脑的话，则对发病机制和AD的治疗有重大影响。与RYGB手术后的重量减轻相关，认知功能已经显示出改善(90)。基于RYGB后生物标志物和认知的意外但高度有益的改善，本发明的另一方面是用阿尔茨海默氏病药物和BrakeTM的新型组合口服治疗来治疗早期阿尔茨海默氏病。每名患者将接受BrakeTM治疗，所述治疗将基于阿尔茨海默氏病的(以类似于在我们的RYGB患者中观察到的提高模式)生物标志物的降低而被证明是有活性的。与本文公开的口服BrakeTM治疗组合，患者还将接受针对阿尔茨海默氏病的批准的前线治疗(例如多奈哌齐或美金刚)，以常规剂量包被在7片BrakeTM片剂上给予这些治疗剂之一，或在一些新型方案中，以常规剂量的一半给予。BrakeTM将改善多奈哌齐或美金刚在阿尔茨海默氏病中的功效和安全性有两个测试的原因。首先，两种药剂都具有与剂量相关的副作用，并且在两种情况下，使用较低剂量仍然会改善功效，而副作用会降低。其次，基础代谢综合征的控制保证阿尔茨海默氏病的病理生理学的真实逆转，其与BrakeTM关联的胰岛素抗性，高脂血症，高血糖症，高血压和肝脂肪变性的的逆转相关，所有这些将通过在其中包含BrakeTM的在患有代谢综合征的阿尔茨海默氏病患者的组合疗法中来改善或解决。多奈哌齐和BrakeTM之间的用于阿尔茨海默氏病病理生理学的令人惊讶的逆转的组合疗法通过引用并入本文，其中多奈哌齐5-10mg每日剂量以及10-20克BrakeTM的每日剂量，两种活性剂作为用于口服给予阿尔茨海默氏病患者的微粒。当与定义阿尔茨海默氏症早期风险的生物标志物联合使用以预防导致阿尔茨海默氏病的代谢综合征相关损伤发病，或至少抑制或延迟其发病多年时，这种组合具有令人惊讶的潜力。所公开的组合产品将是用于该疾病的第一种疾病缓解治疗，所述疾病迄今为止被认为是不可逆的。这些包括BrakeTM的阿尔茨海默氏病的疾病疗法的协同组合的效用的临床证据将需要采用代谢综合征进展的生物标志物，例如FS指数，其是可以指向响应RYGB或BrakeTM的再生过程的总体生物标志物谱。添加到FS指数的代谢综合征生物标志物谱将是阿尔茨海默氏病进展的生物标志物谱。该后一进展谱将集中于认知，包括表观遗传学(如果适用)，以及适用于报组织和神经元团损失的成像。在这些生物标志物通过多奈哌齐改善的程度上，那些效果结转(carryforward)。在观察到的改善与超过多奈哌齐的作用相关的程度上，结论是BrakeTM相关的神经元的恢复或功能再生。Okereke和他的同事研究了饮食因素和认知衰退之间的关系。他们的研究检查了与健康社区老年人的认知变化相关的膳食脂肪类型。在女性健康研究(Women'sHealthStudy)的6,183名年长参与者中，它们将主要脂肪酸(饱和的[SFA]，单不饱和的[MUFA]，总多不饱和的[PUFA]，反式不饱和的)的摄入与后期认知轨迹相联系。连续认知测试，进行了4年，5年后开始初始饮食评估。主要结果是总体认知和言语记忆。他们使用响应曲线和逻辑回归分析以通过脂肪摄入估计认知轨迹和最差认知改变的风险(最差10％)的多变量调整差异。较高的SFA摄入量与较差的总体认知(对线性趋势p＝0.008)和言语记忆(对线性趋势p＝0.01)轨迹相关。比较最高SFA分数与最低SFA分数，有最坏认知改变的更高风险；对于总体认知，具有95％置信区间(CI)的多变量调整的优势比(OR)为1.64(1.04-2.58)，对于言语记忆是1.65(1.04-2.61)。相比之下，更高的MUFA摄入量与更好的总体认知(对于线性趋势p<0.001)和言语记忆(对于线性趋势p＝0.009)轨迹，以及总体认知中(0.52[0.31-0.88])和语言记忆中(0.56[0.34-0.94])最坏认知改变的更低OR(95％CI)相关。总脂肪，PUFA和反式脂肪摄入与认知轨迹不相关。因此，较高的SFA摄入量与较差的总体认知和言语记忆轨迹相关，而较高的MUFA摄入量与较好的轨迹相关。(91)Bayer-Carter及其同事也使用类似的方法检查了与阿尔茨海默氏病的饮食联系。他们比较了4周高饱和脂肪/高血糖指数(HIGH)饮食与低饱和脂肪/低血糖指数(LOW)饮食对以下的影响：胰岛素和脂质代谢，脑脊髓液(CSF)标志物阿尔茨海默氏病，以及健康成人和患有记忆遗忘轻度认知损伤(aMCI)的成年。该研究在临床研究单位中进行。49名老年人(20名健康成年人的平均[SD]年龄为69.3[7.4]岁和29名成年人aMCI的平均[SD]年龄为67.6[6.8]岁)接受4周HIGH饮食(脂肪,45％[饱和脂肪,>25％]；碳水化合物,35％-40％[血糖指数,>70]；和蛋白质,15％-20％)或LOW饮食(脂肪,25％；[饱和脂肪,<7％]；碳水化合物,55％-60％[血糖指数,<55]；和蛋白质,15％-20％)。在基线和饮食的第四周进行认知测试，口服葡萄糖耐受性测试和腰椎穿刺。对以下全部进行测量：脑脊液浓度的beta-淀粉样蛋白(Abeta42和Abeta40)，tau蛋白，胰岛素，F2-异前列腺素和载脂蛋白E，和血浆脂质和胰岛素，以及认知。对于aMCI组，与通常在阿尔茨海默氏病中观察到的降低的CSFAbeta42病理模式相反，LOW饮食增加CSFAbeta42浓度。LOW饮食对健康成人具有相反的效果，即，降低CSFAbeta42，而HIGH饮食增加CSFAbeta42。对于前述两组，CSF载脂蛋白E浓度通过LOW饮食增加并且通过HIGH饮食减少。对于aMCI组，CSF胰岛素浓度随LOW饮食增加，但HIGH饮食降低了健康成人的CSF胰岛素浓度。高饮食增加和低饮食减少血浆脂质，胰岛素和CSFF2-异前列腺素浓度。在4周的LOW饮食完成后，两组的延迟视觉记忆有所改善。这些结果表明，饮食可能是一个强大的环境因素，其通过影响Abeta42，脂蛋白，氧化应激和胰岛素的中枢神经系统浓度来调节阿尔茨海默氏病风险。(92)患有阿尔茨海默氏病(AD)的患者具有空腹血浆胰岛素的升高，其被假设与中断的脑胰岛素代谢关联。Craft和同事检查了25名AD患者和14名健康年龄匹配成人的配对空腹血浆和CSF胰岛素水平，并确定胰岛素水平是否与痴呆的严重性和载脂蛋白E-epsilon-4纯合性相关，所述载脂蛋白E-epsilon-4纯合性是一个已知的遗传风险因素AD。当与健康成年人相比时，AD患者具有较低的CSF胰岛素，较高的血浆胰岛素和降低的CSF与血浆胰岛素比。患有更晚期AD的患者间的差异更大。不是载脂蛋白E-epsilon4纯合子的患者具有较高的血浆胰岛素水平和降低的CSF与血浆比率，而患有AD的epsilon4纯合子具有正常值。血浆和CSF胰岛素水平两者在AD中都是异常的，且载脂蛋白E基因型之间存在代谢差异。(93)因为对中年人中诸如胰岛素和可溶性淀粉样蛋白beta肽(Abeta)浓度的因素了解甚少，Townsend等人测量了年龄59至69岁(中位数63岁)的468名无T2D的女性中血浆Abeta42，Abeta40，空腹胰岛素和c肽。在抽血前，参与者报告了BMI，腰围，体力活动，酒精摄入，高血压和T2D家族史。线性回归用于计算通过胰岛素和胰岛素相关因子的Abeta42与Abeta40比率和Abeta42水平的年龄校正的平均差异。在具有T2D家族史的妇女中，Abeta42与Abeta40的比率统计学上显著较低，并且伴随较少的体力活动，更大的腰围，高血压和T2D家族史，Abeta42显著较低(P<0.05对于所有)。Abeta42与Abeta40比率和Abeta42水平显现较低和较高c-肽水平(P趋势分别＝0.07和0.06)，虽然这些没有统计学意义。总之，在中年人中，胰岛素相关因素显示出与较低的血浆Abeta42与Abeta40比，以及Abeta42相关联，这与增加Abeta42(相对于Abeta40)的大脑隔离(sequestration)一致，表明胰岛素的优点聚焦在预防痴呆的策略中(94)。扫描是用于评价阿尔茨海默氏病进展的公认技术。Novak及其同事检查了炎症对T2D中灌注调节和脑容量的影响。使用3T解剖和连续动脉自旋标记MRI研究了总共147个受试者(71个糖尿病和76个非糖尿病，年龄65.2+/-8岁)。分析侧重于血清可溶性血管和细胞间粘附分子(分别是sVCAM和sICAM，均是内皮完整性的标记物)，区域血管反应性和组织体积之间的关系。T2D受试者具有更大的血管收缩反应性，更多的萎缩，抑郁和更慢的步行。粘附分子特异性地与糖尿病和对照组中的灰质萎缩(P＝0.04)和改变的血管反应性(P＝0.03)相关。区域上，sICAM和sICAM与额叶，颞叶和顶叶中过大的血管收缩，钝性血管舒张和增加的皮质萎缩关联(P＝0.04-0.003)。sICAM与较差的功能性相关。通过MRI，T2D与皮层萎缩，血管收缩和更差的性能相关。粘附分子(作为血管健康的标记)有助于改变血管扩张和萎缩。(95)Sellbom的综述文章整合了最近关于肥胖相关认知功能障碍和大脑改变模式的文献并也表明这些神经病理变化的潜在机制。Sellbom的综述关注肥胖相关认知功能障碍的初步模型和对未来研究的建议，包括这些变化与重量减轻的潜在可逆性。(80)包括肥胖症和T2D的代谢综合征表现的增加的发病率已经与阿尔茨海默氏病的进展牢固相关，并且有一系列大量的从以下文献中总结的生物标志物和介质，并且除了下面提供的概述之外，它们通过引用并入本申请。然后，第三种针对阿尔茨海默氏病的方法是通过与这些较老的前线药物结合的BrakeTM的结果实现的，且所述药物对于BrakeTM和较新的分子之间的组合是潜在的，所述较新的分子发挥作用以逆转阿尔茨海默氏病在大脑本身中的行动。其中一个实例是Bapineuzumab(96-106)，其被认为通过阻断编码ApoE4的基因的作用从脑组织中除去淀粉样蛋白。Bapineuzumab和BrakeTM之间用于阿尔茨海默氏病病理生理学的令人惊讶的逆转的组合疗法通过引用并入本文，其中Bapineuzumab的有效注射剂量和每日10-20克的每日口服剂量的BrakeTM给患有阿尔茨海默氏病的患者。当与限定阿尔茨海默氏病的早期风险的生物标志物联合使用以预防阿尔茨海默氏病的脑进展以及预防代谢综合征相关的阿尔茨海默氏病的发生或进展或者至少将其延迟许多年时，该组合具有令人惊讶的潜力。所公开的组合产品将是针对这种疾病(迄今为止被认为是不可逆的)的新的疾病缓解性治疗。显然，还发现了另一种治疗阿尔茨海默氏病的疾病改善分子的本领域技术人员可以将所述试剂与BrakeTM组合并产生对阿尔茨海默氏病的高度有效和非常广谱的治疗，并且这些组合通过引用并入本文。近年来，越来越多的研究检查了痴呆与代谢性疾病(如T2D，肝脂肪变性，高血压和血脂异常)之间的关系。病理学异质性和共患病对确定代谢病症之间的关系提出了挑战。脑血管损伤和经典病理学试剂(例如beta-淀粉样蛋白)的独立和交互作用也被证明难以在人类患者中区分，模糊了阿尔茨海默氏病和血管性痴呆之间的界限。Craft和同事强调了最近的工作，所述工作旨在鉴定收敛机制(如胰岛素抗性)这可能是共同病代谢紊乱的基础，并从而增加痴呆风险。(77)Bayer-Carter和同事也使用类似的方法检查了与阿尔茨海默氏症的饮食联系。他们比较了4周高饱和脂肪/高血糖指数(HIGH)饮食与低饱和脂肪/低血糖指数(LOW)饮食对以下的影响：胰岛素和脂质代谢，脑脊髓液(CSF)标志物阿尔茨海默氏病，以及健康成人和患有记忆遗忘轻度认知损伤(aMCI)的成年。该研究在临床研究单位中进行。49名老年人(20名健康成年人的平均[SD]年龄为69.3[7.4]岁和29名成年人aMCI的平均[SD]年龄为67.6[6.8]岁)接受4周HIGH饮食(脂肪,45％[饱和脂肪,>25％]；碳水化合物,35％-40％[血糖指数,>70]；和蛋白质,15％-20％)或LOW饮食(脂肪,25％；[饱和脂肪,<7％]；碳水化合物,55％-60％[血糖指数,<55]；和蛋白质,15％-20％)。在基线和饮食的第四周进行认知测试，口服葡萄糖耐受性测试和腰椎穿刺。对以下全部进行测量：脑脊液浓度的beta-淀粉样蛋白(Abeta42和Abeta40)，tau蛋白，胰岛素，F2-异前列腺素和载脂蛋白E，和血浆脂质和胰岛素，以及认知。对于aMCI组，与通常在阿尔茨海默氏病中观察到的降低的CSFAbeta42病理模式相反，LOW饮食增加CSFAbeta42浓度。LOW饮食对健康成人具有相反的效果，即，降低CSFAbeta42，而HIGH饮食增加CSFAbeta42。对于前述两组，CSF载脂蛋白E浓度通过LOW饮食增加并且通过HIGH饮食减少。对于aMCI组，CSF胰岛素浓度随LOW饮食增加，但HIGH饮食降低了健康成人的CSF胰岛素浓度。高饮食增加和低饮食减少血浆脂质，胰岛素和CSFF2-异前列腺素浓度。在4周的LOW饮食完成后，两组的延迟视觉记忆有所改善。这些结果表明，饮食可能是一个强大的环境因素，其通过影响Abeta42，脂蛋白，氧化应激和胰岛素的中枢神经系统浓度来调节阿尔茨海默氏病风险。(92)患有阿尔茨海默氏病(AD)的患者具有空腹血浆胰岛素的升高，其被假设与中断的脑胰岛素代谢关联。Craft和同事检查了25名AD患者和14名健康年龄匹配成人的配对空腹血浆和CSF胰岛素水平，并确定胰岛素水平是否与痴呆的严重性和载脂蛋白E-epsilon-4纯合性相关，所述载脂蛋白E-epsilon-4纯合性是一个已知的遗传风险因素AD。当与健康成年人相比时，AD患者具有较低的CSF胰岛素，较高的血浆胰岛素和降低的CSF与血浆胰岛素比。患有更晚期AD的患者间的差异更大。不是载脂蛋白E-epsilon4纯合子的患者具有较高的血浆胰岛素水平和降低的CSF与血浆比率，而患有AD的epsilon4纯合子具有正常值。血浆和CSF胰岛素水平两者在AD中都是异常的，且载脂蛋白E基因型之间存在代谢差异。(93)由于对中年人中诸如胰岛素和可溶性淀粉样蛋白beta肽(Abeta)浓度的因素了解甚少，Townsend等人测量了年龄59至69岁(中位数63岁)的468名无T2D的女性中血浆Abeta42，Abeta40，空腹胰岛素和c肽。在抽血前，参与者报告了BMI，腰围，体力活动，酒精摄入，高血压和T2D家族史。线性回归用于计算通过胰岛素和胰岛素相关因子的Abeta42与Abeta40比率和Abeta42水平的年龄校正的平均差异。在具有T2D家族史的妇女中，Abeta42与Abeta40的比率统计学上显著较低，并且伴随较少的体力活动，更大的腰围，高血压和T2D家族史，Abeta42显著较低(P<0.05对于所有)。Abeta42与Abeta40比率和Abeta42水平显现较低和较高c-肽水平(P趋势分别＝0.07和0.06)，虽然这些没有统计学意义。总之，在中年人中，胰岛素相关因素显示出与较低的血浆Abeta42与Abeta40比，以及Abeta42相关联，这与增加Abeta42(相对于Abeta40)的大脑隔离(sequestration)一致，表明胰岛素的优点聚焦在预防痴呆的策略中(94)。扫描是用于评价阿尔茨海默氏病进展的公认技术。Novak及其同事检查了炎症对T2D中灌注调节和脑容量的影响。使用3T解剖和连续动脉自旋标记MRI研究了总共147个受试者(71个糖尿病和76个非糖尿病，年龄65.2+/-8岁)。分析侧重于血清可溶性血管和细胞间粘附分子(分别是sVCAM和sICAM，均是内皮完整性的标记物)，区域血管反应性和组织体积之间的关系。T2D受试者具有更大的血管收缩反应性，更多的萎缩，抑郁和更慢的步行。粘附分子特异性地与糖尿病和对照组中的灰质萎缩(P＝0.04)和改变的血管反应性(P＝0.03)相关。区域上，sICAM和sICAM与额叶，颞叶和顶叶中过大的血管收缩，钝性血管舒张和增加的皮质萎缩关联(P＝0.04-0.003)。sICAM与较差的功能性相关。通过MRI，T2D与皮层萎缩，血管收缩和更差的性能相关。粘附分子(作为血管健康的标记)有助于改变血管扩张和萎缩。(95)Sellbom的综述关注肥胖相关认知功能障碍的初步模型和对未来研究的建议，所述建议包括这些变化与重量减轻的潜在可逆性(80)。包括肥胖症和T2D的代谢综合征表现的增加的发病率已经与阿尔茨海默氏病的进展牢固相关，并且有一系列大量的从以下文献中总结的生物标志物和介质，并且除了以下提供的概述之外，它们通过引用并入本申请。最近的研究表明，代谢综合征独立与不良的神经认知结果相关，所述结果包括认知损伤，痴呆风险增加和脑结构的区域性改变。(78-89)RYGB手术是代谢综合征的有效治疗，且由Stanek和其他人的初步发现暗示它可能导致认知的改善。(90)。基于RYGB后生物标志物和认知的意想不到的但高度有益的改善，本发明的另一方面是用阿尔茨海默氏病药物和BrakeTM的新型组合口服疗法来治疗早期阿尔茨海默氏病。每名患者将接受BrakeTM治疗，所述治疗将基于阿尔茨海默氏病的(以类似于在我们的RYGB患者中观察到的提高模式)生物标志物的降低而被证明是有活性的。与本文公开的口服BrakeTM治疗组合，患者还将接受针对阿尔茨海默氏病的批准的前线治疗(例如多奈哌齐或美金刚)，这些治疗剂中的每种以常规剂量给予或在一些新方案中，以常规剂量的50％至80％或甚至更低(例如20％至35％)给予。有两个测试的原因为什么BrakeTM将改善多奈哌齐或美金刚在阿尔茨海默氏病中的功效和安全性。首先，首先，两种药剂都具有与剂量相关的副作用，并且在两种情况下，使用较低剂量仍然会改善功效，而副作用会降低。其次，基础代谢综合征的控制保证阿尔茨海默氏病的病理生理学的真实逆转，其与BrakeTM关联的胰岛素抗性，高脂血症，高血糖症，高血压和肝脂肪变性的的逆转相关，所有这些将通过在其中包含BrakeTM的在患有代谢综合征的阿尔茨海默氏病患者的组合疗法中来改善或解决。多奈哌齐和BrakeTM之间的用于阿尔茨海默氏病病理生理学的令人惊讶的逆转的组合疗法通过引用并入本文，其中多奈哌齐5-10mg每日剂量以及10-20克BrakeTM的每日剂量，两种活性剂作为用于口服给予阿尔茨海默氏病患者的微粒。当与定义阿尔茨海默氏症早期风险的生物标志物联合使用以预防导致阿尔茨海默氏病的代谢综合征相关损伤发病，或至少延迟其发病多年时，这种组合具有令人惊讶的潜力。所公开的组合产品将是用于该疾病的第一种疾病缓解治疗，所述疾病迄今为止被认为是不可逆的。这些包括BrakeTM的阿尔茨海默氏病的疾病疗法的协同组合的效用的临床证据将需要采用代谢综合征进展的生物标志物，例如FS指数，其是可以指向响应RYGB或BrakeTM的再生过程的总体生物标志物谱。添加到FS指数的代谢综合征生物标志物谱的将是阿尔茨海默氏病进展的生物标志物谱。该后一进展谱将集中于认知，包括表观遗传学(如果适用)，以及适用于报组织和神经元团损失(凋亡)的成像。在这些生物标志物通过多奈哌齐改善的程度上，那些效果结转(carryforward)。在观察到的改善与超过多奈哌齐的作用相关的程度上，结论是BrakeTM相关的神经元的恢复或功能再生。显然，还发现了另一种治疗阿尔茨海默氏病的疾病改善分子的本领域技术人员可以将所述试剂与BrakeTM组合并产生对阿尔茨海默氏病的高度有效和非常广谱的治疗，并且这些组合通过引用并入本文。参考文献和文献引用1.GhanimH,MonteSV,SiaCL,AbuayshehS,GreenK,CaruanaJA,etal.ReductioninInflammationandtheExpressionofAmyloidPrecursorProteinandOtherProteinsRelatedtoAlzheimer'sDiseasefollowingGastricBypassSurgery.JClinEndocrinolMetab.2012；97(7):E1197-201.2.MonteSV,SchentagJJ,AdelmanMH,PaladinoJA.Characterizationofcardiovascularoutcomesinatype2diabetesglucosesupplyandinsulindemandmodel.JDiabetesSciTechnol.2010；4(2):382-90.3.MonteSV,SchentagJJ,AdelmanMH,PaladinoJA.Glucosesupplyandinsulindemanddynamicsofantidiabeticagents.JDiabetesSciTechnol.2010；4(2):365-81.4.AdamsRJ,AppletonS,WilsonDH,TaylorAW,DalGrandeE,ChittleboroughC,etal.Populationcomparisonoftwoclinicalapproachestothemetabolicsyndrome:implicationsofthenewInternationalDiabetesFederationconsensusdefinition.DiabetesCare.2005；28(11):2777-9.5.Aguilar-SalinasCA,RojasR,Gomez-PerezFJ,VallesV,Rios-TorresJM,FrancoA,etal.AnalysisoftheagreementbetweentheWorldHealthOrganizationcriteriaandtheNationalCholesterolEducationProgram-IIIdefinitionofthemetabolicsyndrome:resultsfromapopulation-basedsurvey.DiabetesCare.2003；26(5):1635.6.AlbertiKG,ZimmetP,ShawJ.Themetabolicsyndrome--anewworldwidedefinition.Lancet.2005；366(9491):1059-62.7.AssmannG,GuerraR,FoxG,CullenP,SchulteH,WillettD,etal.Harmonizingthedefinitionofthemetabolicsyndrome:comparisonofthecriteriaoftheAdultTreatmentPanelIIIandtheInternationalDiabetesFederationinUnitedStatesAmericanandEuropeanpopulations.AmJCardiol.2007；99(4):541-8.8.ChenHJ,PanWH.ProbableblindspotintheInternationalDiabetesFederationdefinitionofmetabolicsyndrome.Obesity(SilverSpring).2007；15(5):1096-100.9.deSimoneG,DevereuxRB,ChinaliM,BestLG,LeeET,GallowayJM,etal.Prognosticimpactofmetabolicsyndromebydifferentdefinitionsinapopulationwithhighprevalenceofobesityanddiabetes:theStrongHeartStudy.DiabetesCare.2007；30(7):1851-6.10.DemackerPN.Themetabolicsyndrome:definition,pathogenesisandtherapy.EurJClinInvest.2007；37(2):85-9.11.GrundySM,BrewerHB,Jr.,CleemanJI,SmithSC,Jr.,LenfantC.Definitionofmetabolicsyndrome:ReportoftheNationalHeart,Lung,andBloodInstitute/AmericanHeartAssociationconferenceonscientificissuesrelatedtodefinition.Circulation.2004；109(3):433-8.12.HengD,MaS,LeeJJ,TaiBC,MakKH,HughesK,etal.ModificationoftheNCEPATPIIIdefinitionsofthemetabolicsyndromeforuseinAsiansidentifiesindividualsatriskofischemicheartdisease.Atherosclerosis.2006；186(2):367-73.13.JorgensenME,Borch-JohnsenK.Themetabolicsyndrome--isoneglobaldefinitionpossible？DiabetMed.2004；21(10):1064-5.14.LorenzoC,WilliamsK,HuntKJ,HaffnerSM.TheNationalCholesterolEducationProgram-AdultTreatmentPanelIII,InternationalDiabetesFederation,andWorldHealthOrganizationdefinitionsofthemetabolicsyndromeaspredictorsofincidentcardiovasculardiseaseanddiabetes.DiabetesCare.2007；30(1):8-13.15.OnatA,UyarelH,HergencG,KarabulutA,AlbayrakS,CanG.Determinantsanddefinitionofabdominalobesityasrelatedtoriskofdiabetes,metabolicsyndromeandcoronarydiseaseinTurkishmen:aprospectivecohortstudy.Atherosclerosis.2007；191(1):182-90.16.SandhoferA,IglsederB,PaulweberB,EbenbichlerCF,PatschJR.Comparisonofdifferentdefinitionsofthemetabolicsyndrome.EurJClinInvest.2007；37(2):109-16.17.ZimmetP,MaglianoD,MatsuzawaY,AlbertiG,ShawJ.Themetabolicsyndrome:aglobalpublichealthproblemandanewdefinition.JAtherosclerThromb.2005；12(6):295-300.18.RissanenA,HeliovaaraM,KnektP,ReunanenA,AromaaA,MaatelaJ.RiskofdisabilityandmortalityduetooverweightinaFinnishpopulation.Bmj.1990；301(6756):835-7.19.FuretJP,KongLC,TapJ,PoitouC,BasdevantA,BouillotJL,etal.Differentialadaptationofhumangutmicrobiotatobariatricsurgery-inducedweightloss:linkswithmetabolicandlow-gradeinflammationmarkers.Diabetes.2010；59(12):3049-57.20.ZhangH,DiBaiseJK,ZuccoloA,KudrnaD,BraidottiM,YuY,etal.Humangutmicrobiotainobesityandaf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