本发明涉及药物制剂，具体涉及药物缓释片的制备方法，尤其涉及盐酸安非他酮肠溶缓释片的速释片芯制备方法。
背景技术：
安非他酮是一种抗抑郁药物，盐酸安非他酮分子式为c13h18clno·hcl，cas号为31677-93-7，化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮。分子量为276.2。盐酸安非他酮是白色的结晶性粉末，能溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚和苯，在各个溶剂中均有很好的溶解度，水中溶解度为312mg/ml，乙醇中溶解度为193mg/ml，0.1nhcl中溶解度为333mg/ml，在酸性条件下稳定、在碱性条件下不稳定。盐酸安非他酮原料药熔点为233-234°，pka为7.9。
盐酸安非他酮对去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺再摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。然而本品的抗抑郁作用机制尚不明确，可能与去甲肾上腺素或多巴胺能作用有关。安非他酮的速释片有75mg及100mg两种规格。但由于速释制剂的快速释药会引起严重的不良反应。发病率最高的为快速释药引起的癫痫发作，大约有0.4％的几率。因此，继而开发和上市了盐酸安非他酮的缓释制剂来克服此类不良反应。因盐酸安非他酮缓释制剂可以缓慢的释放药物，降低快速释药引起的血药峰浓度，从而减低了不良反应癫痫的发作。
但是，在制备盐酸安非他酮缓释制剂时，由于盐酸安非他酮在碱性条件下不稳定，常需加入稳定剂或通过包衣来提高稳定性。美国专利5358970和5427798报道的盐酸安非他酮为骨架片，为防止其对碱的不稳定性，加入了酸性稳定剂来提高稳定性，所述专利中使用的是盐酸半胱氨酸稳定剂。但由于酸性稳定剂本身的不稳定性和生产的危险性，加入酸性稳定剂的方法不适宜用于制备盐酸安非他酮。
美国专利6096341公开了盐酸安非他酮缓释片的包衣技术，在盐酸安非他酮片芯外包缓释衣，从而达到缓慢释放并且提高稳定性的作用。美国专利6143327提供了一种盐酸安非他酮肠溶缓释片的制备，将片芯包裹缓释层和肠溶层两层衣，使其在胃中不释放，而在肠道缓慢释放。缓慢释放是基于速释片芯外的功能性包衣，内层包衣使用水不溶性聚合物，以达到缓释作用。通过在速释片芯外包缓释层及肠溶层来达到盐酸安非他酮的缓慢释放。延长药物释放的不溶性ec层可在肠胃中保持完整并排泄消除。但是该专利的速释片芯制备方法比较繁琐，需要改进。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计制备简易，降低生产成本，减少生产过程中时间、人力、物料的消耗，提高收率的制备盐酸安非他酮肠溶缓释片速释片芯的制备方法。
本发明提供了一种盐酸安非他酮肠溶缓释片的速释片芯制备方法。
配方：(1000片)
制备：将聚乙烯醇溶于水配成20％浓度粘合剂，盐酸安非他酮置于高剪切湿法制粒机(mini-cg-1/10)内，加入20％的粘合剂聚乙烯醇，搅拌切割均匀制成颗粒，湿颗粒过筛(1mm筛)，干燥后(烘箱60℃干燥1小时)整粒加入微粉硅胶混合20min，再加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片，即得盐酸安非他酮肠溶缓释片的速释片芯。片重330mg±3％
进一步的，本发明方法制得的盐酸安非他酮缓释片的速释片芯可用于制备盐酸安非他酮肠溶缓释片。
通过下列步骤制备：
(1)缓释层包衣液配制：在搅拌状态下，将乙基纤维素和羟丙基纤维素按比例加入到95％乙醇中，配成5％固含量的包衣液。；
(4)缓释层包衣：将所制盐酸安非他酮缓释片的速释片芯用配制的缓释包衣液包衣，即得盐酸安非他酮缓释片；
(5)肠溶包衣液配制：在适量纯化水中加入增塑剂柠檬酸三乙酯和致孔剂滑石粉，均质机分散均匀，然后在搅拌状态下倒入尤特奇l30d-55溶液中制得肠溶包衣液；
(6)肠溶层包衣：将所制盐酸安非他酮缓释片用配制的肠溶包衣液包衣，经过老化后，即得盐酸安非他酮肠溶缓释片。
本发明的盐酸安非他酮肠溶缓释片在胃中不释放，不对胃粘膜产生刺激，而且在肠道中能够缓慢释放，从而降低因快速释药引起的癫痫发病率。盐酸安非他酮膜控型缓释片在盐酸中不同时间的释放百分率如下：2小时内释放不超过20％，4小时内释放20％-45％，8小时内释放65％-90％，16小时内释放不低于80％。
本发明提供的盐酸安非他酮片芯制备方法，由于采用高剪切湿法制粒，与流化床制粒方法相比较，本发明方法简单易重现，耗时大大降低，颗粒制备难度降低，生产过程中对人员和设备的要求低，物料损耗降低，而且提高制剂稳定性。本发明方法适于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例所用原料和试剂通过市售得到。
实施例1
表1配制1000片
*干燥后除去
将聚乙烯醇溶于水配成20％浓度粘合剂，盐酸安非他酮置于置于高剪切湿法制粒机(mini-cg-1/10)内，加入20％的粘合剂聚乙烯醇，搅拌切割均匀制成颗粒，湿颗粒过筛(1mm筛)，干燥后(烘箱60℃干燥1小时)整粒加入微粉硅胶混合20min，再加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片，制得盐酸安非他酮缓释片的速释片芯600片,片重320mg±3％
表2配制500片
按表2取各原辅料，将乙基纤维素和羟丙基纤维素在搅拌状态下加入到乙醇中，配成包衣液，再将上述制得盐酸安非他酮缓释片的速释片芯用配制的包衣液包衣(包衣机型号为xllab01)，(包衣参数：进风量250m3/hr，片床温度30-32℃，蠕动泵转速6-8rpm.)得盐酸安非他酮缓释片500片。片重337.6mg
表3配制400片
按表3取尤特奇、滑石粉、柠檬酸三乙酯配制包衣液(包衣液配制方法：在适量纯化水中加入增塑剂柠檬酸三乙酯和致孔剂滑石粉，均质机分散均匀，然后在搅拌状态下倒入尤特奇l30d-55溶液中制得肠溶包衣液)，将上述盐酸安非他酮缓释片用配制的肠溶包衣液包衣，(包衣机型号为xllab01)包衣参数：进风量250m3/hr，片床温度25-32℃，蠕动泵转速3-5rpm.即得盐酸安非他酮肠溶缓释片400片,片重344.3mg
实施例2：配制1000片
表4
*干燥后除去
按表4称取原辅料，将盐酸安非他酮置于高剪切湿法制粒机内，加入20％的粘合剂聚乙烯醇，搅拌均匀制成颗粒，湿颗粒过筛(1mm筛)，干燥后(烘箱60℃干燥1小时)干燥后加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片制得片芯600片，片重320mg±3％。将片芯包缓释层，增重至4％-7％，将缓释片继续包肠溶层，制得盐酸安非他酮缓释片，包衣增重为1.5％-3.5％。
实施例3
表5
*干燥后除去
按表5称取原辅料，将盐酸安非他酮置于高剪切湿法制粒机内，加入20％的粘合剂聚乙烯醇，搅拌均匀制成颗粒，湿颗粒过筛(1mm筛)，干燥后(烘箱60℃干燥1小时)干燥后加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片制得片芯600片，片重320mg±3％。将片芯包缓释层，增重至4％-7％，将缓释片继续包肠溶层，制得盐酸安非他酮缓释片，包衣增重为1.5％-3.5％。
实施例4
表6
*干燥后除去
按表6称取原辅料，将盐酸安非他酮置于高剪切湿法制粒机内，加入20％的粘合剂聚乙烯醇，搅拌均匀制成颗粒，湿颗粒过筛(1mm筛)，干燥后(烘箱60℃干燥1小时)干燥后加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片制得片芯600片，片重330mg±3％。将片芯包缓释层，增重至4％-7％，将缓释片继续包肠溶层，制得盐酸安非他酮缓释片，包衣增重为1.5％-3.5％。
对比例1：usp6143327方法
表7
按表7称取原辅料，将盐酸安非他酮置于流化床内(glattgpcg1)，顶喷制粒并干燥得颗粒，加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片得片芯300片，片重320mg±3％。将片芯包缓释层，增重至4％-7％，将缓释片继续包肠溶层，制得盐酸安非他酮缓释片，包衣增重为1.5％-3.5％。流化床顶喷制粒参数如下。
将实施例1,2,3与对比例1制得的盐酸安非他酮缓释片放置于60℃2周、40℃/75％rh1个月，采用高剪切湿法制粒工艺制得的缓释片有关物质低于流化床制粒制得的缓释片有关物质，相关数据见表8.
表8
实施例6本发明方法与usp6143327方法的比较
配方(usp6143327)：
制备工艺：将聚乙烯醇溶于水中。盐酸安非他酮原料药置于流化床内，将粘合剂以喷雾的形式喷入流化床内与原料药混合制粒。颗粒过16目筛整粒，加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片，片芯包衣。流化床顶喷制粒参数如下。
本发明方法：
制备：将聚乙烯醇溶于水配成20％浓度粘合剂。盐酸安非他酮置于湿法制粒锅内，加入粘合剂搅拌切割均匀，湿颗粒过筛(1mm筛)，干燥后整粒加入微粉硅胶混合20min，再加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片，片芯包衣。
通过上述比较说明：
1.由于采用流化床制粒工艺，制粒过程耗时太长，流化床制粒易塌床导致工艺不连续，收率较低，颗粒重现性差，故改成传统的高剪切湿法制粒工艺。与流化床制粒工艺相比，采用高剪切湿法制粒工艺，工艺简单易重现，耗时大大降低，颗粒制备难度降低，生产过程中对人员和设备的要求低，物料损耗降低。
2.加入微粉硅胶后能够解决原处方压片时黏冲现象。实施例中1,2,3,对比例1采用原处方会有黏冲现象，实施例4处方中加入微粉硅胶后能够解决压片黏冲。