本申请要求2014年7月2日提交的美国临时申请第62/020,044号和2015年4月24日提交的美国临时申请第62/152,341号的优先权，它们二者以其整体援引加入本文。
技术领域
本发明公开了医学和化学领域中的组合物和方法。一些公开的实施方案涉及药用的含有双磷和三磷的前药化合物、药用组合物、以及它们的制备方法和它们的使用方法。一些实施方案包括酸/醇衍生物(诸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯(phosphonamidate)、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯(phenolate)和烷氧基)的前药化合物、它们的制备和它们的用途。在某些实施方案中，这样的前药化合物可用于将酸/醇衍生物选择性地递送至肝。
背景技术：
提供以下背景描述来辅助理解本发明，但是不视作其为或描述本发明的现有技术。
前药常用于改善用于优选给药途径的药剂的某些性质，包括物理化学性质、生物药物性质或药代动力学性质。通过组织选择性活化或灭活来设计某些前药(也称为软药)以实现治疗益处(参见J.Rautio等人.Nature Reviews Drug Discovery 7:255-270(2008))。
某些环状磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯和氨基磷酸酯前药公开在美国专利第6,312,662号和第7,205,404号中，并被设计用于药剂的肝靶向。这些前药被主要在靶组织中表达的肝细胞色素P450酶CYP3A活化，并被设计成实现药剂向肝的选择性递送。由于前药在肝外是无活性的，因此肝靶向策略会减小生物活性剂在靶向组织以外的药理学或毒理学效应。所以，一旦用于治疗肝疾病或通过干预肝中的分子途径来治疗疾病，则所述肝靶向会显著地提高药剂的患者收益/风险比(例如参见M.D.Erion等人.J Pharm Exp Ther 312:554-60(2005))。
发明概述
本发明描述了新颖的含有双磷和三磷的酸/醇衍生物(诸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯和烷氧基化物)的前药化合物、它们的制备和它们的用途。一些实施方案与不会在活化过程中产生乙烯基酮反应性中间体的新颖前药化合物有关。一些实施方案涉及所述前药用于增强口服药物递送的用途。一些实施方案涉及所述前药用于增强效率以达到较高三磷酸酯水平的用途。另一个方面包括前药用于治疗疾病的用途，所述疾病受益于增强的药物向肝和类似的组织和细胞的分布，包括但不限于肝炎、癌症、肝纤维化、脂肪肝、疟疾、其它病毒和寄生虫感染、以及其中肝参与生化终产物(例如葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、脂蛋白、载脂蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG))的生产和/或体内稳态控制的代谢疾病、心血管疾病和/或激素疾病。这样的疾病的实例包括糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖等。在另一方面，使用前药延长药物的药效动力学半衰期。在某些实施方案中，可以使用前药方法实现母体药物的持续递送。在另一方面，使用前药增加药物的治疗指数。在某些实施方案中，所述前药可用于将诊断成像剂递送至肝。一些另外的实施方案涉及制备前药的方法。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2独立地选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；
X和X′独立地是O或NR3；
Y选自键、O、S、NR4、Si(R4)2和任选地被取代的C1-C6烷基；
R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R4选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括式II的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
R5选自M、Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；
M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；
X和X′独立地是O或NR3；
Y′和Y”独立地选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3；
R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括式III的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
R6选自Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的烷基氨基和-OP(O)(R7)2；
R7选自OH、任选地被取代的C1-C6烷基和任选地被取代的C1-C6烷氧基；
M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；
X和X′独立地是O或NR3；
Y′选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3；
R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括式IV的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
R8和R9独立地选自M、Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；
R10选自Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；
M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；
X和X′独立地是O或NR3；
R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
Y′和Y”独立地选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3。
在某些实施方案中，M是核苷抗病毒或抗癌剂。
在某些实施方案中，M是脂质调节剂。
在某些实施方案中，M是细胞核激素受体调节剂。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括药物组合物，其包含本文提供的任意化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗个体的肝中的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的任意化合物。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括通过干预个体的肝中的分子途径/靶标(例如受体或酶等)来治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的任意化合物。
一些实施方案也包括向有此需要的个体给药有效量的其它治疗剂。
在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在某些实施方案中，所述个体是人。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的任意化合物用于治疗个体的肝中的疾病或其中生理性途径或病原性途径涉及的肝的疾病或病症的用途。
一些实施方案也包括与其它治疗剂组合的本文提供的任意化合物的用途。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的任意组合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗肝中的疾病或病症或者其中生理性途径或病原性途径涉及肝的疾病或病症。
发明详述
本实施方案涉及与新颖的环状的含有双磷和三磷的生物活性酸/醇衍生物(诸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯和烷氧基化物)的前药化合物有关的组合物和方法、它们的制备和它们的用途。
下面举例说明了一些环状磷酸酯(膦酸酯)和氨基磷酸酯化合物的示例性活化：
在以上示例中，环状前药(X＝O或N)被肝中的Cyp3A氧化并经历开环和β-消除顺序以提供活性药物和芳基乙烯基酮(中间体)。后者迅速地与在肝中以毫摩尔水平存在的谷胱甘肽(GSH)缀合以产生缀合物副产物。
某些口服可利用的药剂已经被描述为具有某些肝靶向性质(例如参见X.J.Zhou等人，2009 EASL会议海报#966)。这些药剂的肝靶向效应是基于口服给药的药剂的肝首过代谢，且肝靶向效率取决于所述药剂的药代动力学性质而在宽范围内变化，且不像Cyp3A活化的前药那么有效。
基于核苷的药剂以作为核苷或其衍生物、或者单磷酸酯或其衍生物的前药形式提供。所述前药在细胞中被核苷激酶活化以形成生物活性三磷酸核苷。形成单磷酸核苷的核苷的第一次磷酸化通常是一个较慢的过程，且因此基于单磷酸酯的前药通常优于非磷酸化的核苷药物的前药。
在骨质疏松症和其它钙和磷酸酯相关病况的治疗中，二膦酸酯环状缩醛化合物已被用作用于更有效地口服递送二膦酸酯药物的前药(例如，参见US 2011/0098251)。
新颖的环状的含有双磷和三磷的前药化合物及它们的立体异构体和药学上可接受的盐的一些实例由式I、II、III和IV或者其立体异构体或药学上可接受的盐表示：
其中：
R1和R2独立地选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R4选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
R5选自M、Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；
R6选自Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的烷基氨基和-OP(O)(R7)2；
R7选自OH、任选地被取代的C1-C6烷基和任选地被取代的C1-C6烷氧基；
R8和R9独立地选自M、Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；
R10选自Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；
M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；
X和X′独立地是O或NR3；
Y选自键、O、S、NR4、Si(R4)2和任选地被取代的C1-C6烷基；
Y′和Y”独立地选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3。
在某些实施方案中，式I、II、III和IV的环状的含有双磷或三磷的前药化合物是细胞色素p450同工酶CYP3A(一个单加氧酶酶家族)的底物。作为第一个活化步骤，不同类别的已知前药(例如参见M.D.Erion等人.J Pharm Exp Ther 312:554-60(2005))被CYP3A4氧化，然后通过β-消除反应产生α，β-不饱和羰基中间体化合物以完成活化。由于某些α，β-不饱和羰基化合物是有毒的和/或具有致突变活性，因此未涉及β-消除的被CYP3A活化的前药会提供在总体药物安全性方面的优点。在某些实施方案中，新颖的式I、II、III和IV的前药化合物在活化过程中不会产生乙烯基酮反应性中间体。
CYP3A4在肝中的表达水平比在其它组织中高得多(DeWaziers等人.J Pharm Exp Ther 253:387(1990))。式I、II、III和IV的前药化合物主要被肝中的CYP3A4活化。在某些实施方案中，式I、II、III和IV的环状含磷前药化合物通过向肝中选择性递送生物活性剂而在肝靶向中具有高效率。在某些实施方案中，使用前药来增加药物的治疗指数，因为式I、II、III和IV的前药化合物在肝外可能是无活性的或可能是低活性的。
在某些实施方案中，式II、III和IV的环状的含有双磷或三磷的前药化合物(其中M是核苷或核苷衍生物)在肝中被活化以直接产生二磷酸核苷或三磷酸核苷。在某些实施方案中，式II、III和IV的环状含磷前药化合物通过向肝中选择性递送更高级的磷酸酯而具有比单磷酸核苷前药化合物更高的肝靶向效率。
在某些实施方案中，式III和IV的环状含三磷的前药化合物(其中M是核苷或核苷衍生物)在肝中被活化以直接产生三磷酸核苷。在某些实施方案中，式III和IV的环状含磷前药化合物通过向肝中选择性递送生物活性三磷酸酯而具有比单磷酸核苷前药化合物更高的肝靶向效率。
在某些实施方案中，式II的环状含三磷的前药化合物(其中M是核苷或核苷衍生物)在肝中被活化以直接产生新颖的环状三磷酸核苷。在某些实施方案中，由式II的前药化合物在肝中产生的新颖的环状三磷酸酯可能具有独特的生物学和/或药代动力学活性。
在某些实施方案中，使用式I、II、III和IV的前药化合物治疗受益于增强的药物向肝和类似的组织和细胞的分布的疾病，所述疾病包括但不限于肝中的疾病，诸如肝炎、肝癌、肝纤维化、脂肪肝、疟疾、其它病毒和寄生虫感染、以及其中肝参与生化终产物(例如葡萄糖(例如糖尿病)、胆固醇、脂肪酸、胆汁酸、甘油三酯(例如高脂血症、动脉粥样硬化和肥胖)、脂蛋白、载脂蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG))的生产和/或体内稳态控制的代谢疾病、心血管疾病和/或激素疾病。
在某些实施方案中，本文公开的前药用于延长药物的药效动力学半衰期。另外，本文公开的前药方法可用于实现母体药物的持续递送。在某些实施方案中，描述了制备这些前药的方法。在某些实施方案中，所述前药也可用于将诊断成像剂递送至肝或其它组织。
某些式I、II、III和IV的化合物具有不对称中心(其中未指定立体化学)，且当一般地提及式I、II、III和IV的化合物时，包括这些化合物的非对映异构体混合物以及各种立体异构体。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括药物组合物，其包含本文提供的化合物和药学上可接受的载体。
一些实施方案也包括将有效量的第二种或多种治疗剂与本文提供的化合物联合给药至有此需要的个体。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗肝疾病诸如肝炎和肝癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的化合物，其中M是抗病毒或抗癌核苷，诸如HCV聚合酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、DNA合成抑制剂、RNA合成抑制剂和/或抗代谢剂。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗血脂异常和脂肪肝的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的化合物，其中M是脂质调节剂，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂、选择性甲状腺激素受体调节剂、过氧化物酶体增生物激活受体调节剂、贝特(fibrate)、DGAT抑制剂、烟酸、胆汁酸、叶酸和脂肪酸。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗高血糖症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的化合物，其中M是葡萄糖调节剂，诸如过氧化物酶体增生物激活受体调节剂、葡萄糖生物合成抑制剂和/或二肽基肽酶4抑制剂。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗激素病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的化合物，其中M是细胞核激素受体调节剂。
在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在某些实施方案中，所述个体是人。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括在细胞中测试化合物的方法，所述方法包括使所述细胞与本文公开的化合物接触。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物在治疗肝中的疾病中的用途。
一些实施方案包括与一种或多种其它治疗剂组合的本文提供的化合物用于治疗肝中的疾病的用途。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物通过干预肝中的分子途径而治疗疾病或病症的用途。
一些实施方案包括与一种或多种其它治疗剂组合的本文提供的化合物用于通过干预肝中的分子途径而治疗疾病或病症的用途。
定义
除非另外明确阐明，否则根据本公开内容和如本文中使用的下述术语用下述含义来定义。应当理解，前述概述和下述详述仅仅是示例和解释性的，且不限制要求保护的主题。在本申请中，除非另外特别说明，单数的使用包括复数。在本申请中，除非另外说明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式诸如“包含”的使用不是限制性的。
本文使用的范围和量可以表示为“约”特定值或范围。“约”也包括精确的量。因此，“约10％”是指“约10％”以及“10％”。
本文中使用的“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况发生或不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的情况和其不发生的情况。例如，任选地被取代的基团是指所述基团未被取代或被取代。
除非上下文另外清楚地指明，本文中使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物。因而，例如，对包含“治疗剂”的组合物的提及包括含有一种或多种治疗剂的组合物。
术语“烷基”表示饱和脂族基团，包括直链、支链和环状基团，具有多达且包括10个碳原子。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。烷基可以任选地被1-3个取代基取代。
术语“任选地被取代”或“被取代”包括被1-4个取代基取代的基团，所述取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳基烷基、低级杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、低级烷硫基、氧代、低级酰基烷基、低级羧基酯、羧基、甲酰氨基、硝基、低级酰氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、低级烷基芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳基氨基、低级芳烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级甲酰氨基烷基芳基、低级甲酰氨基芳基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷基氨基烷基羧基、低级氨基甲酰氨基烷基、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和低级芳基烷氧基烷基。“被取代的芳基”和“被取代的杂芳基”表示被1-6个取代基取代的芳基和杂芳基。这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤素、羟基、氰基和氨基。
术语“杂烷基”表示含有至少一个杂原子(诸如1-3个杂原子)的烷基。合适的杂原子包括氧、硫和氮。
术语“杂酰基”表示-C(O)-杂烷基。
术语“酰氧基”表示-OC(O)R，其中R是烷基或杂烷基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”表示OR，其中R是烷基或杂烷基，所述烷基或杂烷基都任选地被取代。
术语“羧基”表示C(O)OH。
术语“氧代”表示＝O基团。
术语“氧代衍生物”表示＝NR，其中R是H、低级烷基、低级烷氧基或低级烷基氨基。
术语“氨基”表示NRR'，其中R和R'各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基，这些基团除了H以外都任选地被取代；且R和R'可以形成环状环系。
术语“卤素”或“卤代”表示F、Cl、Br和I。
术语“卤代烷基”表示含有至少一个卤素(另一方面，含有1-3个卤素原子)的烷基。合适的卤素原子包括F、Cl和Br。
术语“卤代杂烷基”表示含有至少一个卤素和一个杂原子的烷基。
术语“卤代酰基”表示-C(O)-卤代烷基。
术语“卤代杂酰基”表示-C(O)-卤代杂烷基。
术语“烯基”表示这样的不饱和基团，其具有2-12个原子且含有至少一个碳碳双键且包括直链、支链和环状基团。烯基可以任选地被取代。合适的烯基包括烯丙基。
术语“炔基”表示这样的不饱和基团，其具有2-12个原子且含有至少一个碳碳三键且包括直链、支链和环状基团。炔基可以任选地被取代。合适的炔基包括乙炔基。
术语“亚甲基”表示＝CH2。
术语“亚甲基衍生物”表示＝CRR'，其中R和R'各自独立地选自任选地被取代的烷基和任选地被取代的烯基。
术语“氨基烷基”表示NR2-烷基基团，其中R选自H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“烷基氨基”表示烷基-NH-或(烷基)2-N-基团。
术语“酰氨基”表示紧邻酰基或磺酰基的NR2基团，如在NR2C(O)-、RC(O)NR2-、NR2S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR2-中的NR2基团，其中R包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“全卤代”表示这样的基团：其中每个C-H键已经被脂族或芳族基团上的C-卤代键替代。合适的全卤代烷基包括CF3和CFCl2。
术语“芳基”表示这样的芳族基团，其中形成环的每个原子是碳原子。芳基环可以由5、6、7、8、9或超过9个碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、萘满基、芴基、茚基和茚满基。
术语“杂芳基”表示这样的芳族基团，其中至少一个形成芳环的原子是杂原子。杂芳基环可以由3、4、5、6、7、8、9或超过9个原子形成。杂芳基可以任选地被取代。杂芳基的实例包括但不限于这样的芳族C3-8杂环基团：其包含一个氧或硫原子或至多四个氮原子，或者一个氧或硫原子和至多两个氮原子的组合，以及它们的被取代的衍生物及苯并-和吡啶并-稠合衍生物(例如，通过成环碳原子之一连接)。在某些实施方案中，杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。杂芳基的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喋啶、酚噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉的未被取代的和单-或二-取代的衍生物。在某些实施方案中，所述取代基是卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基。
短语“治疗有效量”是指这样的化合物或化合物组合的量：其部分地或完全地改善、减弱或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或者预防、改变或延迟特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。这样的量可以作为单次剂量给药，或可以根据使它有效的方案给药。可能需要重复给药来达到期望的结果(例如，治疗疾病和/或病症)。
术语“药学上可接受的盐”包括式I、II、III和IV的化合物的盐和从本实施方案的化合物与有机或无机酸或碱的组合衍生出的它们的前药。合适的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、柠檬酸、1,2-乙烷二磺酸、十二烷基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、半乙醇酸(hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2-羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、甲磺酸、甲基溴酸(methylbromide acid)、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4,4'-亚甲基二-[3-羟基-2-萘羧酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水杨酸、鞣酸、酒石酸、对苯二甲酸(terphthalic acid)和对甲苯磺酸。
在没有指定任何给定取代基的数目的情况下(例如，“卤代烷基”)，可能存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。例如，“卤代烷基”包括取代基CF3、CHF2和CH2F中的每一个。
术语“患者”表示正在治疗的动物，包括哺乳动物，诸如狗、猫、牛、马、羊和人。在某些实施方案中，所述患者是雄性或雌性哺乳动物。在某些实施方案中，所述患者是男人或女人。
本文中使用的术语“前药”表示，当给药至生物系统时由于一种或多种自发化学反应、一种或多种酶催化的化学反应和/或一种或多种代谢化学反应或每种的组合而产生生物活性化合物的任意化合物。标准前药是使用在体内断裂的连接至与药物相关的官能团(例如HO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-)的基团而形成的。标准前药包括但不限于羧酸酯(其中所述基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基碳氧基烷基)以及羟基、硫醇和胺的酯(其中所连接的基团是酰基、烷氧羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯)。举例说明的基团是非穷尽性的实例，并且本领域技术人员可以制备其它已知的前药种类。前药必须经历某种形式的化学转化以产生这样的化合物：其是生物活性的或是生物活性化合物的前体。在某些情况下，所述前药是生物活性的，通常其生物活性小于药物本身，并用于通过改善的口服生物利用度、药效动力学半衰期等提高药物效力或安全性。化合物的前药形式可以用于例如改善生物利用度、改善个体可接受性(诸如通过掩蔽或减少令人不悦的特性诸如苦味或胃肠应激性)、改变溶出度(诸如对于静脉内应用)、提供延长的或持续的释放或递送、改善配制的容易度、或提供化合物的位点特异性递送。
术语“立体异构体”表示与立体中心(碳或磷原子)连接的R基团的相对或绝对空间关系，且表示各种异构体或各种异构体的任意组合，诸如外消旋混合物和非对映异构体混合物。当化合物具有2个立体中心时，存在4种潜在的立体异构体。当化合物具有3个立体中心时，存在8种潜在的立体异构体。
术语“肝”表示肝器官。
术语“肝特异性”表示在用药物或前药治疗的动物中测得的比率：
[肝组织中的药物或药物代谢物]/[血液或另一种组织中的药物或药物代谢物]。
所述比率可以通过在特定时间测量组织水平来确定，或可以基于在3个或更多个时间点测量的值的AUC(曲线下面积)表示。
术语“增加的或增强的肝特异性”表示相对于用母体药物治疗的动物，在用前药治疗的动物中的肝特异性比率的增加。在美国专利第8,063,025号、美国专利第7,666,855号和PCT公开第WO2009/073506号中公开的化合物被设计成用于核苷的肝特异性递送以治疗HCV患者并利用主要在肝中表达的细胞色素P450酶。
术语“增强的口服生物利用度”表示母体药物的剂量的吸收增加至少约50％。在另一方面，前药的口服生物利用度的增加(与母体药物相比)是至少约100％，或两倍的吸收。口服生物利用度的测量通常表示，与在胃肠外给药后的测量相比，在口服给药后血液、血浆、组织或尿中的前药、药物或药物代谢物的测量。
术语“治疗指数”表示产生治疗有益应答的药物或前药的剂量相对于产生不期望的应答(诸如死亡、指示毒性和/或药理学副作用的标志物的升高)的剂量的比率。
术语“持续递送”表示由于前药的存在而导致治疗上有效的药物水平的延长的时间段的增加。
术语“治疗”疾病包括抑制疾病(减慢或阻止或部分地阻止它的发展)、预防疾病、提供从疾病的症状或副作用的缓解(包括姑息治疗)、和/或缓解疾病(造成疾病的消退)。
术语“生物药剂”表示具有生物活性或具有可用于治疗或诊断目的的分子性质的化合物，诸如携带放射性同位素或重原子的化合物。
术语“分子途径”表示组织中的一系列分子事件，诸如在活体动物的生理学或病理生理学功能中涉及的受体调节序列、酶调节序列或生物合成序列。
制剂
本文公开的化合物可以单独使用或与其它治疗联合使用。当与其它药剂联合使用时，这些化合物可以作为每日剂量或每日剂量的适当部分(例如，每天2次)给药。所述化合物可以在另一种药剂的疗程以后、另一种药剂的疗程过程中给药，作为治疗方案的组成部分给药，或可以在治疗计划中在另一种药剂的疗法之前给药。
药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、对苯二甲酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘。
含有活性成分的组合物可以呈适合于预期给药方法的任意形式。在某些实施方案中，可以通过口服给药、直肠给药、透粘膜给药、肠给药(intestinal administration)、肠内给药(enteral administration)、局部给药、透皮给药、鞘内给药、心室内给药、腹膜内给药、鼻内给药、眼内给药和/或胃肠外给药来提供本文描述的方法和/或组合物的化合物。
当通过口服给药来给药化合物时，可以制备例如片剂、糖锭剂(troch)、锭剂(lozenge)、水或油混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。意图用于口服的组合物可按照药物组合物制备领域中任意已知的方法来制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种物质(包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂)，以便提供可口的制剂。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂(其适合用于制备片剂)混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，并由此提供在较长时间段内的持续作用。例如，可以采用单独的或与蜡一起的时间延迟材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊剂(其中可以将活性成分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合)，或呈现为软明胶胶囊剂(其中可以将活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合)。
适合用于胃肠外给药的制剂包括：水性的和非水性的等渗无菌注射溶液剂，其可以含有例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与目标接受者的血液等渗的溶质；以及水性的和非水性的无菌混悬剂，其可以包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可以提供在单位剂量或多次剂量密闭容器(例如，安瓿和管形瓶)中，并可以储存于冷冻干燥(冻干)条件中，仅需要在临用之前加入无菌液体载体，例如注射用水。可以从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备注射溶液剂和混悬剂。
在某些实施方案中，单位剂量制剂含有每日剂量或单位、每日亚剂量或其适当部分的药物。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平会取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性；正在治疗的个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间和途径；排泄速率；以前已经给药的其它药物；和在治疗中的特定疾病的严重程度，这是本领域技术人员充分理解的。
化合物的合成
以下制备环状前药化合物的操作举例说明了用于制备前药化合物的一般操作。可以在药物合成的不同阶段引入前药。在某些实施方案中，由于这些基团对多种反应条件的一般敏感性，因而在后期阶段制备它们。可以制备在磷中心处含有单一异构体的光学纯的前药，例如，通过柱色谱法和/或结晶的组合来分离非对映异构体，或通过手性活化的磷酸酯(膦酸酯)中间体的对映选择性合成来制备。
路线I描述了式I的二环前药化合物的合成的一般策略。在催化量的酸的存在下使二磷酸酯化合物1与结构2的醛缩合以产生结构3的产物。从对应的羧酸制备结构2的醛化合物。结构3的化合物与另一种醛的第二次缩合产生结构5的最终二环化合物。替代方案利用醛等效化合物诸如化合物6和7以在碱性条件下提供产物3和5。
路线I
路线II描述了式II的二环前药化合物的合成的一般策略。用磷酰氯处理结构6的二膦酸酯，产生结构7的环状磷酸酯氯化物，使其与醇衍生物反应以引入R5基团以形成结构8的化合物。在酸性条件下结构8的化合物和醛之间的缩合反应提供结构9的最终二环化合物。或者，使结构6的二膦酸酯与醛缩合以形成结构10的化合物，然后将其用磷酰氯处理以产生结构11的中间体。用醇替换结构11的化合物中的氯化物，得到结构9的最终化合物。
路线II
路线III描述了式III的环状前药化合物的合成的一般策略。结构12的双膦酰氯和结构2的醛的缩合产生结构13的中间体，然后将其用H-M的醇和H-R6的醇处理以产生结构14的终产物。或者，将结构15的膦酸用磷酰氯衍生物处理以提供结构16的中间体，将其与结构2的醛缩合以提供终产物。
路线III
路线IV描述了式IV的环状前药化合物的合成的一般策略。从磷酰氯和醇制备结构16的膦酰氯，然后用焦磷酸盐磷酸化以产生结构17的三磷酸酯衍生物。用结构2的醛将结构17的三磷酸酯衍生物环化，提供结构18的终产物。或者，从结构19的三磷酸酯衍生物和醛形成结构20的环状中间体，然后活化成结构21的中间体。用醇处理结构21的磷酰氯，提供结构18的终产物。
路线IV
实施例
应该理解，以下是实施例，并且发明的实施方案不限于这些实施例。制备样品化合物来证实如下所述的合成方法，而不拘泥于生物活性剂。
实施例1
2,4-二羟基-6-苯乙基-1,5,2,4-二氧杂二磷杂环己烷2,4-二氧化物(化合物101)
根据路线I的一般操作从3-苯基丙醛和亚甲基双(膦酸酯)制备作为三乙胺盐的化合物101。在0℃下，在乙酰氯(1.2g,15mmol)的存在下用过量的纯三氟甲磺酸锌处理3-苯基丙醛(1.34g,10mmol)2小时，得到乙酸-1-氯-3-苯基丙酯(1.7g,80％收率)。然后在45℃下，将得到的乙酸酯(128mg,0.6mmol)在乙腈中在DIPEA(392mg,3.0mmol)的存在下用亚甲基双(膦酸酯)(53mg,0.3mmol)处理过夜。将混合物通过标准操作和制备型HPLC(用Et3NHCO3作为缓冲液)后处理，得到作为三乙胺盐的化合物101。C10H14O6P2的[M+H]+计算值:293.03；实测:293.05。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.28-7.06(m,5H),5.67-5.57(m,1H),3.17(q,J＝7.4,6H),2.76(t,J＝8.1,2H),2.38(t,J＝28,2H),2.07-1.92(m,2H),和1.29(t,J＝7.4,9H)。31P NMR(300MHz,CD3OD)14.883(s)。
实施例2
2,4-二羟基-6-苯乙基-1,3,5,2,4-三氧杂二磷杂环己烷2,4-二氧化物(化合物102)
以与在实施例1中所述相同的方式从3-苯基丙醛和焦磷酸盐制备作为三乙胺盐的化合物102。C9H12O7P2的[M+H]+计算值：295.01；实测：295.15。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.30-7.12(m,5H),5.33(t,J＝4.5,1H),3.19(q,J＝7.4,6H),2.75(t,J＝7.5,2H),2.08-1.95(m,2H),和1.30(t,J＝7.4,9H)。
实施例3
2,4-二羟基-6-苯基-1,3,5,2,4-三氧杂二磷杂环己烷2,4-二氧化物(化合物103)和3,7-二苯基-2,4,6,8,9-五氧杂-1,5-二磷杂二环[3.3.1]壬烷1,5-二氧化物(化合物104)
以与在实施例1中所述相同的方式从苯甲醛和亚甲基双(膦酸酯)制备化合物103和104。将化合物103分离为DIPEA复盐，C8H10O6P2的[M+H]-计算值：263.00；实测：263.00。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.62-7.58(m,2H),7.41-7.30(m,3H),6.65(bs,1H),3.78-3.61(m,4H),3.22-3.06(m,4H),2.40-2.02(m,2H),和1.40-1.20(m,30H)。31P NMR(300MHz,CD3OD)14.345(s)。化合物104，C15H14O6P2的[M+H]+计算值：353.03；实测：353。
表示在说明书中使用的成分、反应条件等的量的所有数值在所有情况下应理解为由术语“约”修饰。因此，除非相反说明，否则本文中阐述的数值参数是可以随意图得到的期望性质而变化的近似值。在最低限度，且不作为将等同技术方案的原理应用限制于要求本申请的优先权的任何申请中的任何权利要求的范围的尝试，应当鉴于有效数字和通常舍入方案来解释每个数值参数。
以上描述公开了数种方法和材料。本发明容许对方法和材料的改变以及制造方法和设备的改变。本领域技术人员从本公开内容的考虑或本文中公开的发明的实践会明白这样的改变。因此，本发明并非意图局限于本文中公开的具体实施方案，而是涵盖落入本发明的真实范围和精神内的所有改变和替代方案。
在本文中引用的所有参考文献(包括但不限于公开的和未公开的申请、专利和文献参考)以其整体援引加入本文，且据此构成本说明书的一部分。在援引加入的出版物和专利或专利申请与在本说明书中含有的公开内容相矛盾的情况下，本说明书意图替代和/或优先于任何这样的矛盾材料。