一种糠酸莫米松气雾剂组合物的制作方法

本发明涉及一种含有糖皮质激素的气雾剂，特别涉及糠酸莫米松气雾剂组合物及其制备方法。

背景技术：

药用气雾剂系统由阀门、容器、内容物(包括药物、附加剂、抛射剂等)组成的压力包装，当阀门打开时，内容物以预定压力、按控制的方式释放。控制释放的方式包括定量和非定量。定量气雾剂多用于吸入后起全身或局部治疗作用，其剂型包括溶液型气雾剂和混悬型气雾剂。

糠酸莫米松[9，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)]，是美国先灵开发的一种不含氟的新型糖皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏等作用，可用于治疗皮肤疾病、鼻炎、哮喘和copd，具有疗效高、不良反应少等优点。2014年4月mercksharpdohme公司研发的糠酸莫米松气雾剂hfa在美国fda获得上市批准，该品为混悬型气雾剂。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。糠酸莫米松存在多晶型，目前由默沙东公司研发上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂使用的是糠酸莫米松一水合物，由先灵葆雅公司研发上市的糠酸莫米松气雾剂hfa使用的是糠酸莫米松无水物。另外，多篇文献也报道了糠酸莫米松的多晶型现象，例如：文献(journalofpharmaceuticalsciences,volume:94,issue:5,pages:2493-2509,journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型form1和无水晶型form2三种晶型，并公开了相应的xrd谱图。该文献通过热稳定考察发现无水晶型form1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型form2，继续加热，无水晶型form2转变成稳定的无水晶型form1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比form1晶型稳定，因为form1在水中溶解度比一水合物要高。文献(ip.com,10(3b),10-11,journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本发明称之为晶型iii，晶型iii的x射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型iii制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型iii，却得到了糠酸莫米松无水晶型form1，具体见对照实施例1。

另外，专利cn1149222、cn1137899、us4472393、ep0057401、us005886200、文献(journalofmedicinalchemistry,volume:30,issue:9,pages:1581-8,journal,1987,)、文献(greenchemistry,volume:15,issue:1,pages:210-225,journal,2013)、文献(tetrahedron,volume:55,issue:11,pages:3355-3364,journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型form1，具体如对照实施例1～10所示。

另外，经考察市售糠酸莫米松一水合物和糠酸莫米松无水物晶型的x射线粉末衍射谱图分别与文献(journalofpharmaceuticalsciences,volume:94,issue:5,pages:2493-2509,journal,2005)报道的糠酸莫米松一水合物、糠酸莫米松无水晶型form1的谱图基本一致，具体如说明书附图1和2所示。

虽然糠酸莫米松无水晶型form1和糠酸莫米松一水合物都具有较好地稳定性，但是各有缺点，例如：二者在光照条件下，有关物质增长较快；糠酸莫米松一水合物遇热不稳定，在气流粉碎过程中容易失水，且粉碎时易产生静电，粒子团聚严重，不利于气雾剂的配置等。另外，试验发现采用糠酸莫米松无水晶型form1和糠酸莫米松一水合物制备的气雾剂，肺部沉积率不稳定，在30℃±2℃，60％rh±5％rh相对湿度下储藏24个月，肺部沉积率明显下降。

因此，克服现有的糠酸莫米松气雾剂存在的上述技术问题，提供一种更加稳定、肺部沉积率更高的，是临床亟需的。

技术实现要素：

本发明提供了一种糠酸莫米松气雾剂组合物其制备方法，该气雾剂组合物具有较高的肺部沉积率。

一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，含有糠酸莫米松、抛射剂以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的糠酸莫米松的x射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°、处有特征峰。

所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的抛射剂选自hfa134a(四氟乙烷)或hfa227(七氟丙烷)中的一种或两种。

所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的抛射剂为hfa227(七氟丙烷)。

所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的药学上可接受的载体包括助溶剂/共溶剂和表面活性剂。

所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的助溶剂/共溶剂为无水乙醇，所述的表面活性剂选自吐温、油酸、卵磷脂或泊洛沙姆。

所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的表面活性剂为油酸。

在进行糠酸莫米松晶型研究过程中，出人意外地发现了一种全新的糠酸莫米松晶型，将其命名为晶型m。与无水晶型form1和一水合物相比，在光照条件下糠酸莫米松晶型m具有很好稳定性。同时在制备成气雾剂的情况下，晶型m也很稳定，且粒子间不易聚集，且具有较高的肺部沉积率。

所述的糠酸莫米松晶型m以晶体形式存在，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

所述的糠酸莫米松晶型m以晶体形式存在，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。

所述的一种糠酸莫米松晶型m的制备方法，其特征是糠酸莫米松采用乙腈重结晶，干燥得到。

糠酸莫米松易溶于氯仿，可溶于丙酮、二氯甲烷等，微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙腈，几乎不溶于水和正己烷。在研究中发现，利用一种或多种有机溶剂(丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、乙酸乙酯)等重结晶，发现得到的都是糠酸莫米松无水晶型form1，具体如对照实施例所示。

从发明实施例2可以看出，对糠酸莫米松晶型m进行影响因素、加速试验及室温留样长期稳定性试验考察结果表明，糠酸莫米松晶型m各检测项目没有出现显著变化，而无水晶型form1、一水合物在强光条件下，杂质明显增大，说明与之相比，晶型m在强光条件下具有更好的稳定性。本发明糠酸莫米松晶型m经热重差热分析研究，在室温～200℃范围内，无吸热峰。

本发明中所用粉末衍射仪器是rigakud/max-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型tg-dta分析仪。

附图说明：

图1是市售糠酸莫米松一水合物晶型的x射线粉末衍射谱图

图2是市售糠酸莫米松无水晶型form1的x射线粉末衍射谱图

图3是发明实施例1制得的糠酸莫米松晶型m的x射线粉末衍射谱图

图4是发明实施例1制得的糠酸莫米松晶型m的tg-dta谱图

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。糠酸莫米松无水晶型form1以及一水合物购自天津天药股份有限公司。

发明实施例1糠酸莫米松晶型m的制备

取1g市售糠酸莫米松溶解于50ml乙腈中，加热至溶清，然后蒸发溶剂，有晶体析出，然后过滤、干燥，得到糠酸莫米松晶型m。

对干燥后晶体测定x-射线粉末衍射，测得其x射线粉末衍射在2θ＝8.1°、9.8°、12.0°、14.6°、15.0°、16.4°、16.7°、17.3°、17.9°、19.7°、24.8°处有特征峰，具体如说明书附图3所示。制备得到的糠酸莫米松晶型m的tg-dta谱图，具体如说明书附图4所示。

发明实施例2糠酸莫米松多晶型稳定性试验

含量和有关物质的测定按照美国药典usp36收录的糠酸莫米松的分析方法进行检测。

实施例2-1影响因素试验

取糠酸莫米松样品适量，置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，进行如下实验，结果见表l。

l、高温试验

供试品开口置称量瓶中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，进行检测。

2、高湿试验

取样品适量置恒湿干燥器中，在25℃分别于相对湿度92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样。

3、强光照射试验

分别取糠酸莫米松晶型m、一水合物、无水晶型form1供试品开口放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样。

表1糠酸莫米松影响因素试验结果

上述实验结果表明，在强光条件下，糠酸莫米松晶型m比一水合物和无水晶型form1稳定。

实施例2-2加速试验

取糠酸莫米松晶型m样品3批，按市售包装在温度40℃±2℃相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。分别于第1、2、3、6月取样进行检测，结果见表2。

表2糠酸莫米松晶型m加速试验结果

实施例2-3室温留样长期稳定性试验

糠酸莫米松晶型m室温留样长期稳定性试验，取糠酸莫米松晶型m样品3批，按市售包装在温度30℃±2℃相对湿度60％±10％的条件下放置24个月。分别于第1、2、3、6、12、18、24月取样进行检测，结果见表3。

表3室温留样长期稳定性试验

对糠酸莫米松晶型m进行影响因素、加速试验及室温留样长期稳定性试验考察结果表明，糠酸莫米松各检测项目没有出现显著变化，具有良好的稳定性，此外还进行了x射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持很好的稳定性。

发明实施例3糠酸莫米松气雾剂的制备和肺部沉积率考察

实施例3-1～3-3采用的活性成分为糠酸莫米松晶型m，实施例3-4～3-6采用的活性成分为糠酸莫米松无水晶型form1，实施例3-7～3-9采用的活性成分为糠酸莫米松一水合物。糠酸莫米松晶型m的d90≤4.6μm。糠酸莫米松无水晶型form1的d90≤4.6μm。糠酸莫米松一水合物的d90≤4.6μm，

实施例3-1～3-9具体处方见表3.1，所有实施例采用相同的吸入装置。

采用新一代药用撞击器(ngi)测定糠酸莫米松的有效部位沉积率，并用计算软件计算有效部位沉积率(即小于5微米的药物占回收的药物的比例),检测结果见表3.2。

表3.1实施例3-1～3-9处方

表3.2实施例3-1～3-9糠酸莫米松肺部沉积率表

对照实施例糠酸莫米松无水晶型form1的制备

对照实施例1

参考文献(ip.com,10(3b),10-11,journal,2010)，实施例部分的描述，制备了糠酸莫米松结晶，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰，确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例2

参考专利cn1149222c实施例1得到了糠酸莫米松粗品，纯度为95％，通过纯化得到糠酸莫米松，纯度为97％，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例3

参考专利cn1137899c实施例4，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例4

对照实施例4-1

参考专利us4472393实施例12方法i:用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例4-2

参考专利us4472393实施例12方法ii:制备得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例5

对照实施例5-1参考专利ep0057401实施例14，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例5-2参考专利ep0057401实施例20，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例6

参考文献(journalofmedicinalchemistry,volume:30,issue:9,pages:1581-8,journal,1987,)方法，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例7

参考专利us5886200实施例3，得到了糠酸莫米松粗品，纯度为93％，并按照实施例4的方法纯化得到糠酸莫米松晶体，纯度为96％，将得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例8

参考文献(greenchemistry,volume:15,issue:1,pages:210-225,journal)，第222页，4.3实验部分，得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例9

参考文献(tetrahedron,volume:55,issue:11,pages:3355-3364,1999,journal)方法，用甲醇重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例10

参考文献(上海医药2003年第24卷第10期，p241)方法制备了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例11

取1g市售糠酸莫米松溶解于120ml乙醇中，加热至溶清，然后蒸发溶剂至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例12

取1g市售糠酸莫米松溶解于160ml异丙醇中，加热至溶清，然后蒸发溶剂至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例13

取1g市售糠酸莫米松溶解于5ml四氢呋喃中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例14

取1g市售糠酸莫米松溶解于9ml二氧六环中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例15

取1g市售糠酸莫米松溶解于5ml二甲基甲酰胺中，加热至溶清，加5ml的乙醇，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例16

取1g市售糠酸莫米松溶解于12ml二甲基亚砜中，加热至溶清，加5ml的甲醇，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例17

取1g市售糠酸莫米松溶解于14ml二氯甲烷中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例18

取1g市售糠酸莫米松溶解于10ml氯仿中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为无水晶型form1。

对照实施例19

取1g市售糠酸莫米松溶解于16ml丙酮中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。

对照实施例20

取1g市售糠酸莫米松溶解于15ml乙酸乙酯中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行x射线粉末衍射测定，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型form1。