本发明属于药物制剂领域,特别是涉及替格瑞洛药物组合物及其制备方法。
背景技术:
替格瑞洛,英文名称:Ticagrelor,CAS号:274693-27-5,化学名为:{1S-[lα,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇;
分子式:C23H28F2N6O4S,分子量:522.57,结构式如下:
替格瑞洛在水中几乎不溶,按照药学分类,属于BCS IV类药物,替格瑞洛药物组合物在水中很难溶出。
申请号为200780031137.1(公开号CN101505754A)的专利公开了包括三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物的适于口服给药的组合物。但是该专利未列出具体的溶出度数据,该专利未授权,实际采用该专利方法制备得到的组合物,溶出度低,不能满足生物利用度要求。
因此,急待提供一种能够使替格瑞洛在水中获得较好的溶出,提高其生物利用度的药物组合物。
技术实现要素:
本发明的目的在于提供一种溶出度高的替格瑞洛药物组合物及制备方法。
本发明具体技术方案为:
一种替格瑞洛药物组合物,包含替格瑞洛、助溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
其中助溶剂为枸橼酸和羟丙基-β环糊精两种;
稀释剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、山梨醇、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和磷酸钙中的一种或多种;
粘合剂为微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮K30和甲基纤维素中的一种或多种;
崩解剂为低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种;
润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或两种。
替格瑞洛用量为组合物重量的10~30(w/w)%
助溶剂枸橼酸和羟丙基-β环糊精单独使用具有助溶效果,但只能略增加替格瑞洛在水中的溶出,而二者联合使用,用量适中,助溶的效果更加显著,枸橼酸的用量为替格瑞洛的0.4倍,羟丙基-β-环糊精的用量为替格瑞洛的0.8倍。
稀释剂优选乳糖和微晶纤维素,乳糖除了具有十分良好的水溶性外,还具有良好的成型性,使组合物具有了很好的硬度和脆碎度;微晶纤维素同时是常用崩解剂,具有崩散迅速,分散颗粒细小的特点,除具有良好的流动性外,还具有良好的成型性。所优选两种稀释剂乳糖和微晶纤维素来源充足,质量稳定,二者之间的比例是经过系统筛选而获得,此比例具有良好的耐用性。乳糖的用量为10~50(w/w)%,微晶纤维素的用量为10~30(w/w)%。
粘合剂优选微晶纤维素和羟丙甲纤维素。微晶纤维素为干用粘合剂,它同时作为稀释剂,和崩解剂,总用量为10~30(w/w)%。羟丙甲纤维素在组合物中配制成胶浆加入,胶浆的浓度优选为1~4(w/v)%。
崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠与交联聚维酮这两个崩解剂联合使用,使组合物快速强力的膨胀崩散成大颗粒,然后继续崩解成细小颗粒,颗粒同时具有良好毛细管作用,药物渗透与扩散良好。微晶纤维素是崩解主要动力,也具有较强的毛细管作用。交联羧甲基纤维素钠的用量为3-8(w/w)%,交联聚维酮的用量为3-8(w/w)%。
一种制备替格瑞洛药物组合物的方法,包括以下步骤:
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、稀释剂、崩解剂混合均匀,喷入粘合剂(胶浆)或润湿剂适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入其它润滑剂混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
本发明优选的药物组合物,制备方法,包括下述步骤:
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
本发明与现有技术相比具有以下优点及积极效果:
本发明的药物组合物中添加了两种助溶剂,原辅料组成具有优异性,且配比合理,克服了替格瑞洛在水中溶解性低的缺点,提高了替格瑞洛组合物在溶出介质中的溶出度,改善了生物利用度;本发明的制备方法操作简便,适合工业化生产;所得的替格瑞洛药物组合物溶出度高,稳定性好。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明做进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
实验例 组合物中替格瑞洛的助溶研究
在组合物中其它辅料初步确定后,筛选添加枸橼酸和羟丙基-β-环糊精的用量,实验例配方见表1。
替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;依配方用量称取替格瑞洛、稀释剂、崩解剂混合均匀,喷入粘合剂(胶浆)或润湿剂适量,混合剪切制成18目湿颗粒;湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入其它润滑剂混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟。
测定各实验号组合物在水中和溶出介质中20分钟时的溶出度,结果见表2。
溶出度测定方法:溶出度取本品,照溶出度测定法(中国药典2015年版附录0931第二法),分别以水或0.2%(w/v)聚山梨酯80溶液900ml为溶出介质,转速为每分钟75转,依法操作,经45分钟时,取溶液适量,用0.45μm的滤膜(MCM或相当的滤膜)滤过,精密量取续滤液2ml,置10ml量瓶中,加溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密称取替格瑞洛对照品约25mg,置250ml量瓶中,加0.2%(w/v)聚山梨酯80溶液超声溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置25ml量瓶中,加0.2%(w/v)聚山梨酯80溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。分别取上述两种溶液,照紫外一可见分光光度法在300nm的波长处测定吸光度,计算每片的溶出度。
表1 实验例配方
表2 各实验号组合物溶出度测定结果
各实验号组合物溶出度测定结果表明,实验例中组合物中除助溶剂外的辅料组成及配比合理,0.2%(w/v)聚山梨酯80溶液中迅速的溶出。实验例中如果添加助溶剂能够显著增加替格瑞洛在水中或0.2%(w/v)聚山梨酯80溶液的溶出,二助溶剂应该同时添加,添加量应优选实验号5的比例,即枸橼酸的用量为替格瑞洛用量的0.4倍,羟丙基-β-环糊精的用量为替格瑞洛用量的0.8倍。
实施例1
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例2
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、二水合磷酸氢钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例3
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、无水磷酸氢钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例4
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例5
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀,喷入50%乙醇溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例6
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、二水合磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀,喷入50%乙醇溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例7
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、无水磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀,喷入50%乙醇溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例8
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸钙、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀,喷入50%乙醇溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例9
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羧甲基纤维素钠30%乙醇溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例10
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入5%聚维酮K30 50%乙醇溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例11
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%甲基纤维素溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例12
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入30%乙醇溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例13
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入50%乙醇溶液适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例14
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入滑石粉混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例15
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入聚乙二醇6000混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例16
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例17
【制备方法】
(1)替格瑞洛及各辅料粉碎过60目筛;
(2)依配方用量称取替格瑞洛、枸橼酸纳、羟丙基-β-环糊精、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,喷入2%羟丙甲纤维素的50%乙醇胶浆适量,混合剪切制成18目湿颗粒;
(3)湿颗粒置干燥箱中,50~70℃鼓风干燥,得到干颗粒;
(4)将干颗粒挤压过18目筛整粒,加入二氧化硅混合均匀,再加入硬脂酸镁混合2分钟;
(5)压片。
实施例18
采用公开号:CN101505754A专利中公开的组合物配方和制备方法,制备得到组合物。组合物配方:
【制备方法】
高剪切湿法造粒机用于将所述药剂、甘露醇、二水合磷酸氢钙、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠干混合4分钟。经由压力罐加水,达到大约25%w/w。总混合时间是约10分钟。
将流化床干燥到42℃的产品温度。得到的颗粒通过整粒机研磨,将研磨过的颗粒与硬脂酸镁共混,并从该共混物来压片。
实施例19
取各实施例制备得到组合物,依法测定组合物的崩解时间、20分钟的溶出度及含量,结果见表3。
表3 组合物的检测结果
由各实施例组合物测定结果可知,各实施例组合物的崩解时间、水中20分钟时的溶出度、介质中20分钟时的溶出度结果表明实施例1、实施例16和实施例17最优,而且显著优于采用CN101505754A专利中公开的组合物(实施例18)。
本发明的药物组合物及制备方法的优点在于,溶出度高,制备过程中便利性和安全性高,保存稳定性良好。