用于微粒晶体材料的状态调节的方法和系统的制作方法
【技术领域】
[0001] 本公开总体设及用于制备和稳定微粒材料的系统和方法。更具体而言，本公开设 及对微粒材料进行状态调节从而改善该材料物理化学稳定性的系统和方法，W及包括该颗 粒的组合物。
【背景技术】
[0002] 微粒晶体材料（包括微粉化的结晶微粒）用于多种情形。例如某些工业用途的化 合物W干燥微粒粉末的形式方便地大批量储存。此外，当某些化合物W微粉化的结晶微粒 提供时，运些化合物可W更好地用于或包括在商业产品中。运种情况可见于药物活性化合 物，当其W微粉化的结晶形式提供时，运些药物活性化合物展现出改善的制剂、传递或治疗 特征。
[0003] 然而，用于生产某些晶体材料的工艺会导致产生不希望的物理化学不稳定性水平 的材料特征。用于晶体材料微粉化的技术通常使用高能研磨、磨削、剪切或者颗粒与颗粒的 碰撞来缩小颗粒的尺寸。一种此类技术的实例为气流磨，其使用高速度空气或气体引起颗 粒与颗粒碰撞并形成微粉化的材料，包括直径范围为大约0. 5ym至大约30ym的颗粒。在 高能微粉化工艺过程中，热和机械能量的运用会引起非结晶、无定形材料的形成，运些材料 会导致所得的微粉化颗粒形成明显的物理化学不稳定性。此类无定形材料会在其他晶体颗 粒上W无定形区域的形式存在，或者作为基本无定形的颗粒存在。
[0004] 微粉化晶体材料中无定形材料的存在会使得所述的颗粒产生烙融、聚集和/或团 聚的倾向性。在某些情况下，当微粉化的材料暴露在包含能够溶解或塑化无定形材料的溶 剂的环境中时，即使是极短的一段时间，不稳定性会出现的非常快速。在运种情况下，微粉 化材料的暴露通常导致其中所包含的或吸附的无定形材料重结晶，蒸气驱动的从无定形相 向结晶相转化，并且伴随着微粉化颗粒的烙融和团聚。微粉化颗粒的烙融、聚集和/或团聚 会导致微粉化材料的颗粒尺寸和颗粒尺寸的整体分布发生明显改变，运会对需要微粉化材 料的长期物理稳定性的应用产生问题。
[0005] 此外，用于制造和纯化晶体材料的工艺会留下不希望的污染物。例如溶剂（包括 多种有机溶剂）在制造用于生产药品产品的药物活性化合物和赋形剂中起重要作用。在药 物活性化合物和药品产品赋形剂的合成过程中，通常使用溶剂W增加产率或帮助结晶。在 许多制造工艺中，最终的纯化步骤设及所需化合物的结晶或重结晶，并且在此类工艺中形 成的晶体材料会锁住溶液中存在的溶剂，所述材料从该溶液中结晶出来。即使在所述的材 料经历干燥步骤（如，冷冻干燥或高溫干燥工艺）之后，锁在晶体材料中的溶剂通常也难W 完全除去，会保留一定量的残留溶剂。即使非常少量，存在残留溶剂也会有不希望的作用。 特别是，有机溶剂会存在健康和安全的危害，并且会影响产品效力、安全性和稳定性。
[0006] 《个附图的简沐
[0007] 图1为示出本申请所公开的系统的一个实施方式的图，其用于对微粉化晶体材料 进行在线状态调节。
[0008] 图2为示出本申请所公开的系统的一个实施方式的图，其用于对微粉化晶体材料 进行在线状态调节。
[0009] 图3A为一个视图的绘图，其示出了本公开所述的分散头组件的一个实施方式。
[0010] 图3B为另一个视图的绘图，其示出了本公开所述的分散头组件的一个实施方式。
[0011] 图3C为剖视图的绘图，其示出了分散头组件的一个实施方式。
[0012] 图4A为截面图，其示出了本公开所述的混合头的一个实施方式。
[0013] 图4B为截面图，其示出了本公开所述的混合头的另一个实施方式。
[0014] 图5为描绘不稳定的颗粒尺寸的分布图，所述的颗粒为实施例1中所讨论的微粉 化格隆锭标准样品。
[0015] 图6A为电子显微照片，其示出了实施例1中所讨论的微粉化格隆锭标准样品的无 定形形态。
[0016] 图6B为电子显微照片，其示出了实施例1中所讨论的微粉化格隆锭标准样品在暴 露后的烙融和团聚。
[0017] 图7为描绘稳定的颗粒尺寸的分布图，所述的颗粒为实施例1中所讨论的经过状 态调节的微粉化格隆锭样品。
[0018] 图8A为电子显微照片，其示出了实施例1中所讨论的经过状态调节的微粉化格隆 锭样品的结晶形态。
[0019] 图8B为电子显微照片，其示出了实施例1中所讨论的经过状态调节的暴露后的微 粉化格隆锭样品增加的稳定性。
[0020] 图9提供了在实施例2中制备的微粉化布地缩松材料的25°C乙醇蒸气吸附等溫 线。
[0021] 图10包括在实施例2中制备的微粉化布地缩松材料的沈M显微照片。
[0022] 图11提供了在实施例3中制备的微粉化氣替卡松丙酸醋材料的25°C乙醇蒸气吸 附等溫线。
[002引图12包括在实施例3中制备的微粉化氣替卡松材料的沈M显微照片。
[0024]图13提供了在实施例4中制备的微粉化薦糖材料的25°C水蒸气吸附等溫线。 阳0巧]图14包括在实施例4中制备的微粉化薦糖材料的沈M显微照片。
[0026] 图15提供了显示颗粒尺寸分布的图，其中所述的颗粒为在实施例4中制备的经过 状态调节的微粉化薦糖材料。
[0027] 图16示出了示例性塑化曲线，其显示给定的无定形材料的Tg作为溶剂含量的函 数。
[0028] 图17示出了示意性吸附等溫线，其表示在给定溫度下无定形材料中溶剂的量作 为溶剂活度的函数。
[0029] 图18示出了格隆锭的示例性稳定性图。
[0030] 图19为示出本申请所公开的系统的实施方式的图，其中所述的系统被配置成方 便进行多个调节步骤。
[0031] 图20为示出本申请所公开的系统的另一个实施方式的图，其中所述的系统被配 置成方便进行多个调节步骤。 阳〇扣]发巧详沐
[0033] 本申请公开了用于对微粒晶体材料进行状态调节的系统和方法。根据本说明书对 微粒晶体材料进行状态调节通常设及：（i)提供待进行状态调节的微粒材料；（ii)将待进 行状态调节的材料传递至混合区，在此与状态调节气体结合；（iii)在状态调节区内保持 材料与状态调节气体接触所需的停留时间；（iv)将经过状态调节的材料与状态调节气体 分离；W及（V)收集经过状态调节的材料。在实施根据本说明书的状态调节工艺时，待进行 状态调节的材料通常在与状态调节气体共混的传递气体中形成气流状悬浮或雾化，并且在 微粒材料通过状态调节区时，其在状态调节气体内保持气流状悬浮、悬浮或雾化。控制状态 调节气体的性质和微粒材料在状态调节区内的停留时间，从而完成材料的退火和相转化。
[0034] 在某些实施方式中，本申请所述的系统和方法可W适用于对一种晶体材料进行状 态调节。在其他的实施方式中，本申请所述的系统和方法可W适用于同时对两种或多种晶 体材料进行状态调节。例如在对两种或多种材料同时进行状态调节的情况下，可W将该材 料作为共混材料或作为通过独立的材料输入而传递的单一材料引入至状态调节区。
[0035] 此外，本申请所述的系统和方法可W被配置成并适用于提供一个或多个状态调节 步骤。例如在某些实施方式中，系统和方法可W适用于提供状态调节气体和状态调节区，该 状态调节气体和状态调节区使微粒材料经历退火条件，由此无定形材料被转化成更稳定的 结晶结构，并且晶体材料的无定形含量可测量地减少或消除。在其他的实施方式中，本申请 所述的系统和方法可W通过减少一种或多种残留溶剂的存在而适用于将微粒晶体材料退 火。在此类实施方式中，所述的系统和方法可W适用于提供状态调节气体和状态调节区，该 状态调节气体和状态调节区使微粒材料经历退火条件，由此通过例如蒸发或通过溶剂交换 来减少、除去或替代晶体材料内的残留溶剂。在其他的实施方式中，本申请所述的方法和系 统可W适用于减少或消除无定形含量，并减少或消除一种或多种残留溶剂的存在。在此类 实施方式中，可W同时实施不同的退火工艺（例如使用状态调节气体和状态调节区，该状 态调节气体和状态调节区起到减少无定形含量W及一种或多种溶剂在晶体材料内的存在 的作用）或使用第一和第二状态调节环境依次实施。
[0036] 在本申请所述的系统和方法适用于减少无定形含量的情况下，不被特定的理论所 束缚，目前认为结晶微粒材料中存在的无定形材料发生了无定形相向结晶相的转化，此转 化先是塑化或局部溶解，接下来无定形材料结晶化。本申请所述的微粒材料（包括微粉化 材料）的退火会减少无定形材料的量，并通过抑制微粉化颗粒的烙融、聚集和/或团聚（由 于塑化或局部溶解的结果，运可W在未退火的材料中发生）从而保持所需的微粒材料的粒 径分布。在具体的实施方式中，相对于未经状态调节的材料，本申请所述的方法提供了无定 形含量减少至少50%。例如在此类实施方式中，相对于未经状态调节的材料，本申请所述的 方法提供了无定形含量减少，减少量选自至少75 %和至少90%。
[0037] 本申请所述的系统和方法适用于对种类广泛的微粒晶体材料进行状态调节，其中 所述的微粒晶体材料包括例如无定形材料（例如由无定形材料或晶体颗粒形成的颗粒，其 中所述的晶体颗粒包含一个或多个无定形材料区）和/或残留溶剂。例如本申请所述的系 统和方法适用于表现出不同的物理和化学特征的材料（例如水溶性材料和可溶于有机溶 剂的材料）的应用，并且本申请所述的方法和系统适用于在比较广的范围内用来制备和应 用于多种产品和工艺的材料（包括例如工业化学品和工艺，食品产品和添加剂，化妆品产 品，营养产品和配制物（例如营养补充产品），营养食品产品和配制物，药物活性剂，和药物 赋形剂）。在诸多情形中，W在食品添加剂和营养产品的情形中为例，本申请所述的系统和 方法可W应用于改善W下一种或多种物质的物理化学稳定性：阿斯己甜；环己基氨基横酸 盐；糖精；甜叶菊；=氯薦糖；氨基酸；维生素；用于营养补充剂的矿物；肌酸；和抗坏血酸。
[0038] 尽管不限于此类应用，但是为了方便描述和举例，本申请提供的公开和试验实例 是在用于药物产品的微粉化晶体材料情形中描述了本系统和方法。结晶活性剂和药物赋形 剂材料的微粉化经常被采用，并且出于一系列原因的考虑可W被用于药物组合物的配制。 例如对于给定的活性剂或赋形剂，结晶形态为物理和化学最稳定的形态，然而降低晶体材 料的粒径分布通常有利于传递（例如，微粉化允许进行呼吸或肺传递，或者提供改善的制 剂特征、传递表现、溶出表现和/或生物利用率）。而且，在使用微粉化材料的情况下，保持 微粉化微粒的物理化学稳定性通常对于包含此类材料的药物产品的效力和有效期而言也 是重要的。尽管在微粉化药物材料的情形中对它们有所描述，但是根据本说明书的系统和 方法可W用于对展现出任何粒径分布的多种晶体材料进行状态调节，运允许该材料在状态 调节区内所包含的状态调节气体内呈气流状悬浮、悬浮或雾化停留足W使所选的材料退火 的停留时间。
[0039] 可W使用本申请所述的系统和方法对能够作为晶体材料传递或配制的活性剂进 行处理。根据本说明书的系统和方法适用于水溶性活性剂W及可溶于有机溶剂的活性剂。 可W根据本方法进行处理的活性剂的实例包括但不限于P-激动剂、毒葦验括抗剂、皮质 酱类、P呢4抑制剂、抗感染药、利尿剂、0-阻断剂、斯达汀、抗炎药（包括非酱类抗炎活性 药）、止痛剂和展现出一种或多种前述药理学作用的组合的活性剂（例如，双功能或者多功 能分子，如双功能毒葦验括抗剂和0-激动剂）。
[0040] 适用于使用本申请所述的系统和方法进行处理的活性剂的更具体的实例包括类 固醇、毒葦验括抗剂、0 -激动剂和展现出例如毒葦验括抗剂和0 -激动剂活性并适用于呼 吸或肺传递的双功能化合物。此类活性剂包括例如短效P-激动剂，例如比托特罗、卡布特 罗、非诺特罗、海索那林、异丙肾上腺素（异丙基去甲肾上腺素）、左沙下胺醇、奥西那林（二 径苯基异丙氨基乙醇）、化布特罗、异丙哇喘宁、利米特罗、舒喘灵（沙下胺醇）、间径叔下肾 上腺素、叔下氯喘通、茶丙喘宁、异丙托锭和肾上腺素；长效6 2肾上腺素受体激动剂，例如 间径舒喘灵醋、克仑特罗、福莫特罗和沙美特罗；超长效62肾上腺素受体激动剂，例如卡 莫特罗、米维特罗、巧达特罗、W及水杨武或包含吗I噪及金刚烷基衍生的0 2激动剂；皮质 酱类，例如氯地米松、布地奈德、环索奈德、氣尼缩松、氣替卡松、甲基脱氨皮质醇、莫米松、 强的松和曲安奈德；抗炎药，例如氣替卡松丙酸醋、倍氯美松双丙酸醋、氣尼缩松、布地奈 德、立派迪诺（tripedane)、可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松或曲安奈德；镇 咳药，例如诺斯卡品；支气管扩张剂，例如麻黄验、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上 腺素、二径苯基异丙氨基乙醇、舒喘灵、沙下胺醇、沙美特罗、特布他林；W及毒葦验括抗剂， 包括长效毒葦验括抗剂，例如葡萄糖化咯、迪西皮罗尼姆（dexipirronium)、东赏窘碱、托化 卡胺、赃仑西平、茶苯海明、嚷托漠锭、达托锭（darotropium)、阿地漠锭、曲司氯锭、异丙托 锭（ipatropium)、阿托品、苯托品或氧托漠锭。
[0041] 在合适的情况下，使用本申请所述的系统和方法进行状态调节的活性剂可WW盐 (例如碱金属或锭盐，或者作为酸加成盐）、醋、溶剂化物（水合物）、衍生物或游离碱的形式 提供。此外，所述的活性剂可W为任何同分异构形式或同分异构形式的混合物，例如纯的对 映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或它们的混合物。就此而言，可W选择活性剂的 形式来优化活性和/或稳定性。
[0042] 此外，本申请所述的系统和方法还适用于在药物制剂中使用的赋形剂、佐剂、载体 等。可W根据本申请所述的方法单独地或W适用于制剂的混合物的形式对此类材料进行处 理。本申请所述的系统和方法可W用于改善薦糖、a-乳糖一水合物、甘露醇、巧樣酸、葡萄 糖、麦芽糖、树胶醒醋、木糖、核糖、果糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖、海藻糖、山梨醇、木糖醇、 麦芽糊精和异麦芽酪的物理化学稳定性，不过不限于运些具体的实例。
[0043] 在使用本申请所述的方法或系统对微粉化晶体材料进行状态调节的情况下，可W 使用任何合适的微粉化技术制备该材料，使其展现出广泛的所需的粒径分布。在本说明书 的内容中，术语"微粉化"是指展现出例如500微米中值粒径的材料，并且"微粉化"工艺是 指可W生产微粉化晶体材料的任何合适的工艺。在众多因素中，根据本说明书进行状态调 节的晶体材料的所需的粒径或粒径分布取决于材料的性质，W及材料所需的用途或应用。 适用于制备和提供微粉化晶体材料的技术包括例如研磨或磨削工艺（包括湿磨和喷射研 磨工艺）、由超临界或几乎超临界的溶剂进行沉淀、高压均质、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥或冻 干法。专利参考文献教导了适用于获得微粉化晶体颗粒的方法的实例包括例如美国专利 No. 6, 063, 138、美国专利No. 5, 858, 410、美国专利No. 5, 851，453、美国专利No. 5, 833, 891、 美国专利No. 5, 707, 634和国际专利公开No.WO2007/009164,每一份文献的内容均通过引 用并入本申请。
[0044] 尽管微粉化材料的中值粒径可W大至500ym，但是通常在需要微粉化材料的情况 下，该材料的粒径分布会明显更小。例如在需要微粉化材料的许多情形中，该材料会展现出 IOOym或更小的中值粒径。在制备用于药物制剂中的药物活性剂或材料的情形中，微粉化 材料的中值粒径可W低于50ym，或者甚至10ym。在用根据本申请所述的方法进行状态调 节的微粉化材料是用于肺传递的药物产品的赋形剂或活性剂的情况下，制备微粉化材料使 其展现出有利于肺传递的粒径分布。在此类实施方式中，例如微粉化材料可W展现出W下 粒径分布：其中至少90%体积百分比的活性剂颗粒展现出大约10ym或更低的光学直径。 在其他此类的实施方式中，微粉化材料可W展现出W下粒径分布：其中至少90%体积百分 比的活性剂颗粒展现出光学直径选自大约IOym至大约lym、大约9ym至大约lym、大 约8Jim至大约1Jim、大约7Jim至大约1Jim、大约5Jim至大约2Jim、和大约3Jim至大约 2ym。在微粉化材料制备用于肺传递的药物产品的其他实施方式中，微粉化材料可W展现 出W下粒径分布：其中至少90%体积百分比的活性剂颗粒展现出光学直径选自IOym或更 低、9Jim或更低、SJim或更低、7Jim或更低、6Jim或更低、5Jim或更低、4Jim或更低、3Jim或 更低、2Jim或更低、或者1Jim或更低。
[0045] 容易理解的是本申请通常描述的实施方式是示例性的。本申请所提供的系统和方 法的更详细的描述无意于限定本公开的范围，而仅仅是多种实施方式的代表。
[0046] I.定女
[0047] 除非明确作出另外的说明，否则本申请所用的术语具有本技术领域所理解的常规 的含义。明确地定义W下术语W达到清楚的目的。
[0048] 如本申请所用，术语"活性剂"包括为了任何目的可W用于或者施用于人类或动物 的任何试剂、药品、化合物、组合物或其他物质，包括可W提供营养、治疗、药物、药理学、诊 断、美容、预防剂和/或免疫调节作用的任何试剂、药品、化合物、组合物或其他物质。术语 "活性剂"可W与术语"药品"、"药物"、"医药"、"药品物质"、"活性药物组分"、"药物活性剂" 或"治疗剂"交换使用。如本申请所用的"活性剂"还可W涵盖并非通常所认为的治疗剂的 天然或顺势疗法的产品。
[0049] 术语"退火"是指导致物理化学稳定性得W改善的材料中的物理化学改变或相转 化。在某些实施方式中，术语"退火"是指使得结晶微粒材料中的无定形含量被减少或消除 的工艺。在其他的实施方式中，术语"退火"是指使得结晶微粒材料中所包含的残留溶剂通 过例如溶剂蒸发和/或交换而减少或消除的工艺。在其他的实施方式中，本申请所述的方 法和系统可W通过减少无定形含量和减少残留溶剂的存在而使结晶微粒材料退火。
[0050] 如本申请所用，术语"状态调节"通常是指可W用于改善微粒晶体材料的物理化学 稳定性的方法和工艺。在具体的实施方式中，术语"状态调节"是指使得微粒材料可W受控 地退火的方法。
[0051] 术语"相转化"是指在微粒晶体材料中