专利名称：一种治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种可用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
牙周炎(Periodontitis)是口腔健康的“头号杀手”，牙周炎出现的一些前期症状，也成为口腔“亚健康”恶化的主要特征。牙周炎是侵犯牙龈和牙周组织的慢性炎症，是一种破坏性疾病，其主要特征为牙周袋的形成及袋壁的炎症，牙槽骨吸收和牙齿逐渐松动， 它是导致成年人牙齿丧失的主要原因。本病多因为菌斑，牙石，食物嵌塞，不良修复体，咬创伤等引起，牙龈发炎肿胀，同时使菌斑堆积加重，并由龈上向龈下扩延。由于龈下微生态环境的特点，龈下菌斑中滋生着大量牙周致病菌，主要是厌氧菌，如牙龈类杆菌、中间类杆菌、 螺旋体等，使牙龈的炎症加重并扩延，导致牙周袋形成和牙槽骨吸收，造成牙周炎。牙周炎常规的治疗方法是清除或控制临床炎症和致病因素，包括口腔自洁，拔除预后差和不利修复的牙，龈上洁治，龈下刮治以清除菌斑、牙石，牙根平滑术等，同时必须使用抗菌药以控制炎症。目前，治疗牙周炎主要有口服给药和牙周局部用药两种途径，口服给药常用甲硝唑片、米诺环素片等四环素类药物，由于口服给药剂量大，且容易引起全身系统性的副作用，如甲硝唑应用时有较多的禁忌，如可与酒精及一些药物发生相互作用，用药期间忌饮酒，增加患者发生出血的几率，肾功能不全患者应慎用等，故口服给药的治疗方法已逐渐被局部用药取代。牙周局部用药主要应用甲硝唑和米诺环素等药物，剂型有牙周用小片、牙周条、软膏等，这些剂型主要存在以下问题1)用药不便。牙周用小片、牙周条在用药时需用特殊装置放置入牙周袋中，操作不便；2)有异物感，患者顺应性差。牙周用小片、牙周条属于固体制剂，放置入牙周袋内后，有明显的异物感，给患者造成不适，用药顺应性差；3)软膏剂属于半固体制剂，粘度大，流动性差，在使用后不易铺展，影响发挥疗效， 不利治疗。因此，目前需要研究新型的治疗牙周炎的抗菌制剂，这种制剂与现有药物相比具有以下特征用药方便，用药后感觉舒适，提高患者用药顺应性，同时能够更大限度的发挥药物的治疗作用，提高疗效。专利CN101138557A(CN200610030861. X)公开了一种醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物，其包括如下重量百分比的组分羟烷基纤维素0.5% 7%，酯化剂1(% 10%，交联剂0. 5% 5%，溶媒75% 95%和醋酸氯己定0. 01% 3% ；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，其化学通式为CnH2n^nri (OH)m(COOH) i，该η彡m彡2，1彡0，m+l为4 8，n+l 为4 8。本发明的醋酸氯己定成膜凝胶组合物用于治疗皮肤/粘膜局部感染性疾病，其涂
4敷在皮肤或口腔粘膜表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜，该膜不易破裂、溶解和/或溶蚀，且膜具有维持时间长，药物持久释放的特点。凝胶膜可在皮肤表面有效保留 8个小时以上，在口腔粘膜表面有效保留5个小时左右。CN1304715A(00134676. 8)公开的一种漱口剂的制备方法，采用重量比为醋酸氯己定0.01 0. 05%、纯甘油0. 2 0. 5%、甜密素0. 1 0.2%，麝香草脑5 1011^%、薄荷脑0. 005 0. 01%、蒸馏水加至成100ml。它选用无毒、对口腔粘膜无刺激的抗菌药物， 配制而成。具有芳香爽口、清洁口腔、消除口臭、抗菌消炎、保护牙齿、防治口腔疾病，如牙龈炎，牙周炎、口腔炎、咽喉炎。尤其预防化疗病人、手术病人口腔炎的发生均有显著效果，是一种理想的口腔卫生用品。但专利CN101138557A所制备得到的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物，由于该膜剂采用的是疏水性材料制备，为一种疏水性保护膜，组织相容性较差；膜剂黏附在皮肤或者给药部位有异物感，患者顺应性差，同时无法准确的分剂量，不适用于牙周袋给药；并且膜剂中使用溶媒(异丙醇和/或乙醇)的比例较高，对用药部位会有一定的刺激性，口腔给药不方便，并且不适用于对乙醇有禁忌的患者。而本发明制备的凝胶，采用亲水性高分子材料，生物组织相容性好，能够在用药部位均勻的铺展，无异物感，提高了患者用药的依从性； 同时采用专门的给药器，给药方便，能够准确的分剂量给药，直达病灶，发挥治疗作用。专利CN1304715A所制备得到的漱口剂，虽具有芳香爽口、清洁口腔、消除口臭、抗菌消炎、保护牙齿、防治口腔疾病，如牙龈炎，牙周炎、口腔炎、咽喉炎。但是只能起到预防作用，不能达到本发明治疗牙周炎的治疗效果。而本发明制备的凝胶可以在液体状态下给药， 铺展性好，到达给药部位在体温作用下，迅速胶凝，黏附于黏膜表面，能够持续的释放药物， 减少患者的用药次数，对治疗牙周炎具有很好的疗效。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供了一种治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法。术语说明热敏凝胶又称为温度敏感型凝胶，是指高分子材料以溶液状态给药后，在给药部位对温度变化发生响应，发生分散状态或构象的可逆变化，形成半固体或固体制剂。这些高分子材料在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段，其温度敏感的胶凝行为多与不同性质的嵌段间和嵌段与溶剂间的相互作用有关。热敏凝胶制剂在存储和给药前(室温)以液体或半固体的形式存在，局部给药后因温度升高(体温)而使凝胶溶液凝结，形成具有良好的粘附性能的凝胶。本发明的技术方案如下一种治疗牙周炎的药物组合物，组成如下，均为重量百分比氯己定或其衍生物0. 1 % 25 %，泊洛沙姆40710 % 25 %，释放速度调整剂 0. 20%，稳定剂0.01% 10%，其他添加剂0. 001% 10%，水余量。本发明的药物组合物为热敏凝胶，其相转变温度为30°C 36°C。上述氯己定或其衍生物选自醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定。
上述释放速度调整剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素及其盐、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆中的一种或几种。上述稳定剂选自卡波姆、甘油、聚乙二醇或吐温中的一种或几种。上述其他添加剂选自PH调节剂、缓冲剂或芳香剂中的一种或几种。上述其他添加剂中的pH调节剂选自盐酸、醋酸、维生素C、山梨酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种。上述其他添加剂中的缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂或枸橼酸盐缓冲剂中的一种或几种。上述其他添加剂中的芳香剂选自薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉香精或菠萝香精中的一种或几种。本发明的治疗牙周炎的药物组合物，优选组成如下，均为重量百分比
葡萄糖酸氯已定0.2% 10%泊洛沙姆40710% 20%羟丙甲纤维素K4M0.5%~5%卡波姆974P0.05% 2%甘油0.5%~4%聚乙二醇4000.5%~4%香精0.5%~4%薄荷油(4%)0.5%~4%氢氧化钠(0.2mol/l)PH值调节用量纯化水余里ο本发明的治疗牙周炎的药物组合物，进一步优选组成如下，均为重量百分比
葡萄糖酸氯已定1%
泊洛沙姆40714%
羟丙甲纤维素K4M1%
卡波姆974P0.75%
甘油2%
聚乙二醇4002%
香蕉香精2%
薄荷油(4%)2%
氢氧化钠(0.2mol/l)PH值调节用量
纯化水余量。本发明治疗牙周炎的药物组合物的制备方法，步骤如下(1)取纯化水，在搅拌条件下将释放速度调整剂分次加到其中，搅拌至完全溶胀得凝胶溶液A ；(2)取泊洛沙姆407均勻加在步骤(1)中得到的凝胶溶液A中，搅拌混合使泊洛沙姆407完全润湿得凝胶溶液B ；
(3)然后取稳定剂、氯己定或其衍生物溶液、芳香剂加入到步骤O)中得到的凝胶溶液B中，搅拌混合，低温4°C放置过夜，使凝胶溶胀充分，得凝胶溶液C ；(4)用pH调节剂调节凝胶溶液C的pH至5. 0 7. 0，并补充纯化水至足量，搅拌混合均勻，即得白色的凝胶溶液D ；(5)将凝胶溶液D分装至给药器中，即得。本发明所述的治疗牙周炎的药物组合物具有以下优点1.该组合物具有特殊的物理特性，该组合物可制成热敏凝胶，该凝胶具有温度敏感特性，当温度达到胶凝点后，可发生相转变，由液态变为半固体凝胶，在室温时为液态，使用后在人体温条件下，迅速转变为半固体凝胶，粘附在牙周粘膜表面，释放药物，发挥治疗作用。与软膏剂和普通的凝胶剂相比，由于使用前为液态，更有利于药物在牙周粘膜的均勻铺展，而后转变为具有生物粘附性的凝胶，附着在粘膜上，发挥抗菌消炎作用，保证疗效。2.该组合物具有特定的缓释性能，通过调整释放速度调整剂的种类和用量，可达到持续释药4 5天的缓释效果，与普通制剂相比，延长药物释放时间，可减少用药次数，提高患者用药顺应性；3.该组合物稳定性良好。由于热敏凝胶在室温下为液态，所加入的释放速度调整剂如羟丙甲纤维素在长时间放置过程中会出现分层现象，同时氯己定及其衍生物在液态条件下长期放置会出现白色析出物，本发明加入稳定剂后解决了上述分层现象和析出的问题，稳定性良好。
图1是样品池；其中，1是固定圈，2是橡胶垫圈，3是微孔滤膜，4是样品。图2是实施例1、2、3、4累积释放度实验结果数据比较图。图3是黏附力测定装置；其中，5是小钩，6是滑轮，7是细线，8是滴流装置，9是塑料小杯，10是上层黏膜薄片，11是下层黏膜薄片。图4是实施例1、醋酸氯己定乳膏剂和替硝唑口腔凝胶剂黏附性能比较图；其中，A是实施例1组合物，B是醋酸氯己定软膏剂，C是替硝唑口腔凝胶剂。
具体实施例方式为了更详细地说明本发明，给出下述实施例。但本发明的范围并不局限于此。本发明未作具体说明的均为现有技术，没有特别说明的百分比均为质量百分比。实施例1本发明的治疗牙周炎的药物组合物，组成如下，均为质量百分比葡萄糖酸氯已定泊洛沙姆407 羟丙甲纤维素K4M 卡波姆974P 甘油
聚乙二醇400 香蕉香精薄荷油(4%) 氢氧化钠(0.2mol/l) 纯化水
1% 14% 1% 0.75% 2% 2% 2% 2%
PH值调节用量余量；制备方法(1)取纯化水，在搅拌条件下将卡波姆974P分次加到其中，搅拌至分散均勻，然后在搅拌的同时加入羟丙甲纤维素K4M，搅拌至完全溶胀得凝胶溶液A ；(2)取泊洛沙姆407均勻加在步骤(1)中得到的凝胶溶液A中，搅拌混合使泊洛沙姆407完全润湿得凝胶溶液B ；(3)然后取甘油、聚乙二醇400、质量浓度为20%的葡萄糖酸氯己定溶液、香蕉香精、体积比为4%的薄荷油加入到凝胶溶液B中，搅拌混合，低温4°C放置过夜，使凝胶溶胀充分，得凝胶溶液C;(4)用0. 2mol/l的氢氧化钠溶液调节凝胶溶液C的pH至6. 50，并补充纯化水至足量，搅拌混合均勻，即得白色的凝胶溶液D ；
(5)将凝胶溶液D分装至给药器中，即得。 实施例2.
本发明的治疗牙周炎的药物组合物，组成如下，均为质量百分比
醋酸氯己定0.75%泊洛沙姆40718%羧甲基纤维素2%壳聚糖1%甘油1%吐温803%薄荷油(4%)2%氢氧化钠(0.2mol/l)PH值调节用量磷酸盐缓冲剂5%纯化水余量；本发明治疗牙周炎的药物组合物的制备方法，步骤如下(1)取纯化水，在搅拌条件下将壳聚糖，分次加到其中，搅拌至分散均勻，然后在搅拌的同时加入羧甲基纤维素，搅拌至完全溶胀得凝胶溶液A ；(2)取泊洛沙姆407均勻加在步骤(1)中得到的凝胶溶液A中，搅拌混合使泊洛沙姆407完全润湿得凝胶溶液B ；
(3)然后取甘油、吐温80、醋酸氯己定、体积比为4%的薄荷油、磷酸盐缓冲剂加入到步骤O)中得到的凝胶溶液B中，搅拌混合，低温4°C放置过夜，使凝胶溶胀充分，得凝胶溶液C;(4)用pH调节剂氢氧化钠(0. 2mol/l)调节凝胶溶液C的pH至6. 62，并补充纯化水至足量，搅拌混合均勻，即得白色的凝胶溶液D ；(5)将凝胶溶液D分装至给药器中，即得。实施例3.本发明的治疗牙周炎的药物组合物，组成如下，均为质量百分比
权利要求
1.一种治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，组成如下，均为重量百分比氯己定或其衍生物0. 25%，泊洛沙姆40710% 25%，释放速度调整剂0. 20%，稳定剂0.01% 10%，其他添加剂0. 001% 10%，水余量。
2.如权利要求1所述的治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为热敏凝胶，其相转变温度为30°C 36°C。
3.如权利要求1所述的治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述氯己定或其衍生物选自醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定。
4.如权利要求1所述的治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述释放速度调整剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素及其盐、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂选自卡波姆、甘油、聚乙二醇或吐温中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述其他添加剂选自 PH调节剂、缓冲剂或芳香剂中的一种或几种。
7.如权利要求6所述的治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述其他添加剂中的 PH调节剂选自盐酸、醋酸、维生素C、山梨酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种；所述其他添加剂中的缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂或枸橼酸盐缓冲剂中的一种或几种；所述其他添加剂中的芳香剂选自薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉香精或菠萝香精中的一种或几种。
8.如权利要求1-7任一项所述的治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，组成如下，均为重量百分比
9.如权利要求8所述的治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，组成如下，均为重量百分比葡萄糖酸氯已定泊洛沙姆407 羟丙甲纤维素K4M 卡波姆974P 甘油聚乙二醇400香精薄荷油(4%) 氢氧化钠(0.2mol/l)纯化水0.2% 10% 10% 20% 0.5%~5% 0.05% 2% 0.5%~4% 0.5%~4% 0.5%~4% 0.5%~4%PH值调节用量余里ο葡萄糖酸氯已定泊洛沙姆407 羟丙甲纤维素K4M 卡波姆974P 甘油1% 14% 1% 0.75% 2%聚乙二醇400 香蕉香精薄荷油(4%) 氢氧化钠(0.2mol/l) 纯化水2% 2% 2%PH值调节用量余里ο
10.如权利要求1-9任一项所述的治疗牙周炎的药物组合物的制备方法，步骤如下(1)取纯化水，在搅拌条件下将释放速度调整剂分次加到其中，搅拌至完全溶胀得凝胶溶液A ；(2)取泊洛沙姆407均勻加在步骤(1)中得到的凝胶溶液A中，搅拌混合使泊洛沙姆 407完全润湿得凝胶溶液B ；(3)然后取稳定剂、氯己定或其衍生物溶液、芳香剂加入到步骤O)中得到的凝胶溶液 B中，搅拌混合，低温4°C放置过夜，使凝胶溶胀充分，得凝胶溶液C ；(4)用pH调节剂调节凝胶溶液C的pH至5.0 7. 0，并补充纯化水至足量，搅拌混合均勻，即得白色的凝胶溶液D ；(5)将凝胶溶液D分装至给药器中，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法，药物组合物包含氯己定或其衍生物、泊洛沙姆407、释放速度调整剂、稳定剂及其他添加剂。该组合物具有特殊的物理特性，当温度达到胶凝点后，可发生相转变，由液态变为半固体凝胶，在室温时为液态，使用后在人体温条件下，迅速转变为半固体凝胶，粘附在牙周粘膜表面，释放药物，发挥治疗作用；该组合物具有特定的缓释性能，通过调整释放速度调整剂的种类和用量，可达到持续释药4～5天的缓释效果，从而减少用药次数，提高患者用药顺应性；该组合物稳定性良好，便于生产、运输、储存。
文档编号A61P1/02GK102240277SQ20111014772
公开日2011年11月16日 申请日期2011年6月2日 优先权日2011年6月2日
发明者冯永兵, 卢锦华, 柳忠义, 苏宏瑞, 颜红 申请人:深圳南粤药业有限公司