本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种防治牙周炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：牙周炎是牙周组织的破坏性疾病，其主要特征为牙龈出血和炎症以及牙周袋的形成和牙槽骨的吸收及牙齿松动等，是牙齿周围的软组织的炎性状态及对斑菌的直接免疫反应。。牙周炎是个多因素疾病，其病因和发病机制十分复杂。现代医学认为牙菌斑中细菌及其产物是牙周病的始动因子，其他的一些局部因素及宿主的防御反应也对牙周病的发生发展产生重要的影响。大量研究表明:牙周感染可能是心血管疾病、妊娠并发症、呼吸道感染、糖尿病等全身疾病的危险因素；而另一方面，某些全身疾病如糖尿病或状况如免疫力低下等，对牙周病具有显著的影响。在治疗上注重针对细菌性病因，机械清除菌斑和牙结石的方法包括洁治、刮治、根面平整(scalingandrootplaning，SRP)等，是治疗牙周病、防止其复发的最主要的、简单而有效的手段。随着对牙周病病因及发生发展的进一步研究发现宿主的防御反应，或者说宿主对牙周病的易感性是决定疾病是否发生，以及疾病进程和转归的一个必要条件，从而使我们可能采用一些药包括中药和或西药来辅助清除致病因子或阻断牙周病的病理过程，从而达到治疗牙周病、减少牙周病复发的目的。中医研究显示，患牙周炎患者与平时的饮食有着显著的关系。辛辣刺激食物及饮酒导致胃火上壅，热血伤及龈肉血络，龈肉腐化脓血渗出，久则龈萎根露。另外中医研究显示，肾虚者，其肾精不足，骨质萎软，导致牙齿松动。目前临床中大量抗厌氧菌药物的使用，不仅不良反应大，且耐药性不断增强，已逐渐受到局限。牙周炎是常见的牙周口腔疾病之一，发病率高，是成人病理性缺失牙的主要原因。目前多项研究证实，牙周炎和众多致病菌的感染相关，致病菌的聚集导致牙周微生态的失调、菌群失调从而引起牙周炎的发生。有研究证实，全身应用抗菌药物作为牙周炎治疗的辅助疗法有一定的疗效，但其不良反应也不可忽视，如胃肠道反应、全身过敏、菌群失调、耐药性等；中药作为牙周炎治疗中调节宿主免疫力的一个辅助方法，在治疗牙周炎治疗上有一定的优势，且疗效肯定，发展前景广阔。鸦跖花：本品为毛莨科鸦跖花属植物鸦跖花Oxygraphisglacialis(Fisch.)Bunpe[FicariaglacialisFisch.exDC.]的全草。7-8月采花或全草，洗净，晒干。【性味】味微苦；性寒。【归经】肺；肝经。【功能主治】祛瘀止痛；清热燥湿；解毒。主头部外伤；瘀血疼痛；疮疡。【性状】根茎较短，直径3-6mm。须根丛生，棕色至黑褐色，长可达20cm，直径小于1mm，具纵直纹；折断面棕色。叶丛生，黄绿色，叶片卵圆形或长圆形，长0.2-2.8cm，宽0.5-2.2cm；叶柄长1-4cm，上部有狭翅。花皱缩成团，萼片5，近圆形，黄绿色；花瓣棕色，有时脱落，雄蕊多数。气香，味辛。收载于中药大辞典。催乳藤：本品为双子叶植物药萝藦科醉魂藤属植物催乳藤HetrostemmaoblongifoliumCost.的全株。秋季采收，晒干。【性味】微苦、甘；平。【归经】肝经。【功能主治】催乳。主产后气血郁滞；乳汁不下。【原植物形态】柔弱缠绕藤本。全株具乳汁，茎被2列柔毛。叶对生；叶柄长2-4cm；叶片长圆形，稀卵状长圆形，长7.5-11cm，宽3.5-4.5cm，先端锐尖，基部圆形；侧脉每边5-7条，弧形上升。伞形状聚伞花序腋生，长2-3cm，着花4-5朵；花萼5深裂，内面基部有腺体约10个；花冠外面淡绿色，内面黄色，辐状，直径1-1.5cm；花冠裂征5，向右覆盖；副花冠五角星芒状，花粉块每室1个，方圆形，直立。蓇葖果线状披针形，长达12cm，直径约1cm，向先端渐尖。种子长达2cm，宽约3mm，种子具长达3cm的白色绢质种毛。花期8-10月，果期9-12月。收载于中药大辞典。藤仲：为夹竹桃科鹿角藤属植物毛叶藤仲：ChonemorphavalvataChatt的根、茎及茎皮。全年均可采，洗净，晒干。【性味】甘；微苦；性微温；小毒。【功能主治】祛风活络；止血。主风湿关节痛；骨折；外伤出血。【原植物形态】粗壮木质藤本。幼枝被黄色短柔毛，全林均具丰富乳汁。叶对生，宽卵形或近圆形，长15-30cm，宽10-20cm，先端急尖或浑圆，基部圆形，叶背被短柔毛；叶脉明显。顶生聚伞花序，花淡红色；花萼5裂至基部，裂片镊合状排列，内面基部具齿状腺体；花冠近高脚碟状，花冠筒内面被密柔毛，裂片向右覆盖；雄蕊着生于花冠筒中部，花药箭头状，花丝被微柔毛；花盘环状，先端浅裂；于房由2枚离生心皮组成，花柱丝状，先端被微毛。蓇葖双生并行。种子扁平，先端有长绢质种毛。花期春、夏季，果期秋、冬季。收载于中药大辞典。三叶豆紫檀苷（Trifolirhizin）：CAS号6807-83-6，分子式C22H22O10，分子量446.40。【药理作用】有抗菌作用。本品的抗癌作用较其他苷元强，但比其右旋体弱。【成分来源】红车轴草Trifoliumpratense，山豆根Sophorasubprostrata［Syn．Sophoratonkinensis］。葫芦素L（CucurbitacinL）：CAS号1110-02-7，分子式C30H44O7，分子量516.67。【生物活性】抗肿瘤(动物Ehrlich腹水癌invivo，生命延长率38％～42％），细胞毒（KBinvitro，ED50=0.01～0.1ug/ml，HeLainvitro,ED50=0.1ug/ml）。【成分来源】白泻根Bryoniaalba，喷瓜Ecballiumelaterium，无卷须西瓜Citrullusecirrhosus，药西瓜Citrulluscolocynthis。高车前苷（Homoplantaginin）：CAS号17680-84-1，分子式C22H22O11，分子量462.40。【药理作用】治气管炎，镇咳，祛痰，平喘，镇咳，祛痰。【成分来源】唇形科植物荔枝草全草。3个原料药的化学结构：三叶豆紫檀苷（Trifolirhizin）葫芦素L（CucurbitacinL）高车前苷（Homoplantaginin）。技术实现要素：本发明的目的是克服
背景技术：
的不足，提供一种有效防治牙周炎的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该防治牙周炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：鸦跖花530-540重量份催乳藤525-530重量份藤仲510-520重量份三叶豆紫檀苷15-20重量份葫芦素L10-13重量份高车前苷6-9重量份。优选的用于防治牙周炎的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：鸦跖花535重量份催乳藤528重量份藤仲515重量份三叶豆紫檀苷18重量份葫芦素L12重量份高车前苷8重量份。一种防治牙周炎的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治牙周炎的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治牙周炎药物。一种防治牙周炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：鸦跖花530-540重量份催乳藤525-530重量份藤仲510-520重量份三叶豆紫檀苷15-20重量份葫芦素L10-13重量份高车前苷6-9重量份；制备方法：（1）按原料药配比取催乳藤、藤仲、鸦跖花、三叶豆紫檀苷、葫芦素L、高车前苷，混匀，用重量百分比浓度36%乙醇作为溶剂，在25℃温浸提取，提取次数为19次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DM133大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度21%乙醇溶液洗脱DM133大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度21%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度46%乙醇作为溶剂，加热回流提取17次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的22倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度87%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度87%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种防治牙周炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：鸦跖花535重量份催乳藤528重量份藤仲515重量份三叶豆紫檀苷18重量份葫芦素L12重量份高车前苷8重量份；制备方法：（1）按原料药配比取催乳藤、藤仲、鸦跖花、三叶豆紫檀苷、葫芦素L、高车前苷，混匀，用重量百分比浓度36%乙醇作为溶剂，在25℃温浸提取，提取次数为19次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DM133大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度21%乙醇溶液洗脱DM133大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度21%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度46%乙醇作为溶剂，加热回流提取17次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的22倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度87%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度87%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种防治牙周炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治牙周炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成防治牙周炎药物。药物组合物防治牙周炎作用显著。具体实施方式实施例1：防治牙周炎的药物组合物及其制备方法防治牙周炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：鸦跖花535g催乳藤528g藤仲515g三叶豆紫檀苷18g葫芦素L12g高车前苷8g；制备方法：（1）按原料药配比取催乳藤、藤仲、鸦跖花、三叶豆紫檀苷、葫芦素L、高车前苷，混匀，用重量百分比浓度36%乙醇作为溶剂，在25℃温浸提取，提取次数为19次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DM133大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度21%乙醇溶液洗脱DM133大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度21%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度46%乙醇作为溶剂，加热回流提取17次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的22倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度87%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度87%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：防治牙周炎的药物组合物及其制备方法防治牙周炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：鸦跖花530g催乳藤530g藤仲510g三叶豆紫檀苷20g葫芦素L10g高车前苷9g；制备方法：（1）按原料药配比取催乳藤、藤仲、鸦跖花、三叶豆紫檀苷、葫芦素L、高车前苷，混匀，用重量百分比浓度36%乙醇作为溶剂，在25℃温浸提取，提取次数为19次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DM133大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度21%乙醇溶液洗脱DM133大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度21%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度46%乙醇作为溶剂，加热回流提取17次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的22倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度87%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度87%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：防治牙周炎的药物组合物及其制备方法防治牙周炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：鸦跖花540g催乳藤525g藤仲520g三叶豆紫檀苷15g葫芦素L13g高车前苷6g；制备方法：（1）按原料药配比取催乳藤、藤仲、鸦跖花、三叶豆紫檀苷、葫芦素L、高车前苷，混匀，用重量百分比浓度36%乙醇作为溶剂，在25℃温浸提取，提取次数为19次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过DM133大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度21%乙醇溶液洗脱DM133大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度21%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度46%乙醇作为溶剂，加热回流提取17次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的22倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过SP-850大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度87%乙醇溶液洗脱SP-850大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度87%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物422g，加入淀粉503g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素202g，硬脂酸镁21g，混匀，压制成4500片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物330g，加入淀粉440g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊2100粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000220g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物11g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为5℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.0cm，滴速以每分46滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实验例1：防治牙周炎的试验研究1资料和方法1.1一般资料选取本院2011年5月-2012年5月收治的牙周疾病的患者24例，并排除如吸烟者、有系统性疾病患者、妊娠、哺乳患者或近期有妊娠计划、平时使用含抗菌、抑菌和抗炎药物的素口水患者。患者入组标准:①年龄18～65岁；②口腔医师诊断为中、重度牙周炎，并经中医师诊断符合肾虚火旺型的患者；③每位患者全口现存牙至少16颗，选取两个象限中各1颗牙周袋探诊深度(periodonticalpocketdepth，PPD)不小于5mm、临床附着丧失(clinicalat-tachmentloss，CAL)不小于3mm的患牙为指数牙(Ⅲ度松动牙或在试验中可能拔除的牙除外)；④知情同意；⑤无血液、心脏、免疫等系统病史；⑥2周内未使用过抗菌素类药物；⑦3个月内未接受过系统的牙周治疗；⑧3个月内未使用过免疫调节剂或免疫抑制剂。将28例患者按照数字随机的方法将患者随机分为两组，观察组12例，其中男6例，女6例，年龄为33～73岁，平均年龄为(46.0±6.0)岁，平均病程(12.2±5.0)d；对照组12例，其中男6例，女6例，年龄为34～72岁，平均年龄为(46.3±6.0)岁，平均病程(13.1±5.9)d。两组患者年龄、性别、病程以及疾病的分类等基础资料相比无统计学差异，P＞0.05，资料具有可比性。1.2方法检查入选患者的口腔状况，记录临床观察指标:龈沟出血指数(sulcusbleedingindex，SBI)、松动度(mobilityde-gree，MD)、牙周袋探诊深度(periodonticalpocketdepth，PPD)不小于5mm、临床附着丧失(clinicalattachmentloss，CAL)，检查完毕后行全口超声龈上洁治，两组患者均进行口腔卫生指导，及抗生素治疗，包括甲硝唑0.2g，每天3次；阿莫西林0.5g，每天3次。若有青霉素过敏，则阿莫西林改为阿奇霉素0.5g，每天1次。观察组在此基础上根据口服药物组合物（实施例1药物组合物）治疗，每次1g，每日3次。1.3观察指标两组患者均行基线检查。龈沟出血指数(sulcusbleed-ingindex，SBI)、松动度(mobilitydegree，MD)、按6个位点记录的PPD、CAL。基线检查后，两组患者均进行全口牙龈上洁治、两颗指数牙及其前后各1颗相邻牙进行龈下刮治，并同时行口腔卫生宣教，发放药物，指导用药方法。1.4药物组方及用法药物组合物及用法:实施例1药物组合物，1g水煎30min(文火)约20mL，口服，一日3次。所有药物1周为1疗程，连服2个疗程。1.5疗效判定基本痊愈:SBI减少2级以上，PPD、CAL减少1mm以上，或者MD降低2度。显效:SBI减少1级以上，PPD、CAL减少0.5mm以上，或者MD降低1度。无效:上述症状及指标无明显改善。1.6统计学处理所有数据均采用SPSS17.0软件分析。计量资料采用均值±标准差(x±s)表示，组间进行t检验，计数资料采用χ2检验。设定显著性水平为P＜0.05。2结果2.1两组患者治疗后疗效的比较结果见表1。表1两组患者治疗后疗效比较［例(%)］组别例数痊愈有效无效总有效观察组1265111(91.67)*对照组124448(66.67)注:与对照组相比，*P＜0.05。2.2两组患者治疗后自觉症状比较观察组经中西医结合治疗后，患者牙龈肿痛、牙龈出血及口臭消失率均高于对照组，两组相比，差异具有统计学意义，P＜0.05。2.3两组患者治疗前后牙龈炎指数及牙齿松动情况比较经积极的治疗后，两组患者的牙龈炎指数及牙齿松动情况均有好转，但观察组显著由于对照组，两组相比，差异具有统计学意义，P＜0.05。2.4两组患者复发率比较两组患者随访4～8周后观察组复发1例，复发率为8.33%，而对照组复发4例，复发率为33.33%，两组相比，差异具有统计学意义，P＜0.05。详见表4。表4两组患者4～8周后复发情况比较组别例数复发例数复发率(%)观察组1218.33*对照组12433.33注:与对照组相比，*P＜0.05。2.5两组患者不良反应比较治疗期间对照组显著高于观察组的不良反应发生率，两组相比，差异具有统计学意义，P＜0.05。当前第1页1 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