一种乳酸米力农组合物的制作方法

本发明属于医药
技术领域：
，具体地说，涉及一种乳酸米力农组合物。
背景技术：
：米力农是一种非强心甙、非儿茶酚胺类的新型强心药，是美国Sterling公司开发的充血性心衰治疗剂，米力农的化学名称为2-甲基-6氧-1,6-二氢-3,4′双吡啶-5甲腈，是磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同，口服和静脉注射均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，但其作用较氨力农强10-30倍。米力农主要适用于充血性心里衰竭的短期静脉内给药，新研究显示米力农还可以用于心外科体外循环低心排综合症、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应，改善内脏血流灌注等，米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强，米力农对伴有传导阻滞的患者较安全，在临床上米力农适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。公开号CN102579329A公开了一种乳酸米力农注射液及其生产方法，所述的乳酸米力农注射液由活性炭原料药米力农与含有助溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、注射用水的药用载体组成，其中米力农的含量为0.8-1.5mg/ml，所述的助溶剂和缓冲剂是含量为1.20-1.60mg/ml的乳酸，所述的助溶剂还包括含量为1.0-1.2mg/ml的葡甲胺，该所述的等渗剂为氯化钠或平衡盐溶液，含量为7.0-12.0mg/ml，所述的抗氧化剂为维生素C，含量为1.0-2.0mg/ml。本发明为了增加乳酸助溶时稳定性及澄明度差的问题，加入了最佳剂量的维生素C及葡甲胺，虽然在一定程度上提高了稳定性，但当乳酸米力农注射液在长期运输中稳定性会降低。公开号CN101143144A公开了注射用乳酸米力农冻干粉针剂及其制备方法，属于医药
技术领域：
，含活性化合物乳酸米力农1-200mg，其中药物可接受的载体选用甘露醇、低分子右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、苯甲酸、纤维素类物质或水中的一种或多种，本发明还涉及制备乳酸米力农冻干粉针注射剂的方法，该方法包括配制药液、除热原、除菌、罐装和冻干等步骤，得到白色或类白色疏松块状物或粉末产品，本发明冻干粉针剂的溶解性好，生物利用度高，稳定性好，使临床使用更加安全方便，可用于静脉滴注，适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。本申请的乳酸米力农冻干粉针剂的制备方法复杂，生产周期长，制备条件要求严格，成本较高，不适合大批量的工业生产。现有技术中的乳酸米力农注射液稳定性较差，容易发生降解，有关物质明显增加，本发明在进行了大量的试验后，惊喜地发现通过在处方中增加一定量的维生素E和谷胱甘肽后增加了注射液的稳定性，降低了降解反应的发生，且具有更好的治疗心力衰竭的作用。鉴于以上原因，特提出本发明。技术实现要素：本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供了一种乳酸米力农组合物，具有更好的稳定性，长期储存，澄清透明度好，具有更好的治疗心力衰竭的作用，并且制备方法简单，生产成本低，适合大规模生产。本法的目的在于提供一种乳酸米力农组合物，所述的乳酸米力农组合物包括米力农、乳酸、氯化钠、维生素E、谷胱甘肽。维生素E是一种脂溶性维生素，其水解产物为生育酚，是最主要的抗氧化剂，具有保护T淋巴细胞、保护红细胞、抗自由基氧化、抑制血小板聚集从而降低心肌梗死和脑梗塞的危险，本申请的乳酸米力农中加入维生素E可以明显的提高其质量心力衰竭的效果。谷胱甘肽是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，能帮助保持正常的免疫系统的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用，其中组成中的半胱氨酸具有很好的治疗心力衰竭的效果，谷胱甘肽有还原型(G-SH)和氧化型(G-S-S-G)两种形式，因为许多酶的活性基团是巯基(-SH)，维生素E能够维持-SH处于还原状态而保持酶的活性，维生素E可以使氧化型谷胱甘肽转变为还原型谷胱甘肽(GSH)，使机体代谢产生的过氧化氢还原，当维生素E和谷胱甘肽联合作用时，能够提高其功效，治疗顽固性心力衰竭，更好的有效保护心肌。优选的，米力农0.6-0.7mg/ml，乳酸0.8-1.0mg/ml，氯化钠1.1-1.3mg/ml，维生素E0.4-0.6mg/ml，谷胱甘肽0.5-0.8mg/ml。现有技术的乳酸米力农的稳定性较差，容易产生杂质，本发明人经过大量的试验，当维生素E和谷胱甘肽具有一定比例具有更好的提高乳酸米力农的稳定性，本发明人经过进一步的筛选，本发明的维生素E0.4-0.6mg/ml，谷胱甘肽0.5-0.8mg/ml。优选的，所述的米力农为米力农晶体，所述的米力农晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。由于固体类药物存在多晶型现象，同种固体药物，其既可以无定型存在，也可以以不同的晶体结构形式的多晶型存在，同一种药物不同的晶型可能在溶解度、热稳定性等方面存在显著的差异，本发明提供了一种新晶型的米力农，本发明的米力农晶体的X-射线粉末衍射在2θ为6.67°，8.50°，12.50°，14.43°，19.98°，21.3°，28.15°显示有特征峰。经试验表明，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的新晶型的米力农制得的注射液具有更加优良的稳定性和更好的保护心肌的效果。优选的，所述的米力农晶体的制备方法为：(1)将米力农粗品溶于混合溶剂中，缓慢加热到90-98℃，充分搅拌溶解均匀；(2)然后加入活性炭脱色4-5小时，趁热抽滤，除去活性炭；(3)将抽滤得到的溶液缓慢搅拌冷却，待滤液降到室温时，在超声场下向其中滴加去离子水，直至晶体析出；(4)关闭超声场，静置，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的米力农晶体。本发明人经过大量的试验发现在此条件下的乳酸米力农组合物具有最高的稳定性，并且通过大量的试验，考察了溶剂的种类和质量体积比，搅拌速率，冷却温度，冷却速率，静置时间等因素，本发明的米力农晶体的纯度高，溶解性好，安全性高。优选的，步骤(1)中所述的混合溶剂为乙醇、丙酮和水的混合溶液。优选的，所述的米力农粗品、乙醇、丙酮和水的质量体积比为6-8g：80-85ml：55-60ml：100-110ml。优选的，步骤(2)中活性炭的质量为米力农粗品的7-9％。优选的，步骤(3)中的搅拌速率为5-8转/min，冷却到32-35℃，冷却速率为2-3℃/min。优选的，步骤(3)中的静置时间为26-28小时。优选的，所述的乳酸米力农组合物为水针剂或冻干粉针剂；优选水针剂。与现有技术相比，本发明的有益效果如下：(1)本发明制备了一种新的米力农晶体，利用该米力农晶体制备的乳酸米力农组合物具有较好的稳定性，长期储存，澄清透明度好，有关物质含量少，并且制备方法简单，生产成本低，适合大规模生产；(2)本发明的乳酸米力农组合物中加入了维生素E和谷胱甘肽起到了更好的治疗心力衰竭的作用。附图说明图1本发明实施例1米力农晶体的X-射线粉末衍射图。具体实施方式实施例1米力农晶体的制备(1)将米力农粗品、乙醇、丙酮和水以质量体积比为7g：83ml：57ml：105ml混合溶解，缓慢加热到94℃，充分搅拌溶解均匀；(2)然后加入活性炭脱色4.5小时，活性炭的质量为米力农粗品的8％，趁热抽滤，除去活性炭；(3)将抽滤得到的溶液以搅拌速率6转/min搅拌，冷却到34℃，冷却速率为2℃/min，待滤液降到室温时，在超声场下向其中滴加去离子水，直至晶体析出；(4)关闭超声场，静置27小时，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的米力农晶体。得到的米力农晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。实施例2米力农晶体的制备(1)将米力农粗品、乙醇、丙酮和水以质量体积比为6g：80ml：55ml：100ml混合溶解，缓慢加热到90℃，充分搅拌溶解均匀；(2)然后加入活性炭脱色4小时，活性炭的质量为米力农粗品的7％，趁热抽滤，除去活性炭；(3)将抽滤得到的溶液以搅拌速率5转/min搅拌，冷却到32℃，冷却速率为2℃/min，待滤液降到室温时，在超声场下向其中滴加去离子水，直至晶体析出；(4)关闭超声场，静置26小时，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的米力农晶体。得到的米力农晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。实施例3(1)将米力农粗品、乙醇、丙酮和水以质量体积比为8g：85ml：60ml：110ml混合溶解，缓慢加热到98℃，充分搅拌溶解均匀；(2)然后加入活性炭脱色5小时，活性炭的质量为米力农粗品的9％，趁热抽滤，除去活性炭；(3)将抽滤得到的溶液以搅拌速率9转/min搅拌，冷却到35℃，冷却速率为3℃/min，待滤液降到室温时，在超声场下向其中滴加去离子水，直至晶体析出；(4)关闭超声场，静置28小时，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的米力农晶体。得到的米力农晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。实施例4乳酸米力农注射液的制备取米力农粗品6g，加入注射用水至8L，搅拌充分溶解，加入乳酸8g搅拌至完全溶解，加入氯化钠11g全部溶解，然后加入维生素E4g和谷胱甘肽5g，补加注射用水至10L，继续搅拌直至全部溶解，最后灌封灭菌，制成1000瓶。实施例5乳酸米力农注射液的制备取实施例1制备的米力农晶体6g，其他条件与实施例4相同制备的乳酸米力农注射液。实施例6乳酸米力农注射液的制备取实施例1制备的米力农晶体6.5g，加入注射用水至9L，搅拌充分溶解，加入乳酸9g搅拌至完全溶解，加入氯化钠12g全部溶解，然后加入维生素E5g和谷胱甘肽7g，补加注射用水至10L，继续搅拌直至全部溶解，最后灌封灭菌，制成1000瓶。实施例7乳酸米力农注射液的制备取实施例1制备的米力农晶体7g，加入注射用水至8L，搅拌充分溶解，加入乳酸10g搅拌至完全溶解，加入氯化钠13g全部溶解，然后加入维生素E6g和谷胱甘肽8g，补加注射用水至10L，继续搅拌直至全部溶解，最后灌封灭菌，制成1000瓶。实施例8乳酸米力农注射液的制备将实施例6中的米力农晶体替换为实施例2制备的米力农晶体，其他条件不变，制备乳酸米力农注射液。实施例9乳酸米力农注射液的制备将实施例6中的米力农晶体替换为实施例3制备的米力农晶体，其他条件不变，制备乳酸米力农注射液。试验例1乳酸米力农注射液稳定性试验试验药：实施例4、实施例6制备的乳酸米力农注射液；对照药1：与实施例4制备的乳酸米力农注射液制备方法相同制备的注射液，不同之处为对照药1中不加维生素E和谷胱甘肽。对照药2：将实施例6中的米力农晶体替换为公开号CN102558044A中制备的米力农晶体，其他条件不变与实施例6相同。将上述的试验药、对照药1、对照药2按照《中国药典》的要求进行外观、有关物质等指标的检测及长期(0、6、12、24个月)稳定性试验，结果如表1：表1性能试验从表1可以看出，与对照药相比，本申请的乳酸米力农注射液长时间放置具有更好的稳定性，溶液澄清透明，并且有关物质的增加不多，具有更好的稳定性。申请人对也对其他实施例的乳酸米力农注射液进行了上述试验，结果与上述结果相似，由于篇幅有限，不再一一列出。试验例2乳酸米力农注射液对大鼠心力衰竭的影响试验药：实施例4、实施例6制备的乳酸米力农注射液；对照药1：与实施例4制备的乳酸米力农注射液制备方法相同制备的注射液，不同之处为对照药1中不加维生素E和谷胱甘肽。对照药2：将实施例6中的米力农晶体替换为公开号CN102558044A中制备的米力农晶体，其他条件不变与实施例6相同。对照药3：与实施例4制备的乳酸米力农注射液制备方法相同制备的注射液，不同之处为对照药3中不加维生素E。对照药4：与实施例4制备的乳酸米力农注射液制备方法相同制备的注射液，不同之处为对照药1中不加谷胱甘肽。顽固性心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿，米力农是一种正性肌力药，能够增加心肌收缩力，被广泛用于心力衰竭的治疗，本试验例利用大鼠作为试验，观察大鼠心力衰竭的情况。1、试验动物试验动物：健康的Wistar大鼠80只(雌雄各半)，体重250g±50g，随机分成8组，每组10只(雌雄各半)。2、方法(1)心衰模型组的复制：取6组Wistar大鼠，腹腔注射阿霉素(ARD)，按照2mg/kg剂量溶于生理盐水，每次1ml，每7天1次，注射6次，于末次注射后24小时即可试验。(2)药物及分组A组(正常对照组)：正常大鼠10只，自由进食常规饲料及饮水。B组(心衰对照组)：心衰大鼠10只，以10％葡萄糖注射液为对照药物，用量1ml/kg，尾部静脉注射，每日1次，共10日。C组：按照实施例4处方给药，用量1ml/kg，尾部静脉注射，每日1次，共10日。D组：按照实施例6处方给药，用量1ml/kg，尾部静脉注射，每日1次，共10日。E组：按照对照药1处方给药，用量1ml/kg，尾部静脉注射，每日1次，共10日。F组：按照对照药2处方给药，用量1ml/kg，尾部静脉注射，每日1次，共10日。G组：按照对照药3处方给药，用量1ml/kg，尾部静脉注射，每日1次，共10日。H组：按照对照药4处方给药，用量1ml/kg，尾部静脉注射，每日1次，共10日。3、检测指标及方法利用MS-302生物信号记录分析系统，测取左心室舒张末期容量(LVEDV)，左心室收缩末期容量(LVESV)、左心室射血分数(LVEF)结果见表2。统计方法：所得数据以均数±标准差表示，组间对比采用方差分析加q检验，P＜0.05为统计学上有显著差异。表2药物对心衰大鼠左心室舒缩功能的影响分组LVEDVLVESVLVEF(％)A组0.45±0.030.016±0.00293.2±3.87B组0.61±0.200.121±0.00675.3±2.71C组0.48±0.04*0.020±0.001*92.1±3.54*△D组0.47±0.06*△0.019±0.003*△92.8±3.21*E组0.58±0.120.189±0.00476.4±2.51F组0.53±0.070.081±0.00489.3±2.89G组0.57±0.130.184±0.00377.3±3.65H组0.58±0.140.186±0.005*△77.5±3.45与对照组比较，*P<0.05；与模型组比较，△P<0.05。从上表可以看出，C组和D组的药品在治疗心力衰竭上具有明显的效果，E、F、G和H组的药品治疗心力衰竭效果不明显，即本发明的乳酸米力农治疗心力衰竭的效果最为明显。申请人对也对其他实施例的乳酸米力农注射液进行了上述试验，结果与上述结果相似，由于篇幅有限，不再一一列出。上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。当前第1页1 2 3