本发明涉及用于生物本体中的分析物的测量变量的非侵入式确定的方法，其中以自动的方式通过光局部照射本体，光的波长范围匹配分析物的吸收特性，其中至少一些光穿透到本体中并且被分析物吸收。本发明还涉及适当地实施以执行所述方法的设备。具体地，本发明考虑葡萄糖水平的非侵入式确定。
背景技术：
在原理上，期望能够确定以非侵入的方式确定活体内的生物医学参数。具体地，利用该原理能够形成参数，这些参数是诊断所需的，应当以无痛苦的方式在不干扰人体或动物体的情况下反复地或频繁地监测。然而，以非侵入方式精确地确定本体内所含的分析物的测量变量是困难的，原因在于生物本体的结构的多样性使得获取能够具体指派给分析物的测量信号更加困难，生物本体的这些结构在物理和化学参数方面是不同的，例如皮肤、肌肉、肌腱、骨骼、血管、脂肪组织和器官组织。此外，在原理上，来自本体内部的测量信号具有交叉的信号-噪声比。如果需要针对特定结构，例如在血管中，形成分析物的测量变量，那么在分析物的测量变量具有不同值的情况下测量结果被周围环境篡改。以举例的方式，所关注的分析物是糖类(具体地葡萄糖)、醇、药品、油脂和水，还有激素、信使(messengers)、酶、追踪元件、矿物、金属、药剂和毒性物质。在这种情况下，分析物可以以固态、气态或液态的形式出现，其中具体地，分析物可以为体液或身体组织中的溶液。
众所周知，光学方法尤其适合于非侵入式地形成生物医学参数；通过散射、透射、吸收、反射、偏振、相变、荧光、光声激发或光热 激发，这能够检测受欢迎的分析物的存在。根据该方法，可以以对应的测量精度从检测信号中确定用于期望测量变量的值，例如浓度值。具体地，在特定地吸收射入的光之后，可以获得能够进行定量检测的选择用于分析物的测量信号，所射入的光的特定波长与分析物的吸收特性相匹配。
以举例的方式，M.A.Pleitez等人的“In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy”，Analytical Chemistry 2013，卷85(2)，1013-1020页，已经公开了用于确定人表皮中的葡萄糖浓度的光声方法。在该过程中，在葡萄糖的指印(fingerprint)范围内以脉冲的方式由光照射皮肤，该光的波长在8μm至10μm之间，也就是在特性环变形振动的激发能范围内。自本体出现的声学振动被检测为测量信号，由于包含在组织的间质液中的葡萄糖所进行的吸收而产生该声学振动。在该过程中，处于这种波长范围内的光穿透进入皮肤数十微米，使得能够在间隙水中检测含在表皮中的葡萄糖，并能够确定该葡萄糖。Z.Zalevsky,J.Garcia的“Laserbasierte biomedizinische Untersuchungen–simultan und konkaktlos[Laser-based biomedical examinations–simultaneous and contactless]”，BioPhotonic 3，2012，30-33页，进一步公开了用于确定血液中的醇和葡萄糖水平的非侵入式方法，其中通过观察斑纹图案来确定皮肤振动。为此，由激光器照射皮肤，并且监测通过干涉测量法所形成的斑纹图案。
在这个方面中，N.Ozana等人的“Improved noncontact optical sensor for detection of glucose concentration and indication of dehydration level”，Biomedical Optics Express 2014，卷5，第6号，1926-1940页，进一步提供了增大用于葡萄糖的斑纹干涉测量法的敏感度，除了通过激光光束照射皮肤之外，还采用生成的磁场，利用了葡萄糖分子的光学活性。借助于斑纹图案观察由于血液脉动导致的皮肤振动。从斑纹图案的最大偏移中推导出血液中的葡萄糖浓度。类似 的方法可见于Y.Beiderman等人的“Demonstration of remote optical measurement configuration that correlates to glucose concentration in blood”，Biomedical Optics Express，2011，卷2，第4号，858-870页。在这里，还从与脉动或心跳相关的斑纹图案的偏移中推导出血液中的葡萄糖浓度。在理论上，这解释为，葡萄糖影响血液的粘度，由此血液脉动导致的皮肤振动呈现为取决于葡萄糖浓度。借助斑纹图案的偏移可以检测这种依赖关系。
此外，K.-U.Jagemann等人的“Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks”，Zeitschrift für Physikalische Chemie，卷191，1995，179-190页，已经公开了借助于NIR光谱学非侵入式地确定血液或组织中的葡萄糖。在那里，利用接近红外光谱范围内的光进行照射。以漫反射的方式观察光谱，作为测量信号。为了改进测量信号，K.Yamakoshi等人的“Pulse Glucometry:A new Approach for Non-invasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry”，Journal of Biomedical Optics，卷11(5)，2006，1-11页，已经进一步公开了将NIR光谱与心跳关联的实施方式。Xinxin Guo等人的“Noninvasive Glucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry”，Biomedical Optics Express，卷3(11)，2012，3012-3021页，已经进一步公开了借助于光热上变换、通过同时射入具有两种离散波长的激光、同时观察不同的发射光谱，来形成葡萄糖浓度的实施方式。
前述已知的用于体内非侵入式地确定生物本体内分析物的测量变量的方法不会获得临床应用所需的灵敏度和特异性。此外，考虑到所需的测量设备的复杂性，并且考虑到测量所需的时间，这些方法中的一些方法不适用于或不适合于规律地自监测分析物的相应测量变量的患者。具体地，这仍然不是糖尿病患者用来在家里规律地进行监测的确定葡萄糖浓度的非侵入式方法。然而，这将是期望的，原因在于前 述方法常常使得可能疼痛的血液收集是必要的，或者原因在于短时间间隔内重复的有意义的测量在某些情形下是不实际的。
技术实现要素：
因此，本发明的目的在于提供一种可供选择的用于确定生物本体内的分析物的测量变量的非侵入式方法，其提供了在消费市场或临床程序中应用的可能性，使得患者能够进行独立的测量，以监测相应的测量变量。
此外，本发明的目的在于提供一种适合于实施所述方法的装置，其提供了发展用于消费产品或临床程序的可能性。
根据本发明，最初提及的目的是通过一种用于非侵入式地确定生物本体内的分析物的测量变量的方法来实现的，其中以自动的方式通过光局部地照射本体，该光的波长范围与分析物的吸收特性相匹配，其中至少一些光穿透到本体中并被分析物吸收，其中本体由于分析物进行的吸收而至少局部地加热，并且检测到由于所述吸收而在本体处散射的相干光的斑纹图案中出现的变化，并且其中从检测到的斑纹图案的变化而推导出分析物的测量变量的值。
在第一步骤中，本发明始于有机分析物的吸收光谱具体地在其指印区域方面以特性方式与水的吸收光谱不同的理念，有机分析物的吸收光谱处于大约6μm至16μm之间。然而，在该波长范围内，水的吸收系数也是大的。在这个方面中，仅仅与分析物的指印范围内的特征吸收特性匹配的一小部分光进入生物本体内，以便能够与位于下方分析物进行相互作用。由于与吸收相关的特征反向散射，而使得基本上甚至更小部分的光离开本体，并且能够用于进行检测。因此，期望的测量信号在原理上具有非常低的信号-噪声比。
在第二步骤中，本发明始于以下的发现：由于观察光与本体的相互作用，用来表示分析物自身的特征的可观察的吸收光谱失去了散射、反射、发射或透射几何形状方面的特性。观察光经历依赖于波长的衰减。降低了有关分析物的选择性。
在第三步骤中，本发明引起以下的发现：如果观察与特征吸收相关的斑纹图案，那么可以规避观察分析物自身的特征吸收时的低信号-噪声比和低选择性的问题。利用由于分析物的特定吸收所导致的生物本体的至少局部加热，由此尤其由于表面的至少局部变形，而可以看到靠近表面的层中的散射特性(散射系数、角度散射)的变化和/或靠近表面的层中的折射率的变化。借助于观察到的斑纹图案的变化，检测本体表面处的或者靠近表面的本体的层中的具体与分析物相关的、尤其是与分析物的浓度相关的这些变化。可以从该变化推导出分析物的测量变量的值。因此，斑纹图案的变化与分析物的出现存在直接的关系，借助于射入的光的特定吸收来查询这种关系。
相比之下，现有技术中已知的用于借助于斑纹干涉测量法体内确定生物本体内分析物的测量变量的方法仅仅提供专门地使用射入的光来生成斑纹图案。在脉动皮肤表面处查询斑纹图案。有关待确定的分析物的测量变量的描述源自于由于血液中分析物的浓度而观察到的斑纹图案的变化(其结果是血液的流动特性改变)。然而，因为血液的流动特性不仅仅取决于观察的分析物，所以本文所述的新型方法基本上具有更多的选择。同时，还具有较高的灵敏度。附带地，对于开始所述的查询分析物的吸收特性的光学方法，还改善了新型方法的特异性和灵敏度。
附带地，在这种情况下，斑纹图案应理解为指的是这样一种图案：其在利用相干光二维照射表面的情况下，由于观察者的位置处的漫散射或反射的光的不同相角，而具有特征强度最大值和强度最小值。干涉作用产生的图案对于表面的变化或者靠近表面的层中的变化而言是非常敏感的。
优选地，针对射入的光的波长范围，来选择适合于确定特定分析物的进入本体的穿透深度的范围。优选地，该波长范围有利地根据水的吸收光谱进行选择，以用于足够的穿透深度。在这个方面，合适的波长范围是所谓的有机分子指印范围，也就是特征结构振动能的范围。因此，有利地利用光来照射本体，该光处于红外子范围内，尤其是处 于波长在6μm至16μm之间的波长范围内，优选地处于8μm至15μm之间的LWIR(长波长的红外线)范围内。如果葡萄糖被确定为分析物，那么能够方便地选择葡萄糖分子呈现特征环变形振动的7μm至11μm之间的范围。具体通过与分析物的特定吸收特性相关的射入的光的窄带选择，能够进一步改进方法的选择性。
在另一个优选实施例中，在测量期间改变射入的光的波长，其中在每种情况下针对不同的波长，检测斑纹图案的变化。具体地，为射入的光所提供的从最低到最高波长的波长间隔是被贯穿的，并且优选地针对每个波长反复地记录斑纹图案的变化。由此，以冗余的方式反复地形成测量系统的响应。另外，在测量期间，射入的光的功率密度还可以方便地改变，并且可以针对不同的功率密度检测斑纹图案的变化。由此，进一步增强了系统的冗余度或过度确定。为了实施测量，记录不同波长和/或不同功率密度下的斑纹图案的图像序列。
优选地，在最大吸收的波长下和在分析物的吸收最大值之间的波长下交替地检测斑纹图案的变化。由于观察到的斑纹图案的差值估计，而能够推导出待确定的分析物的测量变量。由此，可以从计算的测量结果中使得干涉效应最小化或者消除干涉效应。最小吸收处的测量呈现不追溯到分析物的存在的伪影。
在另一个有利的实施例中，以一调制频率周期性地射入光。由此，还能够利用差值方法来估计测量信号。然后，当打开激发光或关闭激发光时，通过斑纹图案的差值观察来进行估计。换言之：本体表面的特定加热是通过调制频率进行时间调制的。优选地，还能够从斑纹图案的图像序列推导出发生加热之后本体表面的松弛时间。这些衰减时间也可以用来确定分析物的测量变量。在可选的变型形式中，可以确定分析物的特定照射，并且可以分析斑纹图案随时间的发展。这提供了有关表面温度随时间的发展的描述。在这种情况下，可以就变化而言估计在图像序列中跟随彼此的作为差值图像的斑纹图案的图像。
在特别合适的测量方法中，斑纹图案的变化的检测与周期性地射入的光的调制频率同步。在这种情况下，有利地在光照射的不同相角 下从斑纹图案的图像的差值观察中获得斑纹图案的变化。方便地，在这种情况下，对相同相角下的斑纹图案的多个图像进行平均化。另外，射入的光的功率密度可以随时间而进行调制，如以上已经描述的。由此，可以进一步改善测量信号的信号-噪声比。然后，形成的变化信号根据功率密度的调制频率进行调制。来自该调制的信息也可以用来确定和估计分析物的测量变量。
因为心率是动物或人体的生物本体的另一个周期性特性，所以除此之外或作为另外一种选择，检测到的斑纹图案的变化优选地与生物本体的心率相关联。通过这样的方法，考虑由于心跳导致的系统的脉动特征，其反映在变化的几何形状、压力和温度中，并且反映在从其出现的分析物的变化的浓度中。例如在调制的开/关照射的情况下，如果当改变功率密度或改变波长时在每种情况下从相同的心跳相位关系下的图像中检测斑纹图案的变化，那么消除了这样的周期性测量的不确定性。
在另一个优选实施例中，记录斑纹图案的图像序列，其中通过将图像与记录的图像序列进行比较来检测斑纹图案的变化。用来检测斑纹图案的变化的图像根据相应地采用的射入光的调制方法而选自记录的图像序列。具体地，选择与功率密度、波长或光打开或关闭以激发分析物相关的光/暗差值图像。由分析物引起的斑纹图案的最大可能的变化期望处于这样的差值图像中，因此这样的估计对于检查的分析物而言具有高特异性和灵敏度。同时，由于形成差值图像，而减少了照射伪影和偏移效应。
优选地，斑纹图案的变化形成为差值图像的对比度值。为此，在差值图像中，例如在所选的图像部分中，进行有关标准偏差和观察的像素值的平均值的分析。在这种情况下，图像记录装置，例如CCD检测器或数字图像记录相机方便地用于观察斑纹图案的目的。全局或局部对比度均可用于估计目的的差值图像。以举例的方式，全局对比度可以形成为记录的图像中的最大灰度差值。局部对比度可以计算为预定尺寸的图像区域中的相邻像素之间的平均灰度差值。
方便地，以预定图像刷新率来记录图像序列中的图像，并且其中该图像刷新率与周期性地射入的光的调制频率同步和/或与生物本体的心率同步。这样，图像序列中的图像相对于周期性地射入的光的调制和/或相对于心率具有固定的相位关系。借助于该相位关系，能够选择性地选择图像序列中的图像，并且能够利用这些图像估计差值，由此改善测量信号的信号-噪声比。
在另一个优选实施例中，随着时间变化而检测斑纹图案相对于记录的图像序列的变化。由此，如上所述，能够获得有关本体或本体表面的松弛时间的描述。由此，以过度确定的方式检测观察的系统，由此进一步改善检查的分析物的特异性和选择性。
为了确定分析物的测量变量，斑纹图案的差值图像中的对比度可以进一步形成为射入的波长的函数和/或功率密度的额外变化情况下的调制指数的函数，并且能够进行对应的估计。
优选地，通过偏振光照射本体，以便进一步改善信号-噪声比。由此，可以例如通过使用相应的偏振滤波器来辨别直接菲涅尔反射。这在选择性地输入的光用于激发分析物和产生斑纹图案的情况下是尤其有利的。在这种情况下，除了激发光源之外，不需要另外的测量光源。还将通过从较深的本体层反射的消偏振照射来产生斑纹图案。优选地，使用偏振鉴别器，或者在射入偏振光时执行观察的光或斑纹图案的偏振分析。因此，可以以依赖于在本体上散射的光的偏振的方式观察斑纹图案，并且可以在每种情况下针对具体的偏振来确定斑纹图案的变化。
有利地，在通过光照射本体的位置处额外地生成磁场。在检查的分析物呈现较大的法拉第效应时，这样的磁场是有利的。于是，当存在外部磁场时，检查的分析物引起射入的光的偏振方向的特定转动。于是，能够结合偏振分析器或偏振鉴别器，进一步增强测量方法的特异性。具体地，作为分析物的葡萄糖呈现较大的费尔德常数，这对于偏振变化的旋转角度是决定性的。
优选地，利用可调谐的光源，尤其是利用窄带半导体激光器，来 照射本体。具体地，量子级联激光器能够在窄带中高质量地发出处于指印范围内的波长。同时，这样的激光器在中央波长的大约20％范围内呈现可调谐性。以举例的方式，可以使用量子级联激光器，其以可调谐的方式发出的光的波长在7μm至11μm之间。优选地作为待观察的分析物的葡萄糖的特征吸收带处于该范围内。
在另一个变型形式中，发出超过宽带的光的光源用来照射本体。以举例的方式，接下来在每种情况下，可以通过过滤而选择性地选择待射入的波长范围。具体地，热源可以用作在红外范围内或红外子范围内发光的光源。这样的热源特别地能够进行整个波长范围的射入。然而，与在特定波长下发光的可调谐的光源相比，超宽带发光的光源的强度通常较低，并且呈现较低的质量。此外，发光光源的热辐射必须良好地隔开。
如上所述，在单个光源在分析物的吸收区域中发光并且还适合于产生斑纹图案的情况下，可以利用该单个光源，来实施确定分析物的测量变量的测量方法。情况是，第一相干光源用来生成与分析物的吸收特性匹配的光，并且在从本体散射回来的第一光源的光中观察斑纹图案。合适的半导体激光器满足这样的条件，因此相同的光可以用来激发分析物和产生斑纹图案。
在另一个有利的实施例中，通过来自第二相干光源的光，尤其是可见光谱范围内的光，来照射本体，并且其中在从本体散射回来的第二光源的光中观察斑纹图案。在这种情况下，第二光源用来生成斑纹图案。于是，通过斑纹图案仅仅观察到本体的表面上的局部变形。借助于滤波器，来自第一光源的光可以相对于观察的光路而容易地被遮蔽。
有利地，葡萄糖被看做是分析物，葡萄糖的浓度被确定为葡萄糖的测量变量。具体地，该方法可以应用到形成血液中的葡萄糖水平(即葡萄糖浓度)的程度。腕部、前臂或小腿尤其适合于本体上的相应测量，原因是血管接近表面。具体地，通过输入处于指印范围内的光，经由不具有葡萄糖的各个皮肤层到达血管(具有葡萄糖)。借助于皮 肤表面的斑纹图案的变化，可以推导出血液中的相应的葡萄糖含量。
优选地，形成本体的特定结构的测量变量的值包括内部校准，该内部校准考虑了在本体内不同观察位置处的测量变量的至少一个另外的值。在血液中的分析物的情况下，动脉和静脉中的各种浓度在需要的情况下提供了在这种情况下进行校准的合适的可能性。还能够利用以下的事实：间隙水和血液中的分析物的浓度彼此相关联。此外，为了内部校准的目的，尤其是在葡萄糖的情况下，患者可以取得分析物，随后能够观察间隙水和血液中的分析物的浓度的随时间的增大分布。
根据本发明，通过一种用于非侵入式地确定生物本体内的分析物的测量变量的设备来实现提及的第二个目的，其包括：至少第一光源，所述至少第一光源用于利用光照射本体，所述光的波长范围与分析物的吸收特性相匹配；斑纹装置，该斑纹装置用于生成并观察在本体处散射的相干光的斑纹图案；以及控制单元，该控制单元被构造成用以检测所观察的斑纹图案的变化，并且从检测到的变化中推导出分析物的测量变量的值。
其它有利的实施例源自于以下的变型形式和涉及设备的从属权利要求。在这种情况下，在方法的情况下相应地提及的优点可以以类似的形式适用于设备。
优选地，第一光源在红外(IR)子范围内，尤其是在波长在6至16μm之间的波长范围内，是可调谐的。
更优选地，第一光源被构造成用以发出具有可变波长的光，并且控制单元被构造成用以致动第一光源以在测量期间改变射入的光的波长，并且在每种情况下针对各种波长检测斑纹图案的变化。
方便地，第一光源被构造成用以发出具有可变功率密度的光，并且控制单元被构造成用以改变光源以在测量期间改变射入的光的功率密度，并且在每种情况下针对各种波长检测斑纹图案的变化。
有利地，能够以一调制频率周期性地操作光源。为此，进一步有利的是，控制单元被构造成用以与调制同步地检测斑纹图案的变化。
优选地，设置有心率传感器，其中控制单元被构造成用以与生物 本体的心跳同步地检测斑纹图案的变化。
在另一个优选的替代形式中，斑纹装置被构造成用以检测斑纹图像的图像序列，并且控制单元被构造成用以通过将图像与记录的图像序列进行比较来检测斑纹图案的变化。
优选地，控制单元被构造成用以将斑纹图案的变化形成为差值图像的对比度值。
方便地，斑纹装置被构造成用以以一图像刷新率来检测斑纹图像的图像序列，其中控制单元被构造成用以使该图像刷新率与调制频率和/或生物本体的心率同步。
斑纹装置进一步有利地被构造成随着时间变化而检测斑纹图案相对于记录的图像序列斑纹图案。
控制单元被构造成用以确定葡萄糖的浓度，在有利的实施例中，葡萄糖的浓度作为测量变量。
附图说明
图1示意性地示出了设备，其非侵入式地确定人体内的分析物的测量变量。
具体实施方式
根据本发明，提供一种用于非侵入式地确定生物本体内的分析物的测量变量的方法，其中以自动的方式通过光局部地照射本体，该光的波长范围与分析物的吸收特性相匹配，其中至少一些光穿透到本体中并被分析物吸收，其中本体由于分析物进行的吸收而至少局部地加热，并且检测到由于所述吸收而在本体处散射的相干光的斑纹图案中出现的变化，并且其中从检测到的斑纹图案的变化而推导出分析物的测量变量的值。
在第一步骤中，本发明始于有机分析物的吸收光谱具体地在其指印区域方面以特性方式与水的吸收光谱不同的理念，有机分析物的吸收光谱处于大约6μm至16μm之间。然而，在该波长范围内，水的 吸收系数也是大的。在这个方面中，仅仅与分析物的指印范围内的特征吸收特性匹配的一小部分光进入生物本体内，以便能够与位于下方分析物进行相互作用。由于与吸收相关的特征反向散射，而使得基本上甚至更小部分的光离开本体，并且能够用于进行检测。因此，期望的测量信号在原理上具有非常低的信号-噪声比。
在第二步骤中，本发明始于以下的发现：由于观察光与本体的相互作用，用来表示分析物自身的特征的可观察的吸收光谱失去了散射、反射、发射或透射几何形状方面的特性。观察光经历依赖于波长的衰减。降低了有关分析物的选择性。
在第三步骤中，本发明引起以下的发现：如果观察与特征吸收相关的斑纹图案，那么可以规避观察分析物自身的特征吸收时的低信号-噪声比和低选择性的问题。利用由于分析物的特定吸收所导致的生物本体的至少局部加热，由此尤其由于表面的至少局部变形，而可以看到靠近表面的层中的散射特性(散射系数、角度散射)的变化和/或靠近表面的层中的折射率的变化。借助于观察到的斑纹图案的变化，检测本体表面处的或者靠近表面的本体的层中的具体与分析物相关的、尤其是与分析物的浓度相关的这些变化。可以从该变化推导出分析物的测量变量的值。因此，斑纹图案的变化与分析物的出现存在直接的关系，借助于射入的光的特定吸收来查询这种关系。
相比之下，现有技术中已知的用于借助于斑纹干涉测量法体内确定生物本体内分析物的测量变量的方法仅仅提供专门地使用射入的光来生成斑纹图案。在脉动皮肤表面处查询斑纹图案。有关待确定的分析物的测量变量的描述源自于由于血液中分析物的浓度而观察到的斑纹图案的变化(其结果是血液的流动特性改变)。然而，因为血液的流动特性不仅仅取决于观察的分析物，所以本文所述的新型方法基本上具有更多的选择。同时，还具有较高的灵敏度。附带地，对于开始所述的查询分析物的吸收特性的光学方法，还改善了新型方法的特异性和灵敏度。
附带地，在这种情况下，斑纹图案应理解为指的是这样一种图案： 其在利用相干光二维照射表面的情况下，由于观察者的位置处的漫散射或反射的光的不同相角，而具有特征强度最大值和强度最小值。干涉作用产生的图案对于表面的变化或者靠近表面的层中的变化而言是非常敏感的。
优选地，针对射入的光的波长范围，来选择适合于确定特定分析物的进入本体的穿透深度的范围。优选地，该波长范围有利地根据水的吸收光谱进行选择，以用于足够的穿透深度。在这个方面，合适的波长范围是所谓的有机分子指印范围，也就是特征结构振动能的范围。因此，有利地利用光来照射本体，该光处于红外子范围内，尤其是处于波长在6μm至16μm之间的波长范围内，优选地处于8μm至15μm之间的LWIR(长波长的红外线)范围内。如果葡萄糖被确定为分析物，那么能够方便地选择葡萄糖分子呈现特征环变形振动的7μm至11μm之间的范围。具体通过与分析物的特定吸收特性相关的射入的光的窄带选择，能够进一步改进方法的选择性。
在另一个优选实施例中，在测量期间改变射入的光的波长，其中在每种情况下针对不同的波长，检测斑纹图案的变化。具体地，为射入的光所提供的从最低到最高波长的波长间隔是被贯穿的，并且优选地针对每个波长反复地记录斑纹图案的变化。由此，以冗余的方式反复地形成测量系统的响应。另外，在测量期间，射入的光的功率密度还可以方便地改变，并且可以针对不同的功率密度检测斑纹图案的变化。由此，进一步增强了系统的冗余度或过度确定。为了实施测量，记录不同波长和/或不同功率密度下的斑纹图案的图像序列。
优选地，在最大吸收的波长下和在分析物的吸收最大值之间的波长下交替地检测斑纹图案的变化。由于观察到的斑纹图案的差值估计，而能够推导出待确定的分析物的测量变量。由此，可以从计算的测量结果中使得干涉效应最小化或者消除干涉效应。最小吸收处的测量呈现不追溯到分析物的存在的伪影。
在另一个有利的实施例中，以一调制频率周期性地射入光。由此，还能够利用差值方法来估计测量信号。然后，当打开激发光或关闭激 发光时，通过斑纹图案的差值观察来进行估计。换言之：本体表面的特定加热是通过调制频率进行时间调制的。优选地，还能够从斑纹图案的图像序列推导出发生加热之后本体表面的松弛时间。这些衰减时间也可以用来确定分析物的测量变量。在可选的变型形式中，可以确定分析物的特定照射，并且可以分析斑纹图案随时间的发展。这提供了有关表面温度随时间的发展的描述。在这种情况下，可以就变化而言估计在图像序列中跟随彼此的作为差值图像的斑纹图案的图像。
在特别合适的测量方法中，斑纹图案的变化的检测与周期性地射入的光的调制频率同步。在这种情况下，有利地在光照射的不同相角下从斑纹图案的图像的差值观察中获得斑纹图案的变化。方便地，在这种情况下，对相同相角下的斑纹图案的多个图像进行平均化。另外，射入的光的功率密度可以随时间而进行调制，如以上已经描述的。由此，可以进一步改善测量信号的信号-噪声比。然后，形成的变化信号根据功率密度的调制频率进行调制。来自该调制的信息也可以用来确定和估计分析物的测量变量。
因为心率是动物或人体的生物本体的另一个周期性特性，所以除此之外或作为另外一种选择，检测到的斑纹图案的变化优选地与生物本体的心率相关联。通过这样的方法，考虑由于心跳导致的系统的脉动特征，其反映在变化的几何形状、压力和温度中，并且反映在从其出现的分析物的变化的浓度中。例如在调制的开/关照射的情况下，如果当改变功率密度或改变波长时在每种情况下从相同的心跳相位关系下的图像中检测斑纹图案的变化，那么消除了这样的周期性测量的不确定性。
在另一个优选实施例中，记录斑纹图案的图像序列，其中通过将图像与记录的图像序列进行比较来检测斑纹图案的变化。用来检测斑纹图案的变化的图像根据相应地采用的射入光的调制方法而选自记录的图像序列。具体地，选择与功率密度、波长或光打开或关闭以激发分析物相关的光/暗差值图像。由分析物引起的斑纹图案的最大可能的变化期望处于这样的差值图像中，因此这样的估计对于检查的分析物 而言具有高特异性和灵敏度。同时，由于形成差值图像，而减少了照射伪影和偏移效应。
优选地，斑纹图案的变化形成为差值图像的对比度值。为此，在差值图像中，例如在所选的图像部分中，进行有关标准偏差和观察的像素值的平均值的分析。在这种情况下，图像记录装置，例如CCD检测器或数字图像记录相机方便地用于观察斑纹图案的目的。全局或局部对比度均可用于估计目的的差值图像。以举例的方式，全局对比度可以形成为记录的图像中的最大灰度差值。局部对比度可以计算为预定尺寸的图像区域中的相邻像素之间的平均灰度差值。
方便地，以预定图像刷新率来记录图像序列中的图像，并且其中该图像刷新率与周期性地射入的光的调制频率同步和/或与生物本体的心率同步。这样，图像序列中的图像相对于周期性地射入的光的调制和/或相对于心率具有固定的相位关系。借助于该相位关系，能够选择性地选择图像序列中的图像，并且能够利用这些图像估计差值，由此改善测量信号的信号-噪声比。
在另一个优选实施例中，随着时间变化而检测斑纹图案相对于记录的图像序列的变化。由此，如上所述，能够获得有关本体或本体表面的松弛时间的描述。由此，以过度确定的方式检测观察的系统，由此进一步改善检查的分析物的特异性和选择性。
为了确定分析物的测量变量，斑纹图案的差值图像中的对比度可以进一步形成为射入的波长的函数和/或功率密度的额外变化情况下的调制指数的函数，并且能够进行对应的估计。
优选地，通过偏振光照射本体，以便进一步改善信号-噪声比。由此，可以例如通过使用相应的偏振滤波器来辨别直接菲涅尔反射。这在选择性地输入的光用于激发分析物和产生斑纹图案的情况下是尤其有利的。在这种情况下，除了激发光源之外，不需要另外的测量光源。还将通过从较深的本体层反射的消偏振照射来产生斑纹图案。优选地，使用偏振鉴别器，或者在射入偏振光时执行观察的光或斑纹图案的偏振分析。因此，可以以依赖于在本体上散射的光的偏振的方式观察斑 纹图案，并且可以在每种情况下针对具体的偏振来确定斑纹图案的变化。
有利地，在通过光照射本体的位置处额外地生成磁场。在检查的分析物呈现较大的法拉第效应时，这样的磁场是有利的。于是，当存在外部磁场时，检查的分析物引起射入的光的偏振方向的特定转动。于是，能够结合偏振分析器或偏振鉴别器，进一步增强测量方法的特异性。具体地，作为分析物的葡萄糖呈现较大的费尔德常数，这对于偏振变化的旋转角度是决定性的。
优选地，利用可调谐的光源，尤其是利用窄带半导体激光器，来照射本体。具体地，量子级联激光器能够在窄带中高质量地发出处于指印范围内的波长。同时，这样的激光器在中央波长的大约20％范围内呈现可调谐性。以举例的方式，可以使用量子级联激光器，其以可调谐的方式发出的光的波长在7μm至11μm之间。优选地作为待观察的分析物的葡萄糖的特征吸收带处于该范围内。
在另一个变型形式中，发出超过宽带的光的光源用来照射本体。以举例的方式，接下来在每种情况下，可以通过过滤而选择性地选择待射入的波长范围。具体地，热源可以用作在红外范围内或红外子范围内发光的光源。这样的热源特别地能够进行整个波长范围的射入。然而，与在特定波长下发光的可调谐的光源相比，超宽带发光的光源的强度通常较低，并且呈现较低的质量。此外，发光光源的热辐射必须良好地隔开。
如上所述，在单个光源在分析物的吸收区域中发光并且还适合于产生斑纹图案的情况下，可以利用该单个光源，来实施确定分析物的测量变量的测量方法。情况是，第一相干光源用来生成与分析物的吸收特性匹配的光，并且在从本体散射回来的第一光源的光中观察斑纹图案。合适的半导体激光器满足这样的条件，因此相同的光可以用来激发分析物和产生斑纹图案。
在另一个有利的实施例中，通过来自第二相干光源的光，尤其是可见光谱范围内的光，来照射本体，并且其中在从本体散射回来的第 二光源的光中观察斑纹图案。在这种情况下，第二光源用来生成斑纹图案。于是，通过斑纹图案仅仅观察到本体的表面上的局部变形。借助于滤波器，来自第一光源的光可以相对于观察的光路而容易地被遮蔽。
有利地，葡萄糖被看做是分析物，葡萄糖的浓度被确定为葡萄糖的测量变量。具体地，该方法可以应用到形成血液中的葡萄糖水平(即葡萄糖浓度)的程度。腕部、前臂或小腿尤其适合于本体上的相应测量，原因是血管接近表面。具体地，通过输入处于指印范围内的光，经由不具有葡萄糖的各个皮肤层到达血管(具有葡萄糖)。借助于皮肤表面的斑纹图案的变化，可以推导出血液中的相应的葡萄糖含量。
优选地，形成本体的特定结构的测量变量的值包括内部校准，该内部校准考虑了在本体内不同观察位置处的测量变量的至少一个另外的值。在血液中的分析物的情况下，动脉和静脉中的各种浓度在需要的情况下提供了在这种情况下进行校准的合适的可能性。还能够利用以下的事实：间隙水和血液中的分析物的浓度彼此相关联。此外，为了内部校准的目的，尤其是在葡萄糖的情况下，患者可以取得分析物，随后能够观察间隙水和血液中的分析物的浓度的随时间的增大分布。
基于附图更详细地解释本发明的示例性实施例。这里，图1示意性地示出了设备1，其借助于上述方法非侵入式地确定人体内的分析物的测量变量。具体地，图示的设备1实施为用以确定血液中的葡萄糖的浓度。以举例的方式，利用光照射作为人体3一部分的前臂，在这种情况下，该光匹配分析物——葡萄糖的特定吸收特性。具体地，这里所关注的是皮肤表面4。
该设备1包括可调谐的半导体激光器，具体地为量子级联激光器，作为第一光源6，以用于利用处于红外光谱范围内的光16照射本体3。半导体激光器以可调谐的方式发出的光的波长在8μm至11μm的范围内，也就是在葡萄糖分子的指印(fingerprint)范围内。在这个范围内，激发特征环变形振动。
此外，该设备包括作为第二光源7的斑纹激光器，其利用具有处 于可见光谱范围内的固定波长的光18连续地照射前臂3的皮肤表面4。通过相机9观察来自第二光源7的被皮肤表面4散射的光18。由于在本体3处散射的光线的不同相位角，而使得在相机9的位置处出现斑纹图案17，由于干涉作用使得该斑纹图案具有特征强度最小值和强度最大值。斑纹图案17对于皮肤表面4上的变化是非常敏感的，该变化例如为通过发射出激发光而引起的变形。第二光源7、相机9和光18的光路中的对应成像光学器件一起构成斑纹装置10，借助该斑纹装置可以生成和观察在皮肤表面4处反射的光18的斑纹图案17。
通过发射光16，包含在本体3(具体是靠近皮肤的血管)中的葡萄糖在指印范围内特定地激发。由此，在本体3的入射光照区域中存在局部加热，这导致皮肤表面4的特征变形。这种特征变形4被认为是相机9记录的图像序列中的斑纹图案17的变化。
设置有控制单元13，以检测斑纹图案17的变化。所述控制单元借助于对应的控制和数据线连接到光源6、7和相机9。控制单元13致动第一光源6，以周期性地照射本体3。在预定调制频率下，借助于周期性的照射，及时调制通过葡萄糖的吸收，并由此调制皮肤表面4的变形。相机9的图像刷新率与调制频率同步。通过在图像序列中形成图像差值，来产生斑纹图案17的变化，其中当光源6打开时且当光源6关闭时记录图像。额外地调制光源6的功率密度。此外，光源6能够生成的波长范围被贯穿。斑纹图案17的变化检测为差值图像中的对比度。差值图像中的对比度被认为是葡萄糖浓度的测量值。
另外，可以检测和估计由于调制的光学功率而导致的检测到的对比度的调制。同样，可以以特定波长的方式估计差值图像的变化。由于这些额外的信息项，可以进一步增大估计精度。
第二光源7产生偏振光18。借助光谱滤光器20遮掩干涉光。借助于偏振鉴别器21对反向散射的光18进行偏振分析，因此还能够对斑纹图案17进行依赖于偏转的检测。
此外，设备1包括心率传感器24。具体地，控制单元13实施为用以使相机9的图像刷新率与检测到的心率同步。在每种情况下，通 过观察具有与心率相关的固定相角的图像，可以消除由于脉动皮肤表面4导致的干涉测量误差。额外地，还具有磁场发生器26。如果磁场借助于磁场发生器26散布到本体3中，那么葡萄糖由于较高的费尔德(Verdet)因此而导致入射的光18的偏振方向的特定转动。然后，可以借助于偏振分析额外地观察到并选择性地分析来自皮肤更深层的斑纹图案17。
附图标记列表
1 设备
3 生物本体
4 表面
6 第一光源
7 第二光源
9 相机
10 斑纹装置
13 控制单元
14 输出单元
16 光
17 斑纹图案
18 光
20 光谱滤光器
21 偏振鉴别器
24 心率传感器
26 磁场发生器。