本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及法罗培南钠颗粒及其制备方法。
背景技术：
：法罗培南钠属于碳青霉烯类的衍生物，法罗培南钠对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄糖菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南钠是日本Suntory公司研制开发，1997年首先在日本上市，商品名为Farom。目前在国内上市的剂型有片剂、颗粒剂、胶囊。儿童用法罗培南钠干糖浆虽已经申请了进口注册，但并未在国内上市销售。法罗培南钠遇湿遇热均不稳定，容易聚合，产生高分子聚合物，该聚合物易引起严重的不良反应，如严重的过敏和过敏性休克。因此法罗培南钠聚合物的控制是法罗培南钠质量评价的重要指标，是质控研究的关键。控制法罗培南钠产品中的高分子聚合物的含量，对减少该药物过敏反应具有重要意义。但国内CN101904822A、CN102920682A、CN101756924A专注于法罗培南钠新剂型的开发，较少关注该产品质量研究。欧洲专利EP1142573公开了一种含有稳定剂的法罗培南钠干糖浆，但发明人通过研究发现该专利所公开的法罗培南钠干糖浆中的聚合物依旧没能很好的得到控制。技术实现要素：鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种高分子聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单、毒副作用小的法罗培南钠口服固体制剂。具体而言，本发明通过如下技术实现：所述法罗培南钠颗粒主要组份为：(i)法罗培南钠水合物5％～25％(ii)乙二胺四乙酸钙钠0.05％～0.5％(iii)羟丙基纤维素1％～3％并且组分(i)+(ii)+(iii)的重量占该颗粒总重量的6.1％-28.5％，其他组分为：甜味剂、着色剂、芳香剂中的一种或多种；上述法罗培南钠颗粒的制备方法，包括如下各步骤：(1)将主药和辅料粉碎后在适宜的料器中混匀；(2)羟丙基纤维素用90％～95％乙醇溶解，成为粘合剂溶液；(3)将粘合剂溶液喷入前面的混合料进行制粒，在40℃～60℃条件下干燥80～120分钟，具体时间由设备的干燥效率来定，干燥过程中，用快速水分测定仪测定含水量，控制在1.4％～2.2％；(4)干燥品粉碎放入适宜的料器中混匀；(5)将加工好的颗粒装入包装袋中密封。所述干燥温度进一步优选为45℃～50℃。所述法罗培南钠颗粒的另一种制备方法，包括如下步骤：(1)将主药和辅料粉碎后在适宜的料器中混匀；(2)羟丙基纤维素和着色剂溶解于水中，制成粘合剂溶液；(3)将粘合剂溶液喷入前面的混合料中进行制粒，之后，再向其中喷洒用乙醇溶解的芳香剂，在40℃～60℃条件下干燥80～120分钟，具体时间由设备的干燥效率来定，干燥过程中，用快速水分测定仪测定含水量，控制在1.4％～2.2％；(4)干燥品粉碎放入适宜的料器中混匀；(5)将加工好的颗粒装入包装袋中密封。所述干燥温度进一步优选为45℃～50℃。法罗培南钠遇湿遇热均不稳定，容易聚合，产生高分子聚合物。发明人用90％～95％乙醇溶解羟丙基纤维素成为粘合剂溶液，避免在湿法制粒的过程中因水份的加入而导致高分子聚合物的产生过量。同时，发明人通过不断摸索干燥温度，避免因温度过高而引起聚合物的产生过量。发明人还发现法罗培南钠的颗粒状不能过分干燥，过分干燥保存后因水分减少，会引起崩解，纯度、效价降低的性质。因此，法罗培南钠颗粒在制剂过程中既不能引入过多的水分也不能完全不加水份，同时干燥时温度不能过高、不能过分干燥，水份需要严格控制在合适的范围内。本发明的有益之处在于：(1)用90％～95％乙醇溶解羟丙基纤维素成为粘合剂溶液，避免在湿法制粒的过程中因水份的加入而导致高分子聚合物的产生过量，同时也能保证一定水份的引入；(2)在40℃～60℃条件下干燥，避免因温度过高而引起聚合物的产生过量，同时又能保证颗粒不会过于干燥；(3)将水份控制在1.4％～2.2％之间，可以将聚合物、杂质控制在最佳范围之内。具体实施方式实施例1处方1处方1的其制备方法1为：(1)将法罗培南钠、乙二胺四乙酸钙钠、蔗糖、D-甘露醇、黄色5号、橙子香精放入粉碎机粉碎后在制粒机中混匀；(2)羟丙基纤维素用95％乙醇溶解，成为粘合剂溶液；(3)将粘合剂溶液喷入前面的混合料进行制粒，将制粒后的样品分成20份(并将该20份样品分别编号为：1#、2#、3#、4#、……19#、20#)。取上述第1#到7#号样品，在50℃条件下干燥，具体干燥时间见表1，用快速水分测定仪测定不同干燥时间样品的含水量，并测定不同含水量的样品聚合物、单杂、总杂的含量。表1：50℃干燥条件下不同干燥时间样品的水分含量样品号1#2#3#4#5#6#7#干燥时间10分钟20分钟30分钟45分钟60分钟90分钟120分钟水分(％)15.212.88.25.33.02.01.0表2：不同水份的样品聚合物、单杂、总杂的含量结果表明：1、当水分含量在3.0％以上时，检测指标随含水量的减少，指标成下降趋势，但结果基本都超出标准限度控制。2、当水分含量在1.0％以下时，检测结果显示，反而指标升高，超出规定范围，不符合要求。3、考察检测结果显示，法罗培南制剂的水分控制没有一致的趋势，但惊人发现水分在1.0％～3.0％之间，考察指标符合要求，但本发明人认为还需要深入进一步研究。水分控制范围的进一步研究：取上述第8#到14#号样品，在50℃条件下干燥，并在不同时间取样，检测分析水含量，并检测聚合物、单杂、总杂的含量，结果见表3和表4。表3：50℃干燥条件下不同干燥时间样品的水分含量样品号8#9#10#11#12#13#14#干燥时间60分钟70分钟80分钟90分钟100分钟115分钟120分钟水分(％)3.22.52.22.01.81.41.1表4：不同条件不同样品考察情况结果表明：1、当水分含量在1.1％～3.0％之间时，检测指标符合标准，但有超出标准限度的风险，在1.4％～2.2％范围相关杂质更少，显得更稳定。2、当水分含量在1.0％以下时，检测结果显示，反而指标升高，超出规定范围，与之前的实验结果相符。3、考察检测结果显示，法罗培南制剂的水分控制没有一致的趋势，但惊人发现水分在1.4％～2.2％之间，考察相关杂质指标最好，服用更安全。实施例2：处方1的制备方法2为：(1)将法罗培南钠、乙二胺四乙酸钙钠、蔗糖、D-甘露醇、黄色5号、橙子香精放入粉碎机粉碎后在制粒机中混匀；(2)羟丙基纤维素和黄色5号溶解于水中，制成粘合剂溶液；(3)将粘合剂溶液喷入前面的混合料中进行制粒，之后，再向其中喷洒用乙醇溶解的香精，在60℃条件下干燥80～120分钟，具体时间由设备的干燥效率来定，干燥过程中，用快速水分测定仪测定含水量，控制在1.4％～2.2％；(4)干燥品粉碎放入适宜的料器中混匀；(5)将加工好的颗粒装入包装袋中密封；(6)按照药典方法检测聚合物、单杂、总杂含量。实施例3-对比实验：处方1的制备方法3为：(1)将法罗培南钠、乙二胺四乙酸钙钠、蔗糖、D-甘露醇、黄色5号、橙子香精放入粉碎机粉碎后在制粒机中混匀；(2)羟丙基纤维素和黄色5号溶解于水中，制成粘合剂溶液；(3)将粘合剂溶液喷入前面的混合料中进行制粒，之后，再向其中喷洒用乙醇溶解的香精，在70℃条件下干燥80～120分钟，具体时间由设备的干燥效率来定，干燥过程中，用快速水分测定仪测定含水量，控制在1.4％～2.2％；(4)干燥品粉碎放入适宜的料器中混匀；(5)将加工好的颗粒装入包装袋中密封；(6)按照药典方法检测聚合物、单杂、总杂含量。表5：实施例2和实施例3样品检测结果实施例2实施例3聚合物含量(聚合物规定≤0.5％)0.31.1单杂含量(单杂规定≤1.0％)0.20.8总杂含量(总杂规定≤2.0％)0.92.5当前第1页1 2 3