银黄颗粒的制备方法与流程

本发明属于中成药的制备，特别是指一种银黄颗粒的制备方法。
背景技术：
：银黄颗粒由金银花、黄芩两味中药提取物制成，具有清热疏风，利咽解毒。用于外感风热、肺胃热盛所致的咽干、咽痛、喉核肿大、口渴、发热；急慢性扁桃体炎、急慢性咽炎、上呼吸道感染见上述证候者。银黄颗粒标准原收载于卫生部药品标准中药成方制剂第六册(WS3-B-1234-92)，现收载于《中国药典》2015年版一部。银黄颗粒由金银花提取物和黄芩提取物组成，因此颗粒中各提取物的质量将直接影响制剂的质量。开展关于其物质基础和制备工艺的研究具有必要性。近年来研究发现，关于单味药的提取工艺文献很多，但是关于使用现代化机械大生产的工艺很少。《中国药典》和《部颁标准》中收载的金银花提取物的生产工艺有3种，即：水-醇法、石-硫法和改良石-硫法，它们均属于有法定标准的工艺方法。用上述三种工艺生产的提取物作为中间原料的代表制剂分别是双黄连系列、茵栀黄系列和银黄系列，这些制剂的临床使用时间均在十年年以上，说明上述工艺具有重要的实用价值。绿原酸类成分是金银花提取物中的一类主要有效成分,具有抗诱变、抗菌、抗病毒、抗氧化等作用。绿原酸分子结构中含有的邻二酚羟基，是酚酶催化最适的反应底物，受热、见光易氧化，绿原酸类成分在水溶液中稳定性较差，因此对提取工艺要求很高。黄芩作为常用传统中药，其中含有多种活性化学成分，主要是以黄芩苷为代表的黄酮类化合物。研究表明，黄芩具有抗菌、抗炎及免疫调节等广泛的药理作用。国内企业生产银黄颗粒的工艺大体相同，具体步骤如下：取金银花提取物、黄芩提取物，加蔗糖与淀粉适量，粉碎成细粉，混匀，制成颗粒，60℃以下干燥，即得。银黄颗粒的直接物料来源为金银花的提取物和黄芩的提取物，但在市场竞争力逐渐激烈的情况下，提取物的制备工艺逐渐显露出生产周期长、能耗高、效率低、环保性差等弊端，一是原工艺过程中浓缩采用一般浓缩法，浓缩过程中有效成分损失大，水分不易挥发，二是过滤采用一般过滤法，即浸提液或浸膏直接过纱网，这样就导致不溶性物质易堵塞纱网孔，不利于过滤，耗时长，过滤不彻底且浪费大，造成药物有效成分损失大，工人劳动强度高等问题；三是湿膏干燥过程中存在周期长、效率低、能耗高、易于染菌、生产成本高等缺陷，四是由于有效成分含量相对偏低(含量仅为国家法定标准限度的下限)，患者服药剂量偏大和服药周期长。申请人经过对国内专利数据库的检索发现，国内专利文献中大多局限于实验室中工艺条件的摸索，而未对银黄颗粒批量化生产工艺进行说明，从而增加了银黄颗粒批量化生产的工艺研究难度。实验室中工艺条件不能全面反映工业生产的实际情况，主要从物料处理量的大小悬殊、设备性能(如密封性、散热、操控等)、生产成本等因素考虑，由此可知实验室成果不是显而易见的，不能直接应用于机械化大生产。公告号为CN104356102B的专利文献中公告了一种甲基麦芽酚的分离方法，其主要技术解决方案是：甲基麦芽酚钡与硫酸钠反应生成硫酸钡沉淀与甲基麦芽酚钠后经离心过滤，得到甲基麦芽酚钠溶液和硫酸钡。本发明避免了传统分离法中高温升华导致甲基麦芽酚的碳化和分解，使甲基麦芽酚的收率从85％-88％提高到95％以上。公告号为CN102423352B的专利文献中公告了一种治疗心脑血管疾病的中药颗粒剂的制备方法，其主要技术解决方案是：是将决明子、山楂、荷叶用多功能提取罐水煎煮，过滤提取液，浓缩成浸膏并制成干膏粉，再与糊精、阿司帕坦、杂果粉末香精，置于湿法制粒机中，干混、制粒、干燥制得。本发明将浓缩后的浸膏由现有技术的喷雾干燥改变成真空带式干燥，使本发明中药颗粒剂中主要活性成分比现有技术颗粒剂大幅提高，生产能力提高，生产过程能耗降低。上述专利文献分别虽然分别应用了离心过滤技术和真空带式干燥技术，但并未将其综合运用于银黄颗粒的工业化生产中，且所取得的相应技术效果未见报道。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种银黄颗粒的制备方法。本发明的整体技术构思是：银黄颗粒的制备方法，包括如下工艺步骤：a、备料将金银花、黄芩分别进行拣选、清洗、切制、烘干；b、金银花清膏的制备将步骤a中处理后的金银花加水煎煮，将煎液高速离心过滤，将滤液低温减压浓缩制成在70℃下相对密度为1.13-1.18的金银花清膏；c、黄芩浓缩液的制备将步骤a中处理后的黄芩加体积百分比浓度为60％乙醇煎煮，将煎液高速离心过滤，将滤液低温减压浓缩制成在60-70℃下相对密度为1.10的黄芩浓缩液，调整黄芩浓缩液的pH为中性；d、真空干燥将步骤b中制成的金银花清膏以及步骤c中制成的黄芩浓缩液分别经真空干燥制成金银花干膏粉、黄芩提取干膏粉；e、制粒将步骤d中制成的金银花干膏粉、黄芩提取干膏粉与辅料混合均匀，加乙醇制成软材，经过筛网制粒、干燥后制成药物颗粒。本发明的方法制备的银黄颗粒因为处方配比并未改变，申请人对金银花、黄芩等原料药的用量以及辅料的选择及用量不再赘述。本发明的具体技术构思还有：为便于统一步骤e中制成的药物颗粒的规格，优选且较为常见的技术实现方式是，还包括一步骤f，即将步骤e中的药物颗粒过筛整粒后制成银黄颗粒。为使药物的有效成分通过提取充分溶出，达到更好的提取效果，同时快速去除煎液中的杂质，保证高速离心后的过滤效果，尽量减少药物有效成分的损失，优选的技术实现方式是，所述的步骤b中金银花加水煎煮的工艺条件是将金银花加水煎煮三次，第1-2次时间均为1小时，第三次0.5小时，高速离心的转速为10000-13000转/分钟，时间为10-20分钟。所述的步骤c中黄芩加乙醇煎煮的工艺条件是将黄芩加乙醇煎煮2次，时间均为1小时，高速离心转速为10000-15000转/分钟，时间为10-20分钟。为避免高温浓缩下药物有效成分的损失，同时实现水分的快速挥发，优选且较为常见的技术实现方式是，步骤b中低温减压浓缩的温度为60-80℃，压力为0.03-0.05兆帕，时间为24-48小时。步骤c中低温减压浓缩的温度为50-55℃，压力为0.05-0.10兆帕，时间为24-30小时。优选的真空干燥方式为，所述的步骤d中的真空干燥采用真空带式干燥机，真空干燥的工艺条件是：压力为0.001-0.005兆帕，温度45-50℃，时间30-60分钟，进料速度70-80千克/小时，履带速度3-10厘米/分钟。本发明的方法制备的银黄颗粒因为处方配比并未改变，申请人对各原料药以及辅料的用量不再赘述。本发明所取得的实质性特点和显著的技术进步在于：1、本发明将低温减压浓缩、离心过滤及真空干燥应用于银黄颗粒生产工艺中，克服了现有工艺中有效成分损失，浸膏不易储存、干燥等问题；改善了产品的溶化性，去除杂质更彻底，并且有药效成分降解损失更少，间接使得产品药效提高，节约了药物资源，所制备的产品中有效成分明显高于常规工艺制备的银黄颗粒。2、本发明将离心过滤、真空干燥等现代化技术应用于工业化生产中，从而使中药能够更好地适应现代化大生产，所制备的银黄颗粒符合国家标准。3、采用离心技术能有效地防止中药有效成分的损失,最大限度地保存药物的活性成分，缩短工艺流程。4、真空干燥过程中，无须添加任何辅料，干燥后所得的颗粒有一定程度的结晶效应，同时从微观结构上看内部有微孔。直接粉碎到所需要的粒径后，颗粒的流动性很好，由于颗粒具有微观的疏松结构，速溶性极好。附图说明图1是银黄颗粒对照品特征图谱。图2是采用本发明的方法制备的产品的特征图谱。图3是采用原工艺方法制备的样品的特征图谱。图4是必康牌银黄颗粒的特征图谱。图5是绿原酸对照品高效液相色谱图。图6是采用本发明的方法制备的产品中绿原酸高效液相色谱图。图7是采用原工艺制备的产品中绿原酸高效液相色谱图。图8是必康牌银黄颗粒中绿原酸高效液相色谱图。图9是黄芩苷对照品高效液相色谱图。图10是采用本发明的方法制备的产品中黄芩苷高效液相色谱图。图11是采用原工艺方法制备的产品中黄芩苷高效液相色谱图。图12是必康牌银黄颗粒中黄芩苷高效液相色谱图。从图1-4中计算可知，采用本发明的方法制备的产品特征图谱较明显；图6和图10中绿原酸和黄芩苷分离的清楚且含量高。具体实施方式以下结合实施例对本发明做进一步描述，但不应理解为对本发明的限定，本发明的保护范围以权利要求记载的内容为准，任何依据说明书所做出的等效技术手段替换，均不脱离本发明的保护范围。实施例1银黄颗粒的制备方法，包括如下工艺步骤：a、备料将金银花、黄芩分别进行拣选、清洗、切制、烘干；b、金银花清膏的制备将步骤a中处理后的金银花加水煎煮，将煎液高速离心过滤，将滤液低温减压浓缩制成在70℃下相对密度为1.13-1.18的金银花清膏；c、黄芩浓缩液的制备将步骤a中处理后的黄芩加体积百分比浓度为60％乙醇煎煮，将煎液高速离心过滤，将滤液低温减压浓缩制成在60-70℃下相对密度为1.10的黄芩浓缩液，调整黄芩浓缩液的pH为中性；d、真空干燥将步骤b中制成的金银花清膏以及步骤c中制成的黄芩浓缩液分别经真空干燥制成金银花干膏粉、黄芩提取干膏粉；e、制粒将步骤d中制成的金银花干膏粉、黄芩提取干膏粉与辅料混合均匀，加乙醇制成软材，经过筛网制粒、干燥后制成药物颗粒。本实施例制备的产品因为处方配比与现有的银黄颗粒相比并未改变，申请人对金银花、黄芩等原料药的用量以及辅料的选择及用量不再赘述。还包括一步骤f，即将步骤e中的药物颗粒过筛整粒后制成银黄颗粒。步骤b中金银花加水煎煮的工艺条件是将金银花加水煎煮三次，第1-2次时间均为1小时，第三次0.5小时,高速离心的转速为10000转/分钟，时间为20分钟；低温减压浓缩的温度为60℃，压力为0.03兆帕，时间为48小时。所述的步骤c中黄芩加乙醇煎煮的工艺条件是将黄芩加乙醇煎煮2次，时间均为1小时，高速离心的转速为10000转/分钟，时间为20分钟；低温减压浓缩的温度为50℃，压力为0.05兆帕，时间为30小时。步骤d中的真空干燥采用真空带式干燥机，真空干燥的工艺条件是：压力为0.001兆帕，温度45℃，时间60分钟，进料速度70千克/小时，履带速度10厘米/分钟。实施例2本实施例与实施例1的区别在于：步骤b中高速离心的转速为13000转/分钟，时间为10分钟；低温减压浓缩的温度为80℃，压力为0.05兆帕，时间为24小时。步骤c中高速离心转速为15000转/分钟，时间为10分钟；低温减压浓缩的温度为55℃，压力为0.10兆帕，时间为24小时。步骤d中真空干燥的工艺条件是：压力为0.005兆帕，温度50℃，时间30分钟，进料速度80千克/小时，履带速度3厘米/分钟。其余内容与实施例1相同。实施例3本实施例与实施例1的区别在于：步骤b中高速离心的转速为12000转/分钟，时间为15分钟；低温减压浓缩的温度为70℃，压力为0.04兆帕，时间为36小时。步骤c中高速离心转速为12500转/分钟，时间为15分钟；低温减压浓缩的温度为53℃，压力为0.07兆帕，时间为27小时。步骤d中真空干燥的工艺条件是：压力为0.003兆帕，温度48℃，时间45分钟，进料速度75千克/小时，履带速度7厘米/分钟。其余内容与实施例1相同。实施例4本实施例与实施例1的区别在于：步骤b中高速离心的转速为11500转/分钟，时间为18分钟；低温减压浓缩的温度为65℃，压力为0.045兆帕，时间为30小时。步骤c中高速离心转速为11500转/分钟，时间为18分钟；低温减压浓缩的温度为54℃，压力为0.08兆帕，时间为29小时。步骤d中真空干燥的工艺条件是：压力为0.004兆帕，温度48℃，时间55分钟，进料速度78千克/小时，履带速度9厘米/分钟。其余内容与实施例1相同。实施例5本实施例与实施例1的区别在于：步骤b中高速离心的转速为11000转/分钟，时间为12分钟；低温减压浓缩的温度为75℃，压力为0.035兆帕，时间为42小时。步骤c中高速离心转速为11000转/分钟，时间为12分钟；低温减压浓缩的温度为52℃，压力为0.06兆帕，时间为25小时。步骤d中真空干燥的工艺条件是：压力为0.002兆帕，温度46℃，时间40分钟，进料速度72千克/小时，履带速度4厘米/分钟。其余内容与实施例1相同。为验证本发明的技术效果，申请人对采用实施例1-5的方法制备的产品的各项性能指标进行了检测，并对采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品及市售的必康牌银黄颗粒进行了如下检测：原工艺方法制备的产品为申请人生产的产品(批号：4603011；规格：每袋装4g)，必康牌银黄颗粒(批号：151152；规格：每袋装4g)。一、对其性状、溶化性、水分、装量差异等进行对比检测外观性状、溶化性、水分、装量差异等因素直接影响复方中药颗粒剂的疗效与质量。(一)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。(二)实验方法：参照《中国药典》2015年版四部。(三)实验时间：2016年3月15日。(四)参加人员：王建允、孟祥云、许建涛。(五)结果如表1。表1相关检验项对比表从表1中可知：采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品及必康牌银黄颗粒进行对比，发现采用实施例1-5的方法制备的产品的性状、溶化性、是否有异物焦屑，水分(不得过8.0％)、粒度(不得过15％)、装量差异(±7％)等相关检验项的结果均符合规定。二、针对吸湿性百分率进行对比检测现代中药制剂大多是从中药材中提取有效成分制成，其中包括天然植物药物制剂。中药成分的吸湿性比西药强，吸湿后的物料会表现出流动性差、黏性强等不良特点，这不仅给中药制剂制备过程带来较大困难，也影响中药制剂稳定性。(一)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。(二)实验方法：样品存放于25℃、相对湿度为75％条件下的稳定性试验箱内，检测方法参照《中国药典》2015年版四部水分测定法(通则0832)测定。(三)实验时间：2016年3月17日。(四)参加人员：王建允、孟祥云、许建涛。(五)结果如表2。表2吸湿性对比表(％)通过上述表1、2中的结果不难看出，采用实施例1-5的方法制备的产品和原工艺方法制备的产品以及必康牌银黄颗粒的各项性能指标进行检测对比，采用实施例1-5的方法制备的产品更稳定，不易吸潮。三、特征图谱对比根据《中国药典》2015年版，银黄颗粒项下特征图谱中方法针对采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品及必康牌银黄颗粒进行检测。(一)试剂乙腈，磷酸、甲醇。(二)对照品绿原酸：批号110753-201415，中国药品生物制品检定所。(三)仪器高效液相色谱仪：北京北分华谱分析仪器技术有限公司，型号S6000。(四)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。(五)实验人员：孟祥云、许建涛。(六)实验方法：照高效液相色谱法测定。(七)实验时间：2016年3月18日。(八)结果如下。表3特征图谱相对保留时间对比表(％)通过表3中的结果不难看出，采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品和必康牌银黄颗粒的特征图谱测定对比，采用实施例1-5的方法制备的产品特征图谱较明显。四、检查对比根据《中国药典》2015年版，银黄颗粒项下检查中的方法针对采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品和必康牌银黄颗粒进行检测。银黄颗粒中所含药材为金银花，金银花中不含有灰毡毛忍冬皂苷乙成分，金银花伪品山银花存在该成分。(一)试剂：甲醇。(二)对照品：灰毡毛忍冬皂苷乙。(三)仪器高效液相色谱仪：北京北分华谱分析仪器技术有限公司，型号S6000。(四)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。(五)实验时间：2016年3月18日。(六)实验人员：王建允、孟祥云、许建涛。(七)结果如表4。表4检测结果对比表样品灰毡毛忍冬皂苷乙(％)实施例1无实施例2无实施例3无实施例4无实施例5无原工艺方法制备的产品无必康牌银黄颗粒无从表4可知：采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品及必康牌银黄颗粒的测定，均不含灰毡毛忍冬皂苷乙成分，均不含金银花伪品山银花。五、含量测定对比金银花中有限成分为绿原酸，而黄芩中主要成分为黄芩苷。根据《中国药典》2015年版，银黄颗粒项下含量测定中的方法针对采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品和必康牌银黄颗粒进行检测。(一)试剂：乙腈，磷酸、甲醇。(二)对照品绿原酸：批号110753-201415，中国药品生物制品检定所。黄芩苷：批号110715-201318，中国药品生物制品检定所。(三)仪器高效液相色谱仪：北京北分华谱分析仪器技术有限公司，型号S6000。(四)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。(五)实验人员：王建允、孟祥云、许建涛。(六)实验时间：2016年3月19日。(七)结果如表5。表5检测结果对比表样品绿原酸mg/袋黄芩苷mg/袋实施例111.8152实施例211.8155实施例311.9156实施例411.8154实施例511.9155原工艺方法制备的产品10.3142必康牌银黄颗粒8.6140由表5可知，采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品和必康牌银黄颗粒的含量测定对比，采用实施例1-5的方法制备的产品有效成分含量更高。六、微生物含量对比(一)需氧菌、霉菌和酵母菌数量的测定方法：参照《中国药典》2015版四部(通则1105)非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法。(二)大肠埃希菌数量的测定方法：参照《中国药典》2015版四部(通则1106)非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法。(三)实验地点：河北国金药业有限责任公司实验室。(四)实验人员：付丽娟。(五)实验时间：2016年3月15日。(六)结果如表6。表6检测结果对比表验证结果：采用实施例1-5的方法制备的产品与原工艺方法制备的产品及必康牌银黄颗粒中微生物检测均符合《中国药典》2015年版四部口服固体制剂微生物限度标准规定，但是采用实施例1-5的方法制备的产品中微生物检测菌落数量明显低于其他两种。七、临床对比试验(一)方法申请人对上述实施例中的产品进行了临床对比试验，具体为：对均为急性扁桃体炎Ⅰ类、上呼吸道感染Ⅱ类两类患者350例进行临床验证。平均分为七组，前5组服用采用实施例1-5的方法制备的产品，第6组服用采用原工艺制备的银黄颗粒(批号：4603011；规格：每袋装4g)，第7组服用必康牌银黄颗粒(批号：151152；规格：每袋装4g)。(二)疗效判定标准见效为症状开始好转，疼痛感降低，呼吸通畅、呼吸道红肿程度降低，持续服药症状消失。(三)试验地点：石家庄平安医院。(四)试验人员：陶君、王建允。(五)试验时间：2016年3月16日。(六)结果如表7。表7临床对比结果表结论：服用采用实施例1-5的方法制备的产品显效时间快、治疗周期短、服用量少。通过以上试验比较说明采用本发明的方法制备的产品疗效显著，本发明可以应用于银黄颗粒生产工艺中；采用本发明的方法制备的产品色泽一致，粒度均匀，干燥，无吸潮、结块、潮解等现象，符合国家药典中规定。关于利用本发明的方法制备的产品的药理及毒理实验的问题，因为采用本发明的方法制备的产品与现有银黄颗粒在处方配比、成分、临床试验未发生改变的原因，申请人不再提供基础动物以及毒性试验的结果。当前第1页1 2 3